CASO CLNICO 68 JUAN JOS ORTEGA HUETE FIR

CASO CLÍNICO 68 JUAN JOSÉ ORTEGA HUETE FIR 2 ANÁLISIS CLÍNICOS HOSPITAL VIRGEN DE LOS LIRIOS

1. EXPOSICIÓN DEL CASO: ANAMNÉSIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA HISTORIA CLÍNICA: Recién nacida de 9 días de vida que es visitada en urgencias por presentar en los últimos días un cuadro de irritabilidad, llanto, vómitos y falta de succión. El resultado analítico es normal por lo que se recomienda inicio de lactancia mixta y se remite a consultas de pediatría en dos días para controlar su evolución. ANTECEDENTES: gestación controlada en madre de 23 años. Consanguinidad de segundo grado. Parto vaginal eutócico a las 38+5 semanas, peso al nacer 3050 g, perímetro craneal 34. 5 cm, Apgar 9/10. Reciben el alta a los días con peso 2930 g y lactancia materna.

EXAMEN FÍSICO EN LA PRIMERA VISITA A CONSULTAS EXTERNAS: ü Peso: 2580 g, talla 44. 5 cm. ü Dormida y poco reactiva. ü Llanto no continuo. ü Acrocianosis. ü Pulsos periféricos presentes y simétricos. ü Fontanela anterior normotensa. ü Abdomen blando y depresible. No masas ni megalias palpables. ü Genitales femeninos normales. ü Auscultación respiratoria: buena entrada de aire bilateral. No ruidos. Mucosidad en vías altas.

ü Los resultados de los parámetros básicos de bioquímica son NORMALES ü HEMOGRAMA ü GASOMETRÍA ARTERIAL RBC 4. 99 x 10 E 12/L (3. 70 -5. 40 x 10 E 12/L) PH 7. 39 (7. 35 -7. 45) HBG 18. 6 g/d. L (14. 0 -19. 0) PCO 2 29 mm. Hg (35 -45) HTO 54, 6% (42 -60) PO 2 100 mm. Hg (85 -95) VCM 105. 7 f. L (98 -118) WBC 20. 6 x 10 E 9 L (4. 3 -11. 0 x 109) SATO 2 98% (94. 0 -99. 0) HCO 3 17. 6 mmol/L (22. 026. 0) NEUT% 25. 5% (41 -73) LYMPH% 72. 7 % (19. 0 -45. 0) BASEX -6. 2 mmol/L (-2. 0) PLT 143 x 10 E 9 L (100 -440 x 109) CO 2 TOTAL 18. 5 mmol/L (23. 0 27. 0) En el sedimento urinario se objetivó bacteriuria

La paciente fue ingresada para estudio de estancamiento ponderal, vómitos y escasa respuesta a estímulos. ü Al primer día de ingreso presenta episodios de desconexión e hipotonía seguidos de hipertonía, acompañados de ruidos guturales, sialorrea y cianosis, sin cambios en la saturación de oxígeno, y leve bradicardia (>90 lpm). Ausencia de reflejos de succión, de Moro y de prensión palmar y plantar. Se inicia sueroterapia iv, alimentación y tratamiento con fenobarbital. ü Durante los siguientes días se encuentra hipoactiva, con hipotonía axial, realiza movimientos en pedaleo en extremidades inferiores al estimularla, y sigue presentando crisis convulsivas. Las pruebas de imagen (RMN) neurológicas muestran lesiones compatibles con daño hipóxico – isquémico severo con áreas hiperintensas e hipointensas de gran extensión en ganglios base, tronco cerebral y córtex prerolándico.

2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ü ü ü ü Encefalopatía hipóxico-isquémica. Hemorragia intracraneal. Hipoglucemia, hipocalcemia e hipomagnesemia. Infecciones (sepsis, meningitis y encefalitis). Malformaciones cerebrales. Tóxicos o deprivación de drogas. Procesos del SNC genéticamente determinados: metabolopatías congénitas.

ü Durante el primer día de ingreso se descartó la encefalopatía hipóxico-isquémica ya que no existían antecedentes perinatales para su sospecha. ü Las pruebas de imagen no detectaron hemorragia intracraneal ni malformaciones cerebrales. ü Tampoco las analíticas cursadas mostraron valores alterados sugestivos de trastornos en el metabolismo de la glucosa o de los iones. ü No hubo evidencia de signos de infección. ü A la paciente no se le había administrado ningún fármaco anteriormente y tampoco existía historia de intoxicación. ü El cuadro de vómitos, letargo, afectación neurológica y psicomotriz junto con las imágenes en la RMN compatibles con edema citotóxico y la acidosis metabólica compensada, orientaron el diagnóstico a una posible metabolopatía.

3. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS ü Durante el ingreso se solicitaron al laboratorio el estudio del LCR. ü Drogas de abuso en orina. ü Determinación de lactato y amonio. ü Estudio microbiológico del LCR ü Hemocultivos y urinocultivos. ü Envío de muestras de sangre y orina al hospital externo de referencia para la determinación de ácidos orgánicos, aminoácidos y piruvato.

4. INFORME DE LABORATORIO ü ESTUDIO MICROBIOLÓGICO: No origen infeccioso. ü DAO: No presencia de MET, BZS, COCA, ANF, OPI, BB, THC ni ATC. ü LCR: 2 hematíes x mm 3, 0 leucocitos x mm 3, glucosa 56 mg/d. L (40 -70), proteínas: 40 mg/d. L (12 -58). ü RESULTADOS: glucemia 73 mg/d. L (65 -110), calcio 11. 1 mg/d. L (8. 5 - 10. 3), lactato: 1. 4 mmol/L (0. 7 -2. 1) y amonio: 54 μmol/L (0. 0 -33. 0). El resultado del estudio en sangre de aminoácidos reveló una elevada concentración : ü Leucina: 2425 μmol/L (40 -90). ü Isoleucina: 205 μmol/L (40 -90). ü Valina: 301 μmol/L (132 -294).

5. DIAGNOSTICO DEFINITIVO ü Historia y datos clínicos. ü Manifestaciones neurológicas, psicomotoras y convulsiones. ü Resultados de pruebas complementarias: acúmulo de aminoácidos ramificados. ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE.

6. REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (EIM) ü Amplio grupo de enfermedades cuya prevalencia global se encuentra alrededor de 1/600 recién nacidos vivos. ü Se producen por un defecto genético responsable de alterar la vía metabólica de una proteína y en consecuencia su función. ü En base al efecto fisiopatológico que produce esta alteración, los EIM pueden clasificarse en tres categorías recogidas. ü Estas enfermedades ocasionan unos síntomas muchas veces inespecíficos y frecuentes en otras etiologías (infecciones, tumores, traumatismos. . . ) que deben ser inicialmente descartadas. ü En el caso de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce perteneciente al segundo grupo de EIM, los síntomas clínicos acompañantes (vómitos, retraso psicomotor progresivo, convulsiones, coma) pueden ser atribuibles de igual modo a múltiples procesos de etiología muy variable, por lo que resulta de vital importancia un correcto diagnóstico precoz así como un tratamiento adecuado para evitar un desenlace fatal.

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO(EIM): CLASIFICACIÓN ETIOPATOLÓGICA

6. REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA LA ENFERMEDAD DEL JARABE DE ARCE (maple syrup urine disease, MSUD) es un error congénito del metabolismo de los Aa de cadena ramificada caracterizado por un incremento en los fluidos corporales (suero, orina, LCR) y tejidos: üLos Aa de cadena ramificada Leucina, Isoleucina y Valina ( BCCA). ü Los productos alfa cetoácidos ramificados a-ceto-isocapróico, a-ceto-βmetilvalérico y a-ceto-isovalérico (BCKA) procedentes de su catabolismo a partir de una reacción reversible de descarbaminación citosólica o mitocondrial tras su incorporación a la célula. Estos BCKA sufren una posterior descarboxilación irreversible por la acción del complejo multienzimático deshidrogenasa ( BKCD).

METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS RAMIFICADOS üCiclo de Krebs üGluconeogénesis

DESCRIPCIÓN: por primera vez en el año 1954 por Menkel, Hurst y Craig al detectar cuatro casos en la misma familia de una enfermedad degenerativa cerebral a la primera semana de vida de los recién nacidos quienes sólo sobrevivieron tres meses. La orina de los cuatro hermanos presentaban un mismo olor característico a jarabe de arce. ü Se trata de una enfermedad hereditaria recesiva poco frecuente con una incidencia estimada de 1: 185000 nacimientos ü Mayor incidencia (1: 380 nacimientos) en ciertas poblaciones de EEUU localizadas en Pensylvania, Kentaky, Nueva York y otras, donde presentan una forma clásica con una mutación propia (c. 1312 T>A en BCKDHA (E 1 a)).

ESTUDIOS MOLECULARES: mutaciones en uno de los cuatro genes (BCKDHA, BCKDHB, DBT o DLD) que codifican el complejo multienzimático BCKD localizados en los cromosomas 19 q 13. 1, 6 p 21 -p 22, 1 p 31 y 7 q 31 -q 32, son las responsables de la expresión clínica de esta enfermedad al provocar una deficiente actividad de este complejo. BCCA Y BCKA ( cerebro) ü Interferencia en el metabolismo de las neuronas y astrocitos son la causa directa de la disfunción cerebral ACUMULACIÓN DE LEUCINA: ü Disminuyen los mecanismos fisiológicos de regulación del volumen celular mediante la captación de aminoácidos osmóticamente activos y la interrupción de la síntesis de proteínas: edema cerebral.

