Toxicologie Gnrale Historique Toxicologie toxicon qui signifie arc

Toxicologie Générale

Historique Toxicologie = « toxicon » qui signifie « arc » ; l’utilisation de flèches empoisonnées représente une des premières applications intentionnelles d’une substance toxique • au XIXème siècle que la toxicologie devient réellement une discipline scientifique

Les Toxiques Poison = substance qui provoque des blessures, des maladies ou la mort d'organismes par une réaction chimique Paracelse => toutes les substances sont, à haute dose, des toxiques y compris les plus nécessaires. Poisons = ceux qui agissent à dose très faibles

• Xénobiotique: Xénobiotique toute substance exogène chimique introduite dans un organisme vivant • Toxicocinétique: Toxicocinétique étude du devenir d’un toxique dans un organisme

Définition Ø Intoxication: Intoxication après pénétration du toxique dans l’organisme par quelque voie que ce soit à une dose élevée en une ou plusieurs fois très rapprochées ou par petites doses longtemps répétées, il provoque immédiatement ou à terme de façon passagère ou durable des troubles d’une ou de plusieurs fonctions de l’organisme…(mort)

Forme d’intoxication

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • 1. Définition : Toxique = Xénobiotique étranger la vie Substance étrangère à la vie (de l’homme) ; toxique pour l’organisme, provoquant des troubles plus ou moins graves, passagers ou durables, de façon immédiate ou différée. T. S. B.

Les différentes toxicités Toxicité immédiate. (ex : arsenic…) Toxicité après biotransformation. (ex : nitrates en nitrites…) Toxicité par accumulation. (ex : plomb…) T. S. B.

Toxicité aigue • Exposition de courte durée, absorption rapide du toxique; dose unique sur une période ne dépassant pas 24 h; • Les manifestations d’intoxication se développent rapidement.

Toxicité chronique L’intoxication chronique résulte d’exposition répétée pendant une longue période de temps, doses faibles et répétées… Ø Les signes d’intoxication se manifestent soit par accumulation du toxique, soit par accumulation des effets du toxique

Domaines toxicologiques ü Toxicologie médico-légale (expertises judiciaires) ü Hygiène alimentaire (additifs, contaminants…) ü Hygiène sociale: étude des toxicomanie et lutte contre la drogue. ü Toxicologie professionnelle (industrie, agriculture…) ü Ecotoxicolgie (pollution de l’air, des eaux, et du sol) et leurs répercussion sur l’homme et les équilibres biologiques ü Toxicologie expérimentale: les essais de toxicité aigue et chronique. ü Toxicologie clinique.

Différents type de toxicité Empoisonnement suicide : Médicaments (psychotropes, digitaliques, …) Le monoxyde de carbone : gaz d’échappement de voitures ; Les pesticides ; Les produits domestique. Empoisonnement criminel : arsenic, cuivre, cyanure… Empoisonnement accidentel erreur, confusion, imprudence, inattention l’enfant +++ l’adulte => mauvais étiquetage. Ex : intox par les plantes, les champignons, intox médicamenteuses, intox / les produits domestiques

Intoxication alimentaire Produit toxique en lui même Produit rendu toxique Intoxication professionnelle Pb, Hg, solvants, … • Intoxication due à la pollution atmosphérique et hydraulique • •

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • La toxicité d’une substance dépend de : – sa nature – la quantité ingérée = dose – la durée ou fréquence de consommation – la sensibilité de l’individu T. S. B.

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • Test de toxicité aiguë • la DL 50 = estimation statistique d’une dose unique de produit supposée tuer 50% des animaux mis en expérience dans une même espèce animal. Elle est exprimés en mg de substance /kg de poids corporel. • Les conditions expérimentales sont à préciser : « espèce, sexe, la dose, le nmbr de lots, la voie d’administration, …» • Plus la substance est toxique, moins il en faut pour provoquer la mort, plus la DL 50 est faible. T. S. B.

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • Expérience : recherche de la DL 50 d’un insecticide (le lindane) réalisée sur le rat 6 lots au moins de 10 individus (jeunes individus en excellente santé recevant une nourriture équilibrée) Espèce A Espèce B Dose en une fois T. S. B. Lot témoin 0 mg 15 mg 18 mg 20 mg 23 mg 26 mg

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • Expérience : recherche de la DL 50 d’un insecticide (le lindane) réalisée sur le rat Quelle dose a tué la moitié des animaux ? 18 mg La DL 50 est exprimé par « kg d’animal » . Cette dose a tuée 50٪ des rats pesant environ 200 g, calculer la DL 50. (en mg/kg) DL 50 = 90 mg / kg de rat T. S. B.

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • Le test de toxicité subaiguë ou à court terme Principe: on administre à 1 lot d’animaux 1 dose JOURNALIERE de la substance à tester pendant une durée qui correspond à 10% de sa vie. - pendant cette durée : on étudie la croissance, la reproduction et le comportement des animaux. - au terme du traitement : on tue les animaux et on examine les tissus pour voir les lésions éventuelles. Intérêt : on obtient des informations sur les risques d’une exposition REPETEE (mais sur une durée courte) à telle substance toxique et sur les EFFETS CUMULATIFS possibles. T. S. B.

