AA HLH och PNH vad r Aplastisk anemi

AA, HLH och PNH – vad är Aplastisk anemi (AA) egentligen nytt?

Aplastisk anemi (AA) Definition: • Sjukdom med förlust av hematopoetiska stamceller (HSC) • HSC ersätts av fettvävnad i benmärgen • Pancytopeni • Mindre andel övergår till MDS eller akut leukemi (10%? ? ) Incidens: 2, 3 fall/miljoner inv. /år

AA – vad är nytt? • Uppdaterat vårdprogram • Genetisk utredning är av värde • Eltrombopag (TPOagonist) etablerat sig i terapiarsenalen

Nationellt vårdprogram för AA, utarbetat av arbetsgrupp inom SNBMTG

Genetisk utredning AA – varför och vad? (I) • Differentialdiagnostik mot hypoplastisk MDS – Cytogenetik (karyotypering) – NGS (myeloid panel). OBS överlappande ”mutationsmönster” (knappt hälften av AA har tecken till myeloid klonalitet i vissa studier) • Prognostisk värdering (? ) – NGS: Vissa mutationer troligen av visst prognostiskt värde (sämre prognos vid DNMT 3 och ASCL-mut) Yoshizato et al, NEJM 373 (1), 2 July 2015

Genetisk utredning AA – varför och vad? (II) • Kartlägga om AA är delfenomen av ett ärftlig syndrom (exv. telomersjukdom, Fanconis anemi) – Ålder (<40 år? ), familjeanamnes, ev. fysiska abnormiteter (”stigmata”) avgör ambitionsnivå och vilken typ av analyser (genpanel, telomerlängd/mutationer, fragilitetstest, WGS…) DISKUTERA med intresserad KLINISK GENETIKER!

Aplastisk anemi - behandling • Allogen benmärgstransplantation • Immunosuppression – Anti-tymocytglobulin (ATG) – Cyklosporin • Eltrombopag (TPO-mimetica) +/- cyclosporin • Androgener • Understödjande behandling

Eltrombopag (TPO-agonist) - ett äss i rockärmen vid AA? • Primärbehandling – Monoterapi, alt. i kombination med Cy. A, till sköra patienter som varken bedöms tåla ATG eller är aktuella för BMT. Hos 23% trilineärt svar i liten retrospektiv studie ((Lengline, Haematologica, 2018, 103(2)) – Tillägg till ATG+Cy. A. Fas 2 -studie (n=92) med eltrombopag 150 mg/d i 3 -6 mån. Respons 94%, CR 58% – bättre än historiska kontroller (Townsley, NEJM 376; 16, 2017). • IST-refraktära patienter (n=25). Fas 2 -studie: Hos 44% ”hematologisk respons” (Olnes; NEJM 2012, 367).

Eltrombopag (TPO-agonist) några frågetecken? • Verkningsmekanism: Stimulerar hematopoietiska progenitor cells, men hur? • Ökar det risken för MDS/AML? • Hur länge behandla? • Värde som tillägg till ATG+Cy. A? Konsensus: Avvakta resultat av randomiserad fas III-studie (RACE).

1; a linjens behandling Ålder, comorbiditet samt tillgänglig syskondonator avgör val av behandling

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH): hyperaktiverade makrofager leder till • Cytokinstorm (IFN-gamma, TNF-alfa, IL-6, IL-10…. ) – hyperinflammation – allmänsymtom – organtoxicitet • Hemofagocytos – pancytopeni Primär HLH (specifika mutationer) Sekundär HLH (blodcancer/lymfom, infektion, autoimmuna sjukdomar, vid immunterapi) Healthsystem. virginia. edu

HLH –vad är nytt? • Insikt: Vuxen-HLH kan inte utan vidare behandlas enligt HLH-2004* som är utarbetat för barn med primär HLH** • Intressant läkemedel på gång: Emapalumab (Gemifant®), en m. Ab mot IFN-gamma * Henter et al, Pediatr Blood Cancer, 2007, Febr; 48(2): 124 -131 ** Guidelines vuxen-HLH: La Roseé et al, Blood June, 2019, vol 133 (23), 2465 -2477 ** Nationellt vårdprogram för aggressiva B-cellslymfom (sept. 2019), kapitel 13, www. sfhem. se/riktlinjer

