Steroidn hormony Jana Novotn Chemick klasifikace steroidnch hormon

Steroidní hormony Jana Novotná

Chemická klasifikace steroidních hormonů Hormony zprostředkovávají chemický signál od jedné skupiny buněk ke druhé 4 hlavní skupiny hormonů: • • steroidní hormony – např. progesteron peptidové hormony – např. insulin deriváty aminokyselin – např. adrenalin prostaglandiny a příbuzné látky

Chemická klasifikace steroidních hormonů 1. 2. 3. Peptidové a proteinové hormony insulin Hormony odvozené od aminokyselin - odvozené od tyrosinu adrenalin Steroidní hormony - odvozené od cholesterolu kortisol

Mechanismus působení hormonů Všechny hormony působí přes specifické receptory 1. Peptidové hormony a katecholaminy se váží na receptory v buněčné membráně. 2. Steroidní a thyroidní hormony působí přes intracelulární receptory.

• Struktura steroidních hormonů Steroidy jsou lipofilní molekuly. • Všechny, vyjma kalcitriolu, mají strukturu cyklopentanoperhydrofenanthrenu (steranu). Prekurzorem všech steroidů je cholesterol

Klasifikace steroidních hormonů progestiny glukokortikoidy mineralokortikoidy androgeny estrogeny vitamin D

Progestiny jsou biosyntetické prekurzory všech dalších steroidních hormonů Cholesterol Progestiny Glukokortikoidy Mineralokortikoidy Androgeny Estrogeny

Pregnenolon (C-21): vzniká přímo z cholesterolu, je prekuzorem pro všechny steroidní hormony s C 18, C 19 a C 21. 21 18 20 19 11 12 13 14 2 3 1 4 10 5 9 6 8 7 17 16 15

Progesteron (C-21) • Vzniká přímo z pregnenolonu. • Produkuje ho žluté tělísko - corpus luteum. Odpovědný za progestační změny v endometriu (spolu s estradiolem) a luteální fázi během menstruačního cyklu. Diferenciace mléčné žlázy. • • Estradiol (C-18) • Ženy: hlavní pohlavní hormon, je produkován ovarii. • Odpovědný za progestační změny v endometriu (s progesteronem). • Zodpovědný za sekundární pohlavní ženské znaky. • Diferenciace mléčné žlázy. • Muži: inhibitor syntézy testosteronu v Leydigových buňkách zpětnou vazbou.

Aldosteron (C-21) • Hlavní mineralokortikoid. • Vzniká z progesteronu v zona glomerulosa v kůře nadledvin. • Zvyšuje krevní tlak, reguluje objem tekutin. • Zvyšuje vychytávání Na+. Kortisol (C-21) • Hlavní glukokortikoid. • Syntetizuje se z progesteronu v zona fasciculata v kůře nadledvin. • Zapojuje se v procesu adaptace na stres. • Zvyšuje krevní tlak a vychytávání Na+, má mnohačetné účinky na imunitní systém, ve vysoké dávce zabíjí určité typy T-buněk.

Testosteron (C-19) • Androgen, mužský pohlavní hormon produkovaný testes. • Zodpovídá za mužské sekundární pohlavní znaky. • Vzniká z progesteronu. Dehydroepiandrosteron • Slabý androgen, může se přeměňovat na estrogen. • Různé ochranné funkce, pravděpodobně úlohu v procesech stárnutí. • Reguluje NAD+ koenzymy.

1, 25 -Dihydroxyvitamin D 3 (kalcitriol) • • Stimuluje syntézu Ca 2+ transportního proteinu. Reguluje homeostázi vápníku a fosforu.

Stimulace biosyntézy steroidních hormonů Luteinizační hormon (LH): progesteron a testosteron Adrenokortikotropní hormon (ACTH): kortisol Folikuly stimulující hormon (FSH): estradiol Angiotensin II/III: aldosteron

Biosyntéza steroidních hormonů l • l Pregnenolon je prekurzorem všech steroidních hormonů vyjma kalcitriolu. K přeměně pregnenolonu na steroidní hormony dochází v ER, mitochondriích a cytosolu. Steroidní hormony nejsou ukládány v endokrinních žlázách. Jakmile jsou steroidní hormony vytvořeny, jsou vyloučeny do oběhu.

