Trombotik Mikroanjiyopati Sendromlar Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi MAHA ve

Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi (MAHA) ve Trombositopeni Sendromları Dr. Mustafa ÇETİN

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni tipiktir. Mikroanjiopatik damar içinde parçalanan kırmızı kan hücreleri ve trombositlerin spesifik organlarda yol açtığı trombotik organ hasarı ile karakterize hastalıklardır….

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Trombotik Mikroanjiyopatik Organ Hasarı Patolojisi Parçalanmış eritrositler çoğu parankimal organların mikro damar sistemi etkilenmekte ve küçük arterioller ve kılcal damarlar da belirgin olmak üzere Normal Arter Lümeni TMA Arter lümende Trombotik daralma Trombotik organ hasarlarına yol açmaktadır. Böbrek bx: Beyin bx: Kalp bx: Histopatoloji: Çeşitli Organlarda Trombotik mikroanjiopati

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Trombotik Mikroanjiyopatik Periferik KAN Patolojisi Parçalanmış Eritrosit Fragmanları (Şistositler) tipiktir. • Tipiktir Ø Çok Sayıda Migfer Hücreleri (Oklar) Ø Fragmente Eritrositler (Ok Ucu) MAHA’lı hastaların Periferal Kan Yayması Ø Azalmış Trombosit sayısı Kemik İliği kullanıma bağlı olarak sayısı düşen eritrositler ve trombositlerin eksikliğini çevresel kana reaktif genç ve iri. Normal peripheral blood smear. trombosit ve eritrosit çıkışı ile karşılamaya çalışılır.

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Hastalık periferik kan yaymasında parçalanmış eritrositler (şistozit, miğfer hc) ve trombozda kullanım sonucu azalmış plateletet ile, laboratuvarda ise negatif direk coombs testi , artmış laktat dehidrogenaz (LDH), indirek bilirübin artışı ve haptoglobin düşüklüğü ile seyreden intravasküler hemoliz bulguları KARAKTERİZEDİR. Semptom ve Bulgular • Trombositopeni • Coombs negatif. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) • Mikrovasküler trombozun yol açtığı doku hasarı sonucu Ateş ( ), Nörolojik işlev bozukluğu ( ), Böbrek hastalığı ( ),

Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Atipik HUS Tipik HUS

Konunun Anahatları Primer Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları • • Trombotik Trombositopenik Purpura Tipik Hemolitik Üremik Sendrom Ø • Shiga toksin ile ilişkili (ST-HÜS) Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Ø İlaç İlişkili TMA (İİ- HÜS) Ø Kompleman İlişkili TMA (Kİ-HÜS)

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Trombotik mikroanjiopati ve trombositopeninin karakterize VWF Proteolizin (ADAMTS-13) bozukluğudur Ø VWF Proteolizinin Bozukluğunun Nedeni VWF Proteolizin (ADAMTS-13 )eksikliğidir. Ø ADAMTS 13 aktivitesinde yetersizlik Ya kalıtsal Yada edinilmiş olabilir. Ø Trombotik pıhtılar, parankimal organlarda hasara yol açar. Atipik Tipik

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Normal Kan Akışı VWF A 1 alanları Adezyon Fibrinojen Trombosit ADAMTS 13 GPIb yuvarlanma Aktivasyon İşleme Düzenleme VWF ve trombosit Adezyonu ve ADAMTS 13

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF, yetersiz ADAMTS 13 ve TTP oluşumu etkin ADAMTS 13 Normal VWF Multimerler Normal Hemostas Yetersiz ADAMTS 13 Ultralarge VWF Multimerler Mikrovaskuler Tromboz (TTP) Aşırı büyük VWF'nin bölünmemesi TTP'ye neden olur?

