Seks Kord Stromal Over Tmrleri M Coan Terek

Seks Kord Stromal Over Tümörleri M. Coşan Terek Ege Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi Bilim Dalı İzmir

Giriş • Germ hücrelerini destekleyen intraovaryal matriks, embriyonik gonadın seks kordonlarından ve mezenşiminden kaynaklanan hücrelerden oluşur. – Seks kord hücreleri → granulosa ve sertoli hücreleri – Pluripotent mesenkimal hücreler → teka hücreleri, Leydig hücreleri, fibroblastlar • Neoplastik transformasyon seks kord stromal tümör gelişimine neden olmaktadır.

Endokrin Anormallikler • Aşırı östrojen üretimi – Tümörde sentez artışı ya da androjenlerin periferik dönüşümü – Hedef organ yanıtları yaşa bağımlıdır: • Isoseksüel puberte prekoks • Menometroraji • Postmenopozal kanama • Endometrium kanseri • Meme kanseri • Aşırı androjen üretimi – Defeminizasyon – Virilizasyon – Artmış testosteron ya da androstenedion düzeyleri SKST düşündürür

2014 Dünya Sağlık Örgütü Sınıflaması • Pür stromal tümörler – Fibrom – Sellüler fibrom – Tekoma – Sklerozan peritonit ile ilişkili luteinize tekoma – Fibrosarkom – Sklerozan stromal tümör – Taşlı yüzük stromal tümör – Mikrokistik stromal tümör – Leydig hücreli tümör – Steroid hücreli tümör, malign • Pür seks kord tümörler – Erişkin tip granüloza hücreli tümör – Juvenil tip granüloza hücreli tümör – Sertoli hücreli tümör – Annular tübülleri olan seks kord tümör • Miks seks kord-stromal tümörler – Sertoli-Leydig hücreli tümörler • İyi diferansiye • Heterolog elementler ile birlikte orta derecede diferansiye • Heterolog elementler ile birlikte kötü diferansiye • Heterolog elementler ile birlikte retiform şekil – Seks kord stromal tümörler, başka şekilde sınıflandırılamayan

Fibrom • En sık SCST • Endokrin-inaktif, nadiren çift taraflı • Assit %10 • İlişkili sendromlar: – Meigs Sendromu: Hidrotoraks, hidroperitonyum, overe ait fibrom – Gorlin Sendormu: Basal hücreli nevüs (her yaşta), overe ait fibrom

• Bir kısım hücresel fibrom ve fibrosarkom dışında, iyi huylu bir klinik seyir gösterirler ve cerrahi eksizyon yoluyla iyileştirilebilirler. Fibrosarkom • Değişken boyut, mikroskobik- büyük kitle – Benign – Sellüler fibrom: > 4 mitoz/10 BBA – Fibrosarkom: Hücresel yoğunlukta artış, pleomorfizm, postmenopozal tek taraflı büyük kitle Sellüler fibrom Fibrom

Fibrom Başlıca kolajen ve fibrin bileşenleri göz önüne alındığında, fibromlar karakteristik MRI özelliklerini sergiler: -T 1 W görüntülerde hipointens yoğunluk -T 2 W görüntülerde belirgin hipointens -Gadolinum uygulamasından sonra zayıf ve gecikmiş tutulum

Tekoma • Benign lipid-yükü stromal hücreler • 60 -70 yaş • Androjen üretimi ile ilişkili tümörlerden steroid tipi hücreler (lutein hücreler) sorumludur. • Luteinize tekoma sklerozan peritonit ile ilişkilidir, genellikle genç hastalarda çift taraflı hormon inaktif tümörlerde görülür • En sık görülen hormon aktif tümör – Anormal genital kanama – Endometrial hiperplazi ve karsinom %21

Sklerozan Stromal Tümor • Nadir tümor < 30 yaş • Tek taraflı, benign • Pelvik ağrı ve menstürel düzensizlik sık • Doppler görüntüleme intratümoral kan akımı ve düşük dirençli dalga şekli • Makroskopi: Solid kitle • Mikroskopi: Kollajen üreten iğsi, vaskülaritesi belirgin hücreler.

Leydig Hücreli Tümor • Reinke kristalleri • 0. 7 -15 cm • Tanı 58 yaş • Virilizayon %80 • Benign neoplazi, androjene bağlı değişikliklerde cerrahi sonrası gerileme.

