RIESENZELL ARTERIITIS Ein rheumatologischer Notfall mit vielen Gesichtern

RIESENZELL ARTERIITIS Ein rheumatologischer Notfall mit vielen Gesichtern Wissenswertes zur Diagnose und Therapie Slidekit 1 - Folien zur Broschüre September 2017

INHALT 1 Riesenzellarteriitis: Was ist das? 6 Polymyalgia rheumatica – Verwandtschaft und Abgrenzung 2 Abgrenzung zu anderen Großgefäßvaskulitiden 7 Welche Komplikationen können auftreten? 3 Wie viele Menschen sind erkrankt? 8 „Red Flags“ – Bei diesen Symptomen sofort handeln! 4 Ätiologie und Pathogenese – Was steckt dahinter? 9 Diagnose: Welche Untersuchungen sind wichtig? 5 Was sind die klinischen Symptome? ROCHE | CHUGAI 10 Wie wird therapiert? 2

1 Riesenzellarteriitis: Was ist das? ROCHE | CHUGAI 3

RZA — Was ist das? Riesenzellarteriitis auf einen Blick • • • Häufigste Form der systemischen Vaskulitis Menschen über 50 Jahre betroffen, Frauen häufiger als Männer Akuter Notfall durch drohende Erblindung Diagnose aufgrund des breiten Spektrums unspezifischer Symptome schwierig Alarmsignale: BSG-und CRP-Anstieg zusammen mit Kopfschmerzen im Schläfenbereich, Kaubeschwerden, Sehstörungen • Häufig begleitend Polymyalgia rheumatica (PMR) • Therapie mit Glukokortikoiden und IL-6 -Rezeptorblocker Tocilizuma (Ro. ACTEMRA®) ROCHE | CHUGAI

Riesenzellarteriitis — Was ist das? Autoimmune Entzündung der Arterienwände • Nicht-infektiöse Entzündung vor allem der Kopfarterien • A. temporalis und A. ophthalmica häufig involviert RZA der Kopfarterien = Typische Symptome der Arteriitis temporalis ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014 (Fortbildung kompakt cme) 2014; 111: 1 -12; 2 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078

Riesenzellarteriitis — Was ist das? Autoimmune Entzündung der Arterienwände • Auch große Blutgefäße außerhalb des Kopfes, wie Aorta und ihre großen Seitenäste, können beteiligt sein • Am häufigsten A. subclavia beteiligt Großgefäß-RZA = Untypsiche Symptome ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014 (Fortbildung kompakt cme) 2014; 111: 1 -12; 2 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078; 3 Dejaco C et al. Rheumatology (Oxford) 2017; 56: 506 -515

2 Abgrenzung zu anderen Großgefäßvaskulitiden ROCHE | CHUGAI 7

Abgrenzung zu anderen Großgefäßvaskulitiden Systemische Vaskulitiden • Vaskulitiden: Gruppe entzündlich-rheumatischer Erkrankungen der Blutgefäße • Einteilung systemische Vaskulitiden nach Größe vorrangig betroffener Gefäße gemäß Chapel Hill Konsensus-Konferenz (CHCC; 2012) RZA ist die häufigste systemische Großgefäßvaskulitis ROCHE | CHUGAI 1 Jennette JC et al. Arthritis Rheum 2013; 65: 1– 11; 2 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078

Abgrenzung zu anderen Großgefäßvaskulitiden Unterschiede Riesenzell- und Takayasu-Arteriitis • RZA und TA: NOMENKLATUR DEFINITION Großgefäßvaskulitis Vaskulitis, welche die großen Gefäße häufiger befällt als andere Vaskulitiden. Große Gefäße sind die Aorta und ihre Hauptarme. Arterien jeder Größe können betroffen sein. Takayasu-Arteriitis, häufig granulomatös, bevorzugter Befall der Aorta und/oder ihrer Hauptarme. Beginn gewöhnlich vor dem 50. Lebensjahr. Riesenzellarteriitis Arteriitis, häufig granulomatös, bevorzugter Befall der Aorta und/oder ihrer Hauptarme. Prädilektion der Äste der A. carotis und A. vertebralis. Häufiger Befall der A. temporalis. Beginn gewöhnlich nach dem 50. Lebensjahr. Häufig assoziiert mit einer Polymyalgia rheumatica. Zahlreiche klinische Gemeinsamkeiten • Wichtigster Unterschied: Manifestationsalter • Zudem bei TA selten A. temporalis, sondern vorwiegend Aortenbogen, proximale A. subclavia und A. carotis communis betroffen ROCHE | CHUGAI 1 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078; 2 Kerr GS et al. Ann Intern Med 1994; 120: 919 -929