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • Le test de toxicité à long terme ou chronique Principe : on administre aux animaux des doses de substance connues pendant toute la vie voire sur leur descendance. On étudie pendant toute l’expérience la croissance, la reproduction, le comportement et la descendance. Intérêt : mettre en évidence si la substance est TERATOGENE (entraîne des malformations foetales), MUTAGENE (mutation des gènes) ou CANCERIGENE (tumeurs). T. S. B.

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • Détermination de la dose sans effet (DSE) La DSE (dose sans effet) = quantité maximale de substance toxique qui peut être ingérée par un animal quotidiennement, pendant toute sa vie, sans provoquer de troubles physiologiques (en mg/Kg de poids corporel). no observed effect level (NOEL) T. S. B.

EVALUATION DE LA TOXICITÉ • Etablissement des doses journalières admissibles (= DJA) Elle est calculée à partir de la DSE DJA humaine = DSE / 100 (en mg/Kg de poids corporel) - Un facteur x 10 = facteur spécifique : on suppose que l’espèce humaine est 10 fois plus sensible que l’espèce animale testée la plus sensible. - Un facteur x 10 = facteur de sécurité individuel : dans un groupe humain, tous les individus n’ont pas la même sensibilité; certains peuvent être 10 fois plus sensibles que la moyenne (enfants, femmes enceintes, personnes âgés, …) T. S. B.

ALIMENT ET TOXICITÉ • Toxicité intrinsèque : – Intoxication par les aliments végétaux – Intoxication par les champignons et moisissures – Intoxication par les biotoxines marines – Produits toxiques issus de certaines techniques culinaires (la braise) • Toxicité extrinsèque : – Additifs alimentaires – Toxicité des métaux et arsenic – Toxicité des pesticides – Matériaux en contact avec les denrées (aluminium) – Détergents et désinfectants T. S. B.

TOXICOCINETIQUE Introduction L’effet néfaste produit par un toxique est lié à la dose, à l’absorption, la distribution , la biotransformation et à son excrétion. Car ces facteurs, vont être des paramètres déterminants de la concentration du toxique dans le voisinage immédiat du site où il est supposé agir

TOXICOCINETIQUE La toxicocinétique = étude descriptive qui s’intéresse aux facteurs ADME

Absorption Passage des xénobiotiques à travers les barrières physiologiques Les divers processus qui règlent le sort des substances chimiques dans l’organisme impliquent le transfert de ces substances à travers des barrières physiologiques représentées par les membranes cellulaires

Absorption Mécanismes de passage à travers les membranes cellulaires • Diffusion passive • Endocytose : phagocytose, pinocytose • Transport actif • Diffusion facilité

Absorption Définition: Passage du xénobiotique: du site d’administration a la circulation générale L’absorption médiate (indirecte): lorsque le xénobiotique est administré à l’extérieur de l’organisme (application cutanée, voie orale ou rectale, inhalation)le processus d’absorption comprend dans ce cas

Absorption - Pénétration: franchissement d’un épithélium (peau, muqueuse) pour arriver dans le liquide extracellulaire - Résorption: traversée de la paroi capillaire et passage dans le sang L’absorption immédiate (directe) Le toxique est introduit directement par effraction directement dans les structures extracellulaires (élimination de la phase de pénétration) ; l’injection parentérale NB: l’injection intraveineuse supprime la phase d’absorption (pénétration + résorption)

Absorption des toxiques selon les différentes voies de pénétration 1. Voie digestive: les toxiques environnementaux entrant dans la chaine alimentaire ou par divers composés naturels 2. Voie cutanée : tétrachlorométhane CCl 4 (solvant), insecticide 3. Voie pulmonaire le poumon = une voie d’entrée de certains toxiques: Gaz: CO, HCN, NO 2, SO 2, O 3… Vapeurs de produits volatils: benzène, solvants, vapeurs de Hg… Aérosols et les particules en suspension dans l’air: la silice , tabac 4. Voie oculaire : canal naso-lacrymal (organosphorique) 5. Les muqueuses : vésicales, vaginale, oculaire 6. Voies parentérales: IM, IV, SC, IP, …

Distribution Quelle que soit la voie par laquelle ils sont absorbés, les xénobiotiques atteignant le compartiment sanguin peuvent éventuellement y être stockés ou subir un premier métabolisme , ils y seront surtout distribués vers les différents liquides de l’organisme.

Elimination L’élimination des xénobiotiques, comprend leur biotransformation ainsi que leur excrétion • Excrétion rénale • Excrétion par voie fécale • Excretion par voie respiratoire Autres voies d’élimination Sécrétion dans la sueur : Pb, Hg Sécrétion dans la salive: salive thiocyanate, Hg Élimination par les phanères: phanères Cd, As, Pb

Toxicocinétique