Leydig cell tumor WHO 2014

Steroid Hücreli Tümor • Belirgin olarak steroid hormon salgılayan hücrelerdir, lutein hücreler, Leydig hücreleri ve adrenokortikal hücreler (Reinke kristalleri içermez) • Çoğunluğu androjeniktir ve virilizasyon yakınmaları gösterir • Sınıflandırılamayan steriod hücreli tümörlerin 1/3 ‘ü malign yapıdadır: – Östrojen üretimi – Yaş , evre , tümor boyutu, mitotik aktivite (>2 mitoz/10 BBA), tümör nekrozu, hemoraji, Cushing sendromu hastalığın yaygınlığı ile ilişkidir. DSÖ 2014

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor • Tüm over tümörlerinin %2 -4’ü, SKST’nin %70’i, GHT’lerin %95’i – 100. 000 kadında 0. 4 -1. 7 • Anormal vajinal kanama, abdominal distansiyon ve abdominal ağrı • Hastaların %15’inde hemoperitonyum • Ortalama yaş 52 • Tanıda tümör boyutu: – Çoğunluğu > 10 cm, bir kısmı > 15 cm – %12 assit Cronje AJOG 1999, Malmstrom Gynecol Oncol 1994, Lappohn NEJM 1989

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor • Cerrahi sırasında selektif over venöz kateterizasyonu ile östrojen üretimi gösterilmiştir. • Etkileri: – Memede hassasiyet – Uterusta myohipertrofi – Endometrial hiperplazi – Endometrial karsinom (%3 -27) Zanagnolo Eur J Gynaecol Oncol 2004

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor • Granuloza ve Sertoli hücreleri, çölomik epitelden köken alan gelişmekte olan gonadların seks kordlarından türetilir. • Seks kord tümörleri, pituter gland yapıları normal, oosit azalması olan hayvan modellerinde oluşturulabilir: – Oosit kaybı → pituter gonadotropinlerin kompenzatuar artışı → granülosa hücrelerinin düzensiz proliferasyonu → neoplazi – Gonadotropin aracılı aşırı uyarılma GHT riskini artırır. Chu Mol Hum Reprod 2002

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor • Mikroskopi: – Sıvı yada pıhtılaşmış kan ile dolu kistik alanlar ve solid tümör alanları – Solid büyük kanama alanları • Mikroskopi: – Çoğunlukla granulosa hücreleri, ek olarak teka hücreleri ve fibroblast Zanagnolo Eur J Gynaecol Oncol 2004

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor • Az diferansiye tümör – Water silk – Gyriform – Diffüz (sarkomatoid) Water silk • İyi diferansiye tümör – Mikrofoliküler – Makrofolliküler – Trabeküler – Insular Makrofoliküler • GHT değişik büyüme paterni gösterir

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor • Düşük dereceli malignite lokalize olma eğiliminde – %90 Evre I • 10 -yıllık sağkalım – %86 -96 Evre I – %26 -49 ileri evre • %10 çift taraflı • Primer cerrahi sonrası geç dönemde nüks görülebilir. – Persiste tümörler-düşük büyüme hızı – %21 yineleme, ortanca yinemele süresi 57 ay (2 -166 ay) Chen Cancer 2003, Bjorkholm Gynecol Oncol 1989, Sun Gynecol Oncol 2012

Erişkin Granüloza hücreli Tümor Görüntüleme • USG: Solid bileşenler içeren düzensiz kalınlaşmalar ya da ince septasyon gösteren, multikistik kitle, endometrial kalınlaşma • MRI: Sünger benzeri görüntü, multiloküler kistik kitle – T 2 solid tümör izointens – Solid bileşen kontrast tutulum gösterir – İntrakistik hemorajik alanlar tipik olarak T 1 hiperintens Horta Diagn Interv Radiol 2015

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor Serum Belirteçleri • Estradiol değerlendirme için uygun değil • İnhibin B tanı ve izlem için seçilmelidir Sensitivity Spesifity Inhibin A 67% 100% Inhibin B 89% 100% • AMH granülosa hücrelerinden salgılanır – Güvenilir ve hassas Fujimoto Acta Obstet Gynecol Scand 2001, Mom Gynecol Oncol 2007

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor Prognostik Faktörler • Nüks riskini belirleyen faktörler: – Yaş – Evre – Optimal debulking cerrahisi • Tümör boyutu > 5 cm ve diffüz histolojik patern nüks riskini artırır. • DM, obesite ilişkili hiperöstrojenizm nüks için risk faktörü Ertas & Gungorduk Int J Clin Oncol 2013 Ud Ann Diagn Pathol 2014 Suri Gynecol Oncol 2013