Hormonální stimulace syntézy steroidů • Receptor aktivovaný hormonem může přímo stimulovat kalciový kanál. • Kalciový kanál může být také stimulován nepřímo → přes aktivovaný fosfatidyl-inositolový (PI) cyklus.

20 22 • Mitochondriální enzym odštěpující postranní řetězec cholesterolu – cholesteroldesmolasa zahajuje syntézu progestinů. • Hydroxyluje C 20 a 22 cholesterolu, pak odštěpuje skupinu 6 ti C (isokaproaldehyd). • Je součástí nadrodiny cytochromů P 450 a je integrální součástí vnitřní mitochondriální membrány, obsahuje flavoprotein FAD a FMN. • Elektron se přenáší z redukovaného NADPH na FAD, pak na FMN a nakonec na O 2.

Hormonální stimulace syntézy steroidů • • • Zvýšení c. AMP aktivuje protein kinasu → zvýšení hydrolýzy esterů cholesterolu cholesterolhydrolázou z lipidových kapének na cholesterol volný → zvýšení transport cholesterolu do mitochondrií. Zvýšená hladina Ca 2+ a fosforylace proteinů → aktivace cholesteroldesmolasy → štěpení postranní řetězec cholesterolu → vznik pregnenolonu Syntetizovaný steroidní hormon je vyloučen do extracelulárního prostoru a krví putuje k cílovému orgánu.

Hormonální stimulace syntézy steroidů l Kritickým bodem syntézy steroidního hormonu je aktivita při mobilizaci esterů cholesterolu v tukových kapénkách cytoplasmy a transport cholesterolu do mitochondrie. l Limitujícím krokem je rychlost odštěpení postranního řetězce cholesterolu v mitochondrii pomocí enzymatického komplexu obsahujícího cytochrom P 450.

Steroidní hormony kůry nadledvin 1. Zona glomerulosa: mineralokortikoidy – aldosteron. Řídí vylučování solí a vody ledvinami. 2. Zona fasciculata: glukokortikoidy – kortisol regulují intermediární metabolismus, hrají roli v potlačení imunitních mechanismů a v odpovědi na stres 3. Zona reticularis: androgeny, dehydroepiandrosteron

Biosyntéza hormonů kůry nadledvin 11 -hydroxylasa and 18 -hydroxylasa (aldosteronsyntasa) jsou mitochondriální enzymy. Cytoplasmatické hydroxylasy jsou všechny součástí cytochromu P 450 v ER. http: //themedicalbiochemistrypage. org/steroid-hormones. html

Biosyntéza hormonů kůry nadledvin Cholesterol (C-27) Izokaproaldehyd (C-6) Mitochondriální cholesteroldesmolasa Pregnenolon (C-21) Cytoplasmatická 17 -hydroxylasa Cytoplasmatická 3 b-ol DH D 4, 5 -isomerasa 17 a-hydroxypregnenolon Progesteron (C-21) Cytoplasmatická 21 -hydroxylasa Mitochonriální 11 b-hydroxylasa 18 -hydroxylasa (aldosteronsyntasa) Aldosteron (C-21) Cytoplasmatická 17 -hydroxylasa 21 -hydroxylasa Mitochonriální 11 b-hydroxylasa Kortisol (C-21) Cytoplasmatická 17, 20 -lyasa 17 -hydroxylasa Dehydroepiandrosteron (DHEA) Cytoplasmatická 3 b-ol DH D 4, 5 -isomerasa Androstendion

Enzymy jednotlivých drah: 3 -hydroxysteroiddehydrogenasa = 3 ol-DH 17 -hydroxylasa = P 450 c 17, mění pregnenolon a progesteron na C 17 hydroxylované analogy 21 -hydroxylasa = P 450 c 21 11 -hydroxylasa = P 450 c 11 Zona glomerulosa nemá P 450 C 17, proto jsou dráhy pro syntézu glukokortikoidů (deoxykortisol a kortisol) a androgenů (DHEA a androstendion) blokovány. Aldrosteronsyntasa (18 -hydroxylasa) je přítomná pouze v zona glomerulosa.