3 Wie viele Menschen sind erkrankt? ROCHE | CHUGAI 10

Wie viele Menschen sind erkrankt? Überwiegend Nordeuropäer betroffen 21, 0 27 16, 9 32, 4 20, 4 11, 8 • Höchste Inzidenzraten im internationalen 9, 4 Vergleich in skandinavischen Ländern (Island, Dänemark, Norwegen, Schweden) • Hohes Nord-Süd-Gefälle in Europa 3, 6 6, 9 10, 3 USA: 19, 81 In Deutschland liegt Inzidenz in Altersgruppe über 50 Jahre stabil bei 3, 5 auf 100. 000 Einwohner pro Jahr ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al. Dtsch Ärzteblatt 2014; 111: 1 -12; 2 Noltorp S et al. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 351– 355; 3 Gran JT, Myklebust G. J Rheumatol 1997; 24: 1739– 1743

Wie viele Menschen sind erkrankt? RZA ist Erkrankung des höheren Lebensalters INZIDENZ (PRO 100. 000 MENSCHEN PRO JAHR)6 80 • Die RZA-Inzidenz steigt mit dem Alter an 1, 2 • Vermutete Ursache: Altersbedingte Veränderungen des Immunsystems und Gefäßwand-Remodeling 3 • Frauen erkranken zwei- bis sechsmal ha ufiger 1, 2 • Aufgrund Überalterung der Bevölkerung weltweit steigende Prävalenz ROCHE | CHUGAI erwartet 4 70 60 50 40 30 20 10 0 0. 6 11 43. 1 73. 9 ≥ 50 ≥ 60 ≥ 70 ALTER (JAHRE) ≥ 80 1 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014; 111: 1 -12; 2 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078; 3 Mohan SV et al. Arthritis Res Ther 2011, 13: 231; 4 De Smit E et al. J Rheumatol 2015; 42: 119 -125 12

4 Ätiologie und Pathogenese – Was steckt dahinter? ROCHE | CHUGAI 13

Ätiologie und Pathogenese — Was steckt dahinter? Überwiegend T-Zell abhängige Autoimmunerkrankung • Ursachen nach wie vor unbekannt • Pathophysiologisch charakteristisch: progrediente granulomato se Entzündung mit Lymphozyten, Makrophagen und Riesenzellen (fusionierte Makrophagen) in der Gefa ßwand 1, 2 • Im Verlauf Stenosierung oder Okklusion des Gefäßlumens ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al. , Dtsch A rzteblatt 2014; 111: 1 -12; 2 Weyand W, Goronzy JJ. Nat Rev Rheumatol 2013; 9: 731 -740; 3 Weyand CM, Goronzy JJ. N Engl J Med 2003; 349: 160 -169

5 Was sind die klinischen Symptome? ROCHE | CHUGAI 15

Was sind die klinischen Symptome? Klinisches Bild oftmals sehr heterogen Bei der Symptomatik werden unterschieden: • Ischämie-bedingte Beschwerden bei Beteiligung der Kopfarterien bzw. der Aorta und aortennahen großen Arterien • Symptome einer Polymyalgia rheumatica (PMR) • Systemische Entzündungszeichen (B-Symptomatik) Wenn die Behandlung nicht unverzüglich beginnt, können schwere, möglicherweise sogar lebensbedrohliche Komplikationen auftreten. ERBLINDUNG ROCHE | CHUGAI SCHLAGANFALL AORTENANEURYSMA 1 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014 (Fortbildung kompakt cme) 2014; 111: 1 -12; 2 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078

Was sind die klinischen Symptome? Beteiligung Kopfarterien/ Arterien außerhalb des Kopfes • Kopfarterien betroffen: • • Leitsymptom: Neu und plötzlich auftretende temporale Kopfschmerzen Schmerzen beim Kauen (Kiefer- oder Kau-Claudicatio) Überempfindliche Kopfhaut Sehstörungen • Aorta/aortennahe große Arterien betroffen: • • Aortitis oder Arteriitis aortennaher großer Arterien Aortitis häufig klinisch stumm Myalgie-Symptomatik Claudicatio-Symptomatik gesamte Muskulatur der betroffenen Extremita t ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014; 111: 1 -12; 2 Hafner F. Wien Klin Wochenschr Educ 2014; DOI 10. 1007/s 11812 -014 -0064 -z