COMPLEJO BCKD QUINASA BCKD FOSFATASA ENZIMA MULTIMERICA E 1 ü Pirofosfato de tiamina. ü Descarboxilasa ü 2 subunidades: E 1α Y E 1β E 2 ü Dihidrolipoil transacilasa ü 24 polipéptidos ü Ácido lipoico E 3 ü Dihidrolipoil deshidrogenasa ü Flavoproteína hoodimérica ü Ácido lipoico

Según la forma de expresión clínica y la respuesta al tratamiento con tiamina, la MSUD se puede clasificar en cinco fenotipos de los cuales la clásica es la más frecuente y grave.

DETECCIÓN: programas de cribado neonatal por cromatografía en capa fina o por espectrometría de masas en tándem (MS-MS). ü Estos métodos detectan los niveles de leucina, de su isómero aloisoleucina, y de la isoleucina y valina a partir de sangre de talón impregnada en papel. ü Técnicas que, aunque presentan ciertas limitaciones en el momento de diferenciar la leucina y su isómero de igual masa atómica, son adecuadas para diagnosticar la enfermedad al detectar el incremento en las concentraciones de los correspondientes Aa de cadena ramificada. ü Falsos negativos para la variante intermitente debido a que pueden encontrarse niveles normales de Aa ramificados en sangre durante los períodos asintomáticos.

Otros métodos de diagnóstico: ü Detección de estos Aa en suero mediante cromatografía de intercambio iónico o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). ü Acidos orgánicos y α-cetoácidos en sangre y orina mediante espectrometría de masas – cromatografía de gases (GC/MS). ü Confirmación diagnóstica se realiza mediante el estudio enzimático midiendo el déficit de actividad enzimática en leucocitos o cultivos de fibroblastos de piel, junto a estudios de genética molecular, que permiten identificar además otros portadores entre los familiares. ü Cribado rápido con 2 -4 dinitrofenilhidracina (DNPH) en orina que detecta los derivados cetoácidos de cadena ramificada, responsables del olor dulce de la orina de estos pacientes. ü Diagnóstico prenatal (semana 12 ), mediante la determinación de metabolitos en el líquido amniótico y el estudio enzimático en cultivo de células amnióticas o de vellosidades coriónicas.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD: ü Rápida normalización de la concentración de los BCCA durante la fase aguda de la enfermedad en la que el edema cerebral puede causar daños irreparables, ya sea mediante técnicas de depuración extracorpóreas o de anabolismo proteico. ü Existe después otra fase de mantenimiento cuyo fin es aportar el consumo requerido de Aa para un correcto desarrollo y crecimiento del individuo, y minimizar el acúmulo de productos tóxicos lesivos, especialmente de leucina y su derivado cetoácido, principales responsables neurotóxicos de la enfermedad. ü Es importante tener en cuenta que las concentraciones plasmáticas de isoleucina y valina disminuyen tras uno o dos días de tratamiento, por lo que puede ser necesario reiniciar su aporte rápidamente. ü Suplementación externa de tiamina en todas las pautas dietéticas con la finalidad de prevenir posibles crisis de descompensación.

7. EVOLUCIÓN ü HOSPITAL DE REFERENCIA: Pautas de complementación dietética y controles aminoacídicos, así como los estudios moleculares oportunos de confirmación diagnóstica, de los que sólo disponemos del diagnóstico definitivo: enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. ü A los 27 días de su ingreso recibió el alta hospitalaria iniciando el control evolutivo en consultas externas de pediatría de origen donde se le programó un control semanal de los niveles de Aa en sangre seca.

ü Se continuó con la dieta libre de aminoácidos ramificados (MSUD ANALOG 41 g. , enfalac 1 premium 27 g. , duocal 14 g, dextrinomaltosa 24 g) ü Suplementos de Isoleucina 50 mg/Kg en tomas de 3 m. L/8 h, Valina 50 mg/Kg 3 m. L/8 h y Tiamina jarabe 100 mg/m. L 1 ml/24 h. ü Durante este período : aumento de peso y talla, mejora en el reflejo de succión, tono muscular correcto, sonrisa social, fijación de la mirada y seguimiento visual. ü ÚLTIMOS RESULTADOS que se registraron para la concentración de aminoácidos fueron: Leucina 80 μmol/L (40 -90), Isoleucina 228 μmol/L (40 -90), y Valina 44μmol/L (132 -294) ante los que se reajustaron las tomas de Valina 50 mg/Kg 6 m. L/8 h y Tiamina jarabe 100 mg/m. L 0, 7 ml/24 h. ü Actualmente, sigue con los controles semanales observándose una mejoría neurológica con tono muscular correcto y un desarrollo psicomotor adecuado a su edad.