Regulace syntézy adrenálních hormonů Steroidní hormon Buňky produkující steroid Signál 2. posel Signální systém Kortisol Zona fasciculata ACTH c. AMP, IP 3, Ca 2+ Hypothalamo-hypofyzární Aldosteron Zona glomerulosa Angiotensin II IP 3, Ca 2+ Renin-angiotensinový systém Angiotensinogen Na+ , KT, V extracel. tekutiny renin Angiotensin I konvertující enzym Angiotensin II aminopeptidasa Angiotensin III

Pohlavní hormony Testes Leydigovy buňky produkují testosteron Sertoliho buňky produkují: • dihydrotestosteron (většinou však vzniká konverzí testosteronu mimo testes). • 17 - -estradiol (většinou však vzniká periferní aromatizací testosteronu – inhibuje syntézu testosteronu). • inhibin – polypeptidový hormon, brzdí tvorbu FSH se váže na Sertoliho b. a spolu s testosteronem podporuje syntézu androgeny vázajícího proteinu (ABP), který přenáší testosteron z Leydigových buněk do lumen semenotvorných kanálků (místo spermatogeneze).

• V mnoha cílových orgánech může být testosteron přeměněn na dihydrotestosteron (DHT). DHT je z mužských pohlavních steroidních hormonů nejúčinnější, jeho aktivita je 10 ti násobně vyšší než u testosteronu. Testosteron je pro svoji nízkou účinnost někdy označován za prohormon. • • http: //themedicalbiochemistrypage. org/steroid-hormones. html

Pohlavní hormony Ovaria l 17 - -estradiol je hlavním hormonem produkovaným ve folikulární fázi menstruačního cyklu. l Po ovulaci dochází k tvorbě progesteronu ve žlutém tělísku.

Pohlavní hormony Estrogeny vznikají aromatizací androgenů. Aromatasa (také estrogensyntasa) - komplex enzymů endoplasmatického retikula v ovariu a v mnoha dalších orgánech u mužů i u žen. Reakce aromatasy zahrnují hydroxylace a dehydrace, vyžadují O 2 a NADPH. Vrcholí aromatizací A kruhu androgenů. • •

Regulace syntézy pohlavních hormonů Steroidní hormon Signál 2. posel LH c. AMP Hypothalamo-hypofyzární 17 - -estradiol Granulosové b. folikulu FSH c. AMP Hypothalamo-hypofyzární Progesteron LH c. AMP Hypothalamo-hypofyzární Testosteron Buňky produkující steroid Leydigovy buňky Žluté tělísko Signální systém

Kalcitriol 1, 25 (OH)2 -D 3 l D-vázající protein váže vit. D 3 vznikající v kůži fotolytickou reakcí a transportuje jej do jater l V játrech je vit D 3 hydroxylován 25 -hydroxylasou Reakce probíhá v endoplasmatickém retikulu a vyžaduje Mg 2+, NADPH, O 2, necharakterizovaný cytoplasmatický faktor a dva enzymy - NADPH-dependentní cytochrom P 450 reduktasa a cytochrom C 450) l l Ve vazbě na vit D-vázající protein je 25 OH-D 3 transportován do ledvin V ledvinách je hydroxylován 1 -hydroxylasou Reakce probíhá v mitochondriích, vyžaduje Mg 2+, NADPH, O 2 a systém tří enzymů: 1. flavoprotein, renální ferredoxinreduktasu 2. ferredoxin, protein obsahující železo a síru 3. cytochrom P 450

Kalcitriol 1, 25 (OH)2 -D 3 l Aktivita 1 -hydroxylasy je limitujícím krokem syntézy Aktivita 1 -hydroxylasy Aktivace Inhibice hypokalcemie parathormon hypofosfatemie kalcitriol Kalcitriol stimuluje střevní resorpci Ca 2+ a fosfátu. Syntézu vápník-vázajícího proteinu.