Overview of the HLH-94 treatment protocol Paul La Rosée et al. Blood 2019; 133: 2465 -2477 © 2019 by American Society of Hematology

Behandling av sekundär HLH –anpassa efter etiologi och svårighetsgrad • Behandla ev. bakomliggande sjukdom (malignitet, infektion, autoimmun sjd) • HLH-specifik behandling – Milda fall: Steroider (dexamethason, 10 mg/m 2) – Svårare fall: Etoposid 50 -100 mg/kvm 1 -(2) ggr/v –vänta inte med detta! Lägre dos än hos barn. – IVIG (specifik effekt? substitution( – Methotrexat i. t. om CNS-engagemang – Tillägg cyklosporin (+ ev. IL-1 RA alt. IL-6 RA) om bakomliggande autoimmun sjukdom

Emapalumab– en lovande ny spelare • Emapalumab (Gemifant®; Novimmune): m. Ab som neutraliserar IFNgamma (central spelare i HLH-patogenes) • Fas 2 -studie (n=34) vid primär HLH (flertalet refraktära): 65% response rate, acceptabla biverkningar ((Locatelli et al, Blood. 2018; 132(suppl 1)) • Godkänt av FDA (nov -18) för behandling primär HLH • Spektakulär fallrapport EBV-inducerad HLH (Lounder et al, Blood Advances, Vol. 3, 8 Jan 2019) • Studier pågår. F. n. inte tillgängligt i Sverige för vuxna pat. (? )

Paroxysmal nocturn hemoglobinuri (PNH) Förvärvad erytrocytmembransjukdom (CD 55/CD 59 saknas) med kronisk, komplementmedierad intravasal hemolys som ger/kan ge – anemi – fatigue – spasm i glatt muskulatur – atypiska tromboser

PNH – vad är eg. nytt? • Nya komplementhämmare • Nya riktlinjer från PNHgruppen

Ravulizumab (Ultomiris®) • Liten modifikation av eculizumab som medför markant förlängd t ½ (”cellular-vascular recycling”) • Lång effektduration: Kan ges var 8: e vecka som iv infusion (2 timmar) • Likvärdig effekt på transfusionsbehov, hemolys (LD) och Qo. L jmf med eculizumab i två Fas 3 -studier (behandlingsnaiva resp. switch-studie). Trend färre fall med genombrotts-hemolys. (Lee et al respektive Kulasekararaj et al, Blood 2019 133 (6)) • F. n. (sept 2012) något dyrare än eculizumab (Soliris®)

Eculizumab/ravulizumab - det finns bara ett problem…… • Mycket hög kostnad – gökunge i läkemedelsbudgeten – risk för ojämlik vård – begränsar användningen

Eculizumab – indikationer enligt svenska riktlinjer/NT-rådet (mindre revidering pågår) • Svår PNH där utebliven behandling med eculizumab (eller motsvarande) kan, på kort eller lång sikt, leda till livshotande komplikationer (”oundgängligt behov”) • Vid graviditet Alla patienten där behandling med eculizumab, ravulizumab eller annan komplementhämmare är aktuell ska diskuteras med Svenska PNH-gruppen. Gäller även vid switch från Soliris till Ultomiris. PNH-gruppen ger klinikern en rekommendation.

Nya preparat på väg…. Godkända preparat • Eculizumab (Soliris®): iv infusion var 14: e dag (2010 -) • Ravulizumab (Ultomiris®): iv infusion var 8: e vecka (07/2019 -) I kliniska studier (exempel) - Ravulizumab i subcutan beredningsform (1 gång/v) Eculizumab-biosimilars (exv ABP 459) Crovalimab (SKY 59). Ges subcutant var 4: e vecka Anti-C 3 m. Ab (APL-2)

Svenska PNH –gruppen Bildad juni 2010 på uppdrag av Svensk Förening för Hematologi Maria Liljeholm, Umeå Peter Johansson, Göteborg Martin Höglund, Uppsala Christian Kjellander, Stockholm Jonas Alsenhed, Västervik Alexandros Arvanitakis, Malmö/Lund