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Ø İstenmeyen kan pıhtılarının oluşumuna neden olan ADAMTS 13 aktivitesinde yetersizlik temel patolojidir. Ø Görülme oranı > milyonda 4, Özellikle genç erişkin kadınlarda görülür.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF Proteolizinin Bozukluğudur TTP ilişkili tromboz? Klasik Pentad ile tanımlanır Ø Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Ø trombositopeni Ø Nörolojik işlev bozukluğu Ø Böbrek hastalığı Ateş Ø Ateş Tanı için TMA + Trombositopeni yanında en az bir klinik semptom olmalıdır.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Trombotik organ hasarları ØHemolitik anemi (RBC bozulması) ØNörolojik: bilinç kaybı, somnolens Ø Kardiyovasküler problemler ØCilt: Trombositopeniler purpura'ya yol açar ØBöbrek: Renal yetmezlik Purpura

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Klinik Takip Ve Tedavi Ø Plazma Değişimi (Exchange) tedavisi acildir. Ø MAHA ve trombostopeni bulgusu şüpheli vakalarda kesin tanıyı beklemeden PE başlatmak için yeterli olmalıdır. Dirençli TTP için kurtarma RİTUXİMAB : • Rituximab (anti-CD 20) 375 mg/m 2 haftalık, 8 doza kadar • 1 -3 hafta içinde 95% sağlam tam bir cevap alınır. a, b Oldukça maortal patoloji Plazma değişimiyle tedavi edilen, ölüm oranı<% 20

Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) HÜS temel TRIAD olarak 1. MAHA 2. Trombositopeni 3. Böbrek Patolojisi, İle karakterizedir. Atipik Tipik

Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) Bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısı şikâyeti Mikroanjiopatik hemolitik anemi Hb <9 g/dl , retikülositoz, parçalanmış eritrositler Coombs negatif, Haptoglobin düşük, LDH yüksek Trombositopeni < 150. 000 Akut böbrek hasarı Oligo-anüri, ödem, hipertansiyon Hematüri, proteinüri, kreatinin yüksekliği İskemik organ hasarları, SSS, GİS, Kalp…. .

Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Shiga Toksin-ilişkili HUS (STEC-HUS) HUS olgularının % 90’ı Tipik HUS’dür. (%10 Atipik) Tipik HÜS olgularının %95’den fazla 5 yaş altı çocuklarda izlenir. Birçok hastada kontamine yiyecek-su ( E Coli. Shigella toxin) ardından ishal hikayesi mevcuttur. Verotoxin hem glomerul mebran hasarı >ABY Hemde RBC için toxic >MAHA ile sonuçlanır.

Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Shiga Toksin-ilişkili HUS (STEC-HUS) Ø Shiga toksini üreten E. coli'nin (STEC) yutulması Tanımla yıcı Tria d Ø Başlangıçta genelde ağrılı kanlı ishaller. . ateş ? ? Ø Coombs negatif Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Ø Trombositopeni Ø Kesin Tanı STEC enfeksiyonunun kanıtlanması <150. 000 U/mm 3 PCR, kültür, seroloji Ø Akut böbrek hasarı Ø Tedavi: Plazma Değişimi

Atipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Atipik HUS ta temel patoloji kontrolsüz Kompleman aktivasyonu sonucudur Aktivasyon C 3 b Bb P İnhibisyon C 3 C 4 BP TM P C 3 b MCP D B C 3 b I i. C 3 b Eculizumab C 3 b H C 5 a, C 5 b-C 9 MAHA/PLT()/ABY/Diğer Organ H - α • Hastaların en az yarısı < 18 y • ≈ %70 Kompleman Regulasyon defekti • RBC’de kompleman aktivasyonu MAHA ve PLT ( ) yol açar • > % 50 -90 son dönem böbrek yetmezliği gelişir • % GIS semptomlar %40 , Kardiyak % 40, SSS bulguları, % 10 -40 • Tedavi edilmez ise Oldukça Mortaldir. • Altın Stndart Tedavi ‘’ ……. İnhibitörü (Eculizimab) ‘dır

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Sekonder TMA Sendromları • İlaçlar - otoimmün (tiklopidin, kinin) • ilaçlar – toksik (kalsineurin inhibitörleri, gemsitabin, mitomisin C, bevacizumab) • Malign hipertansiyon, DIC, Vaskülit, Antifosfolipid antikor sendromu • Mekanik hemoliz - aortik veya mitral protezler • Hamilelik - preeklampsi / eklampsi, HELLP • Viral, bakteriyel, fungal enfeksiyonlar • Kanser, İyonize radyasyon, Kobalamin Defektleri, Doku nakli Atipik Tipik

Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007) Ş: 23 yaşında erkek, 1 haftadır halsizlik, ateş, karın ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk M: Ateş 37. 6 ˚C, TA 184/133, Soluk, Hafif yer ve zaman oryantosyonu bozuk ? ? ? z i n i s r e d e rt CBC: • Hgb 6. 5 • Trombositler: 10 bin. • 20 şistositler/HPF ı y a Lab test: • Cr 2. 9 mg/d. L • LDH >1800 IU/L • Troponin 15 ng/m. L Ayırıcı tanı: • Trombotik trombositopenik purpura • Malign hipertansiyon • Atipik hemolitik üremik sendromu • Tipik hemolitik üremik sendrom (Shiga toksini ile ilişkili ) N l ı s a

Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007) Teşhis: Trombotik trombositopenik purpura Klinik Seyir: plazma değişimiyle tedavi edildi. İlk hafta boyunca şiddetlenme. rituximabx 4 tedavi ile ve kalıcı bir tam yanıt edildi. Diğer Lab. : • ADAMTS 13 aktivite <5% • ADAMTS 13 inhibitörü <0. 4 U (teşhiste) • ADAMTS 13 inhibitörü 3. 2 U (1 haftada) • ADAMTS 13 inhibitörü 22 U (3 haftada)

Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın , 2004) Ş: 42 yaşında kadın. 10 günlük ateş ve solunum güçlüğü. ? ız 3. gün ciddi plöretik göğüs ağrısı ve baş ağrısı, bulanık görme. n ı s r a p a B: Histerektomi, hipertansiyon, astım, günde 1/3 paket, bilgisayar programcısı M: Ateş 38 ˚C, N: 118, SS: 22, TA: 140/78, 110 kg, soluk y e Lab: Hgb 6. 5, wbc 11. 6, trombosit 10 bin , retik % 5, LDH 1650, haptoglobin <7, Bili 1. 5 total / 0. 3 direkt, n lk kreatinin 1. 0, PTT 27. 5, PT 13. 8, D-dimer 4. 95, fibrinojen 582, troponin 0. 4, Coombs negatif, proteinüri, İ mikrohematüri, granüler biçimler

Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın , 2004) 1. gün: Plazma değişimini (Yehovanın Şahidi) reddetti ve glukokortikoidler, eritropoietin ve rituksimab aldı. 3. gün: Hgb 4. 4, Wbc 15. 5, Plateletler 21 bin, Bili 2. 1, LDH 4885. Kardiyopulmoner arrest geçirdi ve öldü. PY: Schistositler, polikromasia, çekirdekli kırmızı hücreler. Ölçek çubuğu = 50 mikrometre 6. gün: 2. gün örneği için gelen sonuçlar - ADAMTS 13 <% 4, inhibitör 1. 5 U Tanınız Nedir? ADAMTS 13 eksikliği ile trombotik trombositopenik purpura

Trombotik Mikroanjiyopati (41 yaşında kadın , 2001) Ş: 1 haftadır ateş, titreme, gece terlemesi, sol yan ağrısı, diyare ile 41 yaşında bayan hasta M: Ateş 37 ˚C, N: 48, SS: 16, TA: 150/100 CBC: • Hgb 8. 6, WBC 7. 8 • Trombositler 42 bin • Retik 1. 8% • PY: şistositler (+), gün Hasta: ADAMTS 13 Aktivite İnhibitör 4 25%, 70% ND 7 105% ND 15 110% ND Diğer Lab: • Cr 2. 2 mg/d. L • LDH 1584 IU/L • Fibrinojen 311 • idrar +protein, +RBCs • Hastanın ADAMTS 13 normal ancak kazanılmış kompleman C 3 Trp 1034 Arg mutasyonu (+) Tanınız ve Tedaviniz Nedir? Atipik HÜS ve kronik eculizumab tedavisi altında, Cr 0. 69