Transport steroidních hormonů v krvi l Steroidní hormony jsou lipofilní molekuly v krvi jsou vázané na transportní proteiny hormon vázaný na protein • albumin • globulin vázající kortikosteroidy (CBG), neboli transkortin • globulin vázající pohlavní hormony endokrinní buňky volný hormon receptor degradace biologický účinek (SHBG) • androgeny vázající protein (ABP) l Pouze volná frakce je biologicky aktivní, obvykle činí méně jak 10%

Transport steroidních hormonů v krvi l Poločas života hormonů Steroidní hormony a thyroidní hormony mají dlouhý poločas života (~ hodiny) díky jejich vazbě na plazmatické proteiny Peptidové hormony a katecholaminy mají velmi krátký poločas života (~ sekundy-minuty)

Transport steroidních hormonů v krvi KORTISOL 70% kortisolu je v krvi vázáno na transkortin 22% kortisolu se slabě váže na albumin 8% volný kortisol ALDOSTERON 60% aldosteronu se váže na albumin 10 % se slabě váže na transkortin část aldosteronu se váže i s jinými plazmatickými proteiny Transkortin je syntetizován v játrech, jeho syntézu zvyšují estrogeny

Transport steroidních hormonů v krvi Testosteron a estradiol se vážou na SHBG (globulin vázající pohlavní hormony). Progesteron se váže na transkortin. Afinita SHBG k testosteronu je 5 x vyšší než k estradiolu. Hladina SHBG je před pubertou stejná u mužů i u žen. V pubertě: množství SHBG u žen poněkud klesá k většímu poklesu SHBG dochází u mužů. Tím je zajištěn dostatek volných biologicky aktivních hormonů. • • V dospělosti mají muži poloviční množství SHBG než ženy. Testosteron hladinu SHBG snižuje, zatímco estradiol hladinu SHBG zvyšuje.

Mechanismus působení steroidních hormonů l Steroidní hormony jsou lipofilní, snadno procházejí membránou a vstupují do cytosolu l Steroidy se váží na intracelulární receptory, které jsou buď v cytosolu nebo v jádře cílových buněk l Komplex hormon-receptor působí jako transkripční faktor aktivuje nebo potlačuje expresi genů Převzato z: J. Koolman, K. H. Roehman: Color Atlas of Biochemistry

Mechanismus působení steroidních hormonů l V případě aktivace genů, dochází k syntéze proteinů, které vyvolávají příslušnou biologickou odpověď. l Vzhledem k tomu, že steroidy zasahují do exprese genů, nastupují jejich účinky ve srovnání s ostatními hormony pomaleji, ale zato jsou déletrvající. Převzato z: J. Koolman, K. H. Roehman: Color Atlas of Biochemistry

Schematický model účinku 1, 25 -(OH 2)D 3 ve střevě při stimulaci transportu vápníku Copy from Devlin T. M. : Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations

Intracelulární receptory mají několik funkčních domén H 2 N- 1 2 3 4 1. Aktivační doména – aktivuje cílové geny 2. DNA-vazebná doména – doména kterou se receptor váže k DNA (má strukturu zinkového prstu) 3. Doména pro dimerizaci receptoru – receptor je aktivní pouze ve formě dimeru 4. Doména pro vazbu hormonu – na tuto doménu se váže hormon - COOH

Degradace a exkrece steroidních hormonů l l Steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit. Inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A a dále pak konjugaci (na C 3) s glukosiduronátem nebo se sulfátem, tím se zvýší jejich rozpustnost ve vodě a snáze se vyloučí. Ke konjugaci dochází zejména v játrech, dále pak v ledvinách. 70% konjugovaných steroidů se vyloučí močí, 20 % ve stolici a zbytek kůží. 3 estron-3 sulfát

Děkuji za pozornost