Erişkin Granüloza Hücreli Tümor Genetik • FOXL 2 402 C>G mutasyonu erişkin GHT %95 var – AGCT tanısında (mutasyon olguların %87‘sinde pozitif) – AGCT ve sellüler fibrom ayrıcı tanısında • FOXL 2 tek -exon geni overin granulosa hücrelerinde transkripsiyon faktörü kodlanmasını sağlar – Granulosa hücrelerinin proliferasyonu ve diferansiyasyonu – Hücre siklus progresyonu ve CCND 2 ekspresyonu engeller – Kısmi FOXL 2 gene ekspresyon kaybı durumunda apoptoz engellenir Benayoun Oncogene 2013 Kommoss Histopathology 2014 Mc. Cluggage AM J Surg Pathol 2013

Erişkin Granülosa Hücreli Tümor Genetik • SMAD 3 geni CCND 2 ve GATA 4 düzenleyicisi, normal granülosa hücrelerinde transkripsiyon faktörüdür. • Erişkin tip granüloza hücreli tümör patogenezinde yer alır. • Granülosa hücrelerinde hücre yaşamı ve apoptoz dengesinde bu genler belirleyici faktörlerdir – FOXL 2 402 C>G mutasyonu bu dengeyi bozar Anttonen Plos One 2014 FOXL 2 SMAD 3 GATA 4

Granüloza Hücreli Tümör Patogenezi

Granüloza Hücreli Tümör Patogenezi

Jüvenil Granüloza Hücreli Tümor • Prepubertal dönem ve < 30 yaş altı kadınlar • Prepubertal hastaların çoğunda isoseksüel psödopuberte prekoks görülür – Artmış östradiol, progesteron, testosteron – Düşük LH, FSH • En sık yakınma karın çevresi artışı

Jüvenil Granüloza Hücreli Tümor • DICER 1 mutasyonu – Çocuklarda pleuro-pulmonar blastoma • Mesodermal displazi: – Enchondromatosis (Ollier hastalığı) – Hemangioma (Maffucci sendromu)

Erişkin ve Jüvenil GCT Jüvenil GHT Nadir Genç hastalar Erken isoseksüalite Meme kanser ilişkisi Eriskin GHT Sık Hiperöstrojenizim Büyük tümöral kitle Endometrial hiperplazi ve kanser ile ilişkili Yuvarlak nükleus, çentiksiz Yüksek mitotik aktivite İyi prognoz Çentikli nükleus

Jüvenil Granüloza Hücreli Tümor • Makroskopi – Solid ve kistik neoplazi – Hemorajik sıvı içeren kist yapısı • Mikroskopi – Solid selüler tümor fokal follikül oluşumu ile birlikte – Hiperkromatik nukleus (çentiksiz) ve lüteinize sitoplazma – Mitoz > 5/10 BBA

Jüvenil Granüloza Hücreli Tümor • İleri evrelerde ve nüks durumunda agresif seyir gösterir. • Prognostik faktörler: – Cerrahi evre, tümör boyutu, mitotik aktivite, nükleer atipi – Cerrahi öncesi rüptür ve malign assit yineleme için risk faktörleridir. Schneider J Clin Oncol 2003

Sertoli Tümor • Ortalama 30 yaş • 2/3 östrojen üretimi • Makroskopi: Solid, lobüle tümor • Mikroskopi: İçi boş solid tübüller içerisine sıralanmış hücreler (iyi diferansiye) • Büyük çoğunluğu tek taraflı ve evre I DSÖ 2014

Annüler Tübüller ile Birlikte olan Seks Kord Tümör • Basit veya kompleks yüzük benzeri tübüller multipl hiyalen yapılar ile çevrelemiştir. • Hücresel elemanlar histolojik olarak Sertoli ve granuloza hücreleri arasındadır • Peutz-Jeghers Sendromu : – Küçük , multifokal, kalsiye, bilateral tümörler – çoğunlukla benign – PJS gene→SKT 11 tümör süpresör protein – %15 serviks adenoma malignum’u eşlik eder Jenne Natl Genet 1998 Connolly AM J Pathol 2000 DSÖ 2014

Sertoli-Leydig Hücreli Tümör • Ortalama yaş 25 • En sık virilizan over tümörü • Testosteron/androstenedion oranında artış androjen sekrete eden SLHT düşündürür – Hastaların %50’sinde hiperandrojenizim – Maskülanize edici adrenal tümörlerden farklı olarak normal ya da hafif artmış idrar 17 -ketosteroid düzeyleri • 5 -15 cm çapında tek taraflı kitle

