ZEHRLENME ve ZEHRLL ETKLEYEN FAKTRLER Toksik Cevap Varyasyonlar

ZEHİRLENME ve ZEHİRLİLİĞİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER (Toksik Cevap Varyasyonları) Doç. Dr. Dilek GÜVENÇ

Zehirlenme ve zehirliliği etkileyen faktörler • Maruz kalmayla ilgili faktörler • Maruz kalma yolu • Maruz kalma sıklığı • Maruz kalma zamanı • Canlıyla ilgili faktörler • • • Maddeyle ilgili faktörler • Doz • Etkinin seçiciliği, özgünlüğü • Vücutta uğranılan değişiklikler • Farmasötik şekil ve taşıt madde • Fiziki durum • Kimyasal özellikler • İzomer şekli • Saflığı q. Diğer faktörler Tür Metabolizma Irk Gebelik Hormonal durum Cinsiyet Vücut ağırlığı Mizaç Yaş Kalıtım Hastalık hali -Isı -Işık -Enzim etkinliğinde değişme -Yükseklik -Stres -Beslenme

Maruz kalma yolu • Zehirler genelde sindirim, solunum, ve deri yoluyla vücuda girerler • Tedavide doz aşımı • Sağlam deriden normalde emilmezler, derinin hasarlı olması ve taşıt madde emilimi çok etkiler • Gaz ve buharlar (amonyak, siyanür gazı vb) solunum yoluyla zehirlenme yapar • Zehirlilik şiddeti açısından genelde: solunum>oral>deri

Tek veya tekrarlanarak maruz kalma • Genel olarak tekrarlanarak maruz kalma daha tehlikeli kabul edilir. • Vücutta birikme eğilimi olan maddeler açısından önemli • Ancak bazen vücut direnç gösterebilir (nitratnitrit)

Maruz kalma zamanı • Bir çok enzim gün-içi ritm gösterir, ve gün içinde ilaçların BT hızları ve yarı ömürleri değişebilir • Hayvanların beslenme alışkanlığı zehir etkinliğini çok etkiler • Ratlar gece beslendiğinden sabahları mideleri daha dolu olur, oral verilen maddelerin emilimi daha yavaştır • Aç karnına maruz kalınan asit nitelikli maddeler mideden daha iyi emilir

Doz • Bir maddenin zehirli ve sağaltıcı madde olmasında en önemli faktör doz • Bir maddenin zehirliliği öncelikle etki noktasında kendisinin veya metabolitinin miktarına bağlı

Selektif Toksisite (Etkinin seçiciliği ve özgünlüğü) • Zehirli maddenin bir canlıda yararlı ve zararlı etkiye yol açarken diğer canlılarda açmaması • İstenmeyen bir tür için ölümcül diğer türler için zararsız maddeler • Toksikokinetik ve toksikodinamik farklılıklardan kaynaklanır • Pestisid etkinliği açısından önemli (memelilerde BT hızlı)

Vücutta uğranılan değişiklikler • Zehirli maddelerin bazıları (bir çoğu) vücutta uğradıkları değişikliklerle vücutta daha etkin metabolitlere çevrilirler • Etilen Glikol Okzalik asit

Farmasötik şekil ve taşıt madde • Maddenin katı veya sıvı formülasyonda olması etkisini değiştirebilir • Oral yolla sıvı maddeler hemen emilir ve etki gösterir, katıların önce parçalanıp çözünmesi lazım • Maddenin zehirleyici etkisi çözücü ve taşıta çok bağlı

Zehirin fiziksel ve kimyasal özellikleri • Zehirin hazırlanış şekli • Çözücüsü • Kimyasal yapı (Aminoglikozitlerin iyonize katyonik grupları böbrek proksimal tub. hücrelerinin anyonik fosfolipidlere bağlanır) • Molekül büyüklüğü • İzomer şekli (L-Dopa sindirim kanalından Dizomerine göre kolay emilir) • Değerliliği • Saflığı • Kristal şekli • Çözünme durumu çok önemli…

Tür • Hayvanın türü, zehirin vücuttaki hareketi dolayısıyla zehirliliği açısından çok önemli • Dioksin kobayda LD 50: 0. 6 μg/kg, hamsterda LD 50: >3000 μg/kg (5000 kat fark var) • Sıçanlar ada soğanına çok duyarlı (mücadelede kullanılır) • İvermektinler kan beyin bariyerini kolay geçtiklerinden Collie ırkı köpeklerde çok tehlikeli • Linkozamidler, eritromisin, tetrasiklinler gibi bir çok antibiyotik özellikle atlarda kalın bağırsak mikroflorasını önemli şekilde değiştirdiklerinden istenmeyen etkilere yol açabilir.