Sertoli-Leydig Hücreli Tümör • Evre en önemli belirleyici faktör DİFERANSİASYON • % 97 evre I Orta derecede (%50) 10 İyi diferansiye (%10) 0 Heterolog tip (%20) 20 Kötü diferansiye (%20) 60 • Evre I SLHT en önemli prognostik belirleyici faktör diferansiasyon derecesidir. – Kötü diferansiye ve mesenkimal yapı içeren heterolog tümörlerin prognozu kötüdür. MALİGN DAVRANIŞ (%) Young Int J Gynecol Pathol 1984 Bhat J Obstet Gynaecol 2013

Sertoli-Leydig Hücreli Tümör • 21 hasta • İyi diferansiye tümörlerde 5 -yıllık sağ kalım oranı %100 • İleri evre tümör veya grade 2 -3 tümör cerrahi sonrası kemoterapiden yarar görür. Sigismondi Gynecol Oncol 2012

Sertoli-Leydig Hücreli Tümör • Retiform pattern ( rete testis), tümör boyutu, mitotik aktivite ve tümör rüptürü tümör diferansiasyonu azaldıkça artar • AFP ve inhibin artabilir – Overin germ hücreleri olmayan tümörleri arasında, AFP seviyesi artışı ile en sık ilişkili tümördür. El-Bahrawy Eur j Cancer 2010

Tedavi Cerrahi evreleme Histolojik alt tip Yaş Üreme işlevi koruyucu cerrahi

Cerrahi Öncesi Yönetim • Pelvik USG, abdominopelvik BT • h. CG, AFP, LDH, inhibin • AMH düzeyleri GHT hastalığının derecesine paraleldir. • Gonadoblastom şüphesinde, premenarş hastalarda disgenetik gonad araştırılması için karyotip yapılmalıdır. • Genç hastalarda cerrahi öncesi uterin küretaj yapılmalıdır: – Endometrial hiperplazi %55 – Endometrial kanser %4 -20 Ray-Coquard Int J Gynecol Cancer 2014 Lane Gynecol oncol 1999 Evans Obstet Gynecol 1980

Cerrahi Yönetim • Orta hat kesisi, karın içi gözlemi • Periton yıkama sıvısı, visseral dokuların inspeksiyon ve palpasyonu • Diafragma peritonu, parakolik ve pelvik periton biopsileri • Sistematik pelvik ve para-aortik lenf düğümü çıkarılması metastaz oranları düşük olması nedeni ile zorunlu değildir. Thrall Gynecol Oncol 2011 Lee J Gynecol Oncol 2011

Cerrahi Yönetim • Üreme işlevi koruyucu USO – Endometrial küretaj (östrojen üreten tümör) – Genç hastalarda endometrial değerlendirme normal ise histerektomi önerilmez. • TAH-BSO yaşlı, ileri evre hastalık ve çift taraflı over tutulumu olan tümörlerde • Benign tümörlerde overdeki kitlenin çıkarılması yeterlidir: – Tekoma, fibroma, küçük benign steroid tümör, leydig hücreli tümör, sklerozan stromal tümör, sertoli hücreli tümör ve iyi diferansiye SLHT Van Meurs Int J Gynecol Cancer 2013 490 üreme işlevi koruyucu cerrahi ortanca 10 yıl izlem 2 kompleks endometrial hiperplazi 2 endometrial kanser

Cerrahi Yönetim • Cerrahi evreleme: – Granülosa hücreli tümör – Orta- kötü diferansiye SLHT – Annüler tübüller ile birlikte olan seks kord tumor (PJS ilişkili olmayan) – Steroid hücreli tümör, malign • MSKCC deneyimi: – 68 hasta GHT – Primer cerrahide lenf nodu tutulumu yok – 5/34 lenf nodu tutulumu (nüks cerrahisi) Abu. Rustum Gynecol Oncol 2006

Cerrahi Yönetim

Adjuvan Kemoterapi • Evre II-IV • SLHT kötü diferansiye tümör ya da heterolog yapı içeren tümör • Steroid hücreli tümör (pleomorfik yapı, artmış mitoz, büyük çaplı) ya da ileri evre tümör Evans Obstet Gynecol 1980

Adjuvan Kemoterapi • Platinum-bazlı kemoterapi ileri evre SCST veya nüks tümörlerde • Yanıt oranı % 63 -80 • Sisplatin-vinblastine-bleomycin (PVB) (2 Italyan ve EORTC serisi) Colombo Obstet Gynecol 1986 Zambetti Gynecol Oncol 1990 Pecorelli Eur J Cancer 1999