Uygulama yolu • Uygulama yolu zehirliliği önemli ölçüde etkiler • Solunum>oral>deri • Oral maruziyette sindirim kanalının yapısı, içeriğin p. H’sı, bakteriyel etkinlik zehirliliği çok etkiler • Basit midelilerde zehirler çabuk ve yüksek oranda emilir, kedi-köpekte oral zehirlenmeler genelde daha tehlikeli • Gevişenlerde ise metalik zehirler gibi bazı dayanıklı maddeler sindirim kanalında daha uzun süre kalacaklarından daha zehirli olabilirler

Dağılma, Atılma, Metabolizma • Vücudun yağ dokusu, metabolizma hızı ve atılması zehirlilik açısından önemli • Atılma açısından idrar p. H’sı önemli • Küçük hayvanlarda yabancı maddelerin BT daha hızlı

Gebelik • Kimyasal maddelerin toksikokinetiği gebelerde çok değişir • Fötal dolaşım, anne dolaşımına yakın ilgili olduğundan maddelerin dağılım hacmi genişler • Karaciğerdeki BT enzimleri ve maddelerin safrayla atılımı artar • İleri dönemlerde plazma proteinlerine bağlanma azalır, serbest madde miktarı yükselir ve zehirlilik artar

Yaş • Doku ve organlardaki metabolik olaylar yaşa bağlı • Plazma proteinlerinin miktarı ve bağlanma yeteneği yeni doğmuş ve yaşlılarda az • Yeni doğmuş ve yaşlılarda enzim etkinliği zayıf • Yeni doğmuş ve yaşlılarda vücut kesimlerine giriş daha kolay • Bu nedenlerle yeni doğmuş, çok genç ve yaşlılarda genellikle zehirlenmeler daha tehlikeli • Yeni doğmuşlarda hücre dışı sıvı fazla olduğundan, suda eriyen zehirler daha tehlikeli

Cinsiyet • Maddenin BT, dağılım da etkilenir. • Yetişkin hayvanlarda bazı CYP 450 enzim etkinliği farklı olabilir. • LD 50 değerleri farklıdır cinsiyete göre

Genetik yapı • Genetik farklılıklar nedeniyle hayvan türleri, ırkları ve her ırk içerisinde bireyleri arasında zehir etkinliği açısından farklılıklar olabilir (İdiyosenkrazi) • Gelecek hafta Hayvanlarda İdiyosenkrazi örnekleri? ?

Sağlık ve hastalık hali • Emilme, BT ve atılma organlarının durumu zehirlenmeler açısından önemli değişikliklere neden olabilir • BT ve atılma için en önemli iki organ karaciğer ve böbrekler olduğundan bunların hastalıklarında zehirlerin etkileri çok değişebilir

Beslenme • Yemin bileşimi ve yemleme süresi zehirli maddenin emilimini çok etkiler • Açlık durumunda zehirlenmenin şiddeti genelde artar • Gıdalardaki katkı maddeleri ve doğal kirleticiler enzim etkinliğini değiştirerek zehirlenmelerin şiddeti ve süresi üzerinde etkili olabilir

Enzim etkinliğindeki değişmeler • Bir çok ilaç ve madde tek seferde veya tekrarlanarak maruz kalındığında BT enzimlerinin etkinliğini arttırarak veya azaltarak BT hızını ve kalıbını değiştirirler • Özellikle stokrom p 450 enzimine etki edilmesi zehirlilik açısından önem taşır

Enzim etkinliğinin artması • Barbitüratlar, PCB’ler, PAH’lar, sigara, uzun süreli alkol vb. bir çok madde enzim etkinliğinde artmaya neden olur • Enzim etkinliğindeki artış maddenin zehirliliğini arttırabilir, azaltabilir veya değiştirmeyebilir • Ancak genellikle, ön-madde veya önkarsinojenlerin etkinleşmesi, etkin ara yapıların veya metabolitlerin şekillenmesinin hızlanması sonucu akut ve kronik zehirlilik artar

Enzim etkinliğinin azalması • Baskılanması için tek doz ya da maruziyet yeterli • Genelde zehirlilikte azalma olmakla birlikte artma da şekillenebilir