Postoperatif Kemoterapi Erişkin Granüloza Hücreli Tümor • GOG , eksik evreleme evre II –IV ya da nüks hastalık – 57 hasta (41 nüks, 16 primer) – 4 siklus BEP – 11/16 primer, 21/41 nüks hastada etkin , PFS median 3 yıl. • EORTC çalışması , cisplatin, vinblastin ve bleomycin kemoterapi – 7 ileri evre olgu → 1 canlı hastalıksız sağkalım 81 ay – 31 nüks olgu → 7 canlı, 11 canlı hastalık devam ediyor • Uzun hastalıksız dönem sonrası nüks eden GHT'nin yavaş büyümesi göz önüne alındığında, ilk tedavi cerrahi rezeksiyon olarak düşünülür. Homesley Gynecol Oncol 1999 Pecorelli Eur J Cancer 1999

Nüks GHT • Debulking cerrrahisi hastalık kontrolünü en iyi şekilde sağlar. • Sitoredüksiyonun uygun olmadığı koşullarda, BEP ya da karboplatin/paclitaxel kullanılabilir (yanıt oranı %63 -80) • Bevacizumab 36 hasta tekrarlayan over stromal tümörü – 6 parsiyel yanıt – 28 stabil hastalık – 2 progresyon gösteren hastalık Brown J Clin Oncol 2004 Brown Cancer 2014

Postoperatif Kemoterapi Jüvenil Granüloza Hücreli Tümör • 33 hasta – 24 yalnız cerrahi, 9 cerrahi ve cisplatin-bazlı kemoterapi – 6 nüks 60 ay median takip süresi • Almanya 15 yıl deneyimi – 54 SCHT, 45 jüvenil granüloza hücreli tümör – 12 kemoterapi (BEP ya da PEI) – 6 nüks Calaminus Gynecol Oncol 1997 Schneider J Clin Oncol 2003

Postoperatif Kemoterapi İleri Evre Hastalık • Taksanlar SKST’de etkin (tolere edilebilir toksisite) – 21 BEP / 44 taksan – Yanıt oranları benzer , median OS PFS fark yok • VEGF-A eriskin GHT ‘ de %94 oranında eksprese edilir, primer ve nüks vakalarada reseptörü % 82 oranında pozitif bulunmuştur • MD Anderson serisinde bevacizumab (anti VEGF-A antibody) 8 nüks olguda – Yanıt %38 – Klinik yararı %63 Gershenson Obstet Gynecol 1996 Homesley (GOG) Gynecol Oncol 1999 Tao Gynecol Oncol 2009

Postoperatif Kemoterapi İleri Evre Hastalık • Opere edilemeyen nüks yetişkin GHT bleomycin, etoposide ve cisplatin yanıt oranı %22 • Kemoterapi nüks yetişkin GHT’lerde etkisiz, hipertermik kemoterapi seçeneği düşük etkinliktedir. • Faz 2 rasgele dağılımlı çalışmada BEP ile paklitaksel ve karboplatin etkinliği karşılaştırılmış, sonuçlar bekleniyor. Van Meurs Int J Gynecol Cancer 2014 Gouy J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013 NCT 01042522

Postoperatif Yönetim Radyasyon Tedavisi • Adjuvan RT destekleyen veri yok • Pelvic RT inkomplet cerrahi, ileri evre 8 hasta → 4 tam yanıt • Nüks pelvik hastalıklarda RT yanıt erken evre hastalara göre daha etkin Savage Clin Oncol 1998

Postoperatif Yönetim Hormonal Tedavi • Hormonal tedavinin önemli gerekçeleri olmasına rağmen, klinik yanıt sınırlıdır • İyi tolere edilir, uzun süre uygulanabilir. • İleri evre ve nüsk olgularda iyi bir seçenek • MPA, megestrol asetat, tamoksifen, aromataz inhibitör ve GRH agonist değişken yanıt oranları – 4/22 Swan Gynecol Oncol 2014 Mancar Curr Opin Oncol 2014 van Meurs Acta Obstet Gynecol Scand 2015

İzlem • Geç nüks eğilimi (4 -6 yıl) • Uzun süreli izlem gerekli, 20 yıldan sonra nüks • Nüks üst abdomen ve pelviste izlenir. • İzlemde fizik muayene, tümör belirteçleri 10 -15 yıl • Jüvenil GHT olgularında meme kanseri için izlem yapılmaldır. Mancar Curr Opin Oncol 2014 Ray-Coquard Int J Gynecol Cancer 2014

Sonuç • SCSTler düşük dereceli tümörlerdir, genç hastalarda agresif olmayan klinik tablo oluşturur. • Hiperandrojenik virilizan ve hiperestrojenik sendromlar ile ilişkili olabilir. • Primer tedavisi cerrahidir, sonuçlar iyidir. • Kemoterapi ileri evre ve yineleyen olgularda verilmelidir.

Teşekkürler. .