Was sind die klinischen Symptome? Systemische Entzündungszeichen (B-Symptomatik) • Die meisten RZA-Patienten zeigen Zeichen einer systemischen Entzündungsreaktion • Verschiedene unspezifische Allgemeinsymptome (B-Symptomatik), vor allem: • • • Abgeschlagenheit, Erschöpfung Allgemeines Krankheitsgefühl Fieber Nachtschweiß Ungewollter Gewichtsverlust Bei Aortitis oder Arteriitis großer aortaler Gefäße können Allgemeinsymptome zusammen mit BSG- und CRP-Anstieg die einzigen Zeichen für RZA sein ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014; 111: 1 -12; 2 Hafner F. Wien Klin Wochenschr Educ 2014; DOI 10. 1007/s 11812 -014 -0064 -z

6 Polymyalgia rheumatica – Verwandtschaft und Abgrenzung ROCHE | CHUGAI 19

Polymyalgia rheumatica — Verwandtschaft und Abgrenzung RZA und PMR eng miteinander verwandt • Aktuell diskutiert: RZA als klinisches Syndrom, das neben der Kopfund Großgefäßvaskulitis auch die PMR umfasst • In bis zu 60 % der Fälle zeigen RZA-Patienten Symptome einer PMR ++ sehr verbreitet, + verbreitet, - selten • 16 % - 21 % der PMR-Patienten leiden an einer RZA PMR ist mit ca. 50 % das häufigste Symptom eines RZA-Rezidivs ROCHE | CHUGAI 1 Dejaco C et al. Rheumatology (Oxford) 2017; 56: 506 -515; 2 Dasgupta B et al. Ann 14 Rheum Dis 2012; 71: 484 -492

PMR — Verwandtschaft und Abgrenzung Charakteristische PMR-Beschwerden • Proximal betonte Myalgien an Oberarmen und Schultern • Morgensteifigkeit sowie Schmerzen in der Muskulatur des Beckengu rtels und der Oberschenkel • Eingeschra nkte Beweglichkeit der Hüfte ROCHE | CHUGAI 1 Dejaco C et al. Rheumatology (Oxford) 2017; 56: 506 -515

7 Welche Komplikationen können auftreten? ROCHE | CHUGAI 22

Welche Komplikationen können auftreten? Ischämisch bedingte Komplikationen Anteriore ischämische Optikusneuropathie (AION) • Inzidenz Augenbeteiligung bei RZA laut Literatur zwischen 14 % und 70 %1 • Am häufigsten: AION durch entzündungs-bedingten Verschluss der hinteren Ziliararterien 2, 3 • Plötzlicher, schmerzloser Visusverlust • Vorübergehende Erblindung (Amaurosis fugax) • Gesichtsfeldausfall Unbehandelt besteht Gefahr der irreversiblen Erblindung 4 ROCHE | CHUGAI ERBLINDUNG 1 Ness T, Schmidt D. Zeitschrift für praktische Augenheilkunde 2005; 26: 327 -332; 2 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014; 111: 1 -1; 2 3 Hafner F. Wien Klin Wochenschr Educ 2014; DOI 10. 1007/s 11812 -014 -0064 -z; 4 Chen JJ et al. Ophthalmology 2016; 123: 1999 -2003; 5 Samson M et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 216 -221

Welche Komplikationen können auftreten? Ischämisch bedingte Komplikationen Ischämische Schlaganfälle Aortenaneurysma bei bis zu 7% der RZA-Patienten 1, 5 können auch nach Beginn der GC-Therapie auftreten 17 -fach erhöhtes Risiko für thorakales AA, 2, 4 -fach erhöhtes Risiko für abdominales AA 2, 3 Nach Studiendaten erhöhen weitere bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren bei RZA-Patienten das Risiko für einen dauerhaften Sehverlust. Inzidenz aortaler Aneurysmen oder Dissektionen steigt fünf Jahre nach der Erstdiagnose an und ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. 4 Bei aortaler Manifestation ist die Gesamtsterblichkeit um das Fünffache erhöht. ROCHE | CHUGAI 1 Hafner F. Wien Klin Wochenschr Educ 2014; DOI 10. 1007/s 11812 -014 -0064 -z; 2 Ness T et al. Dtsch Ärzteblatt 2014; 111: 1 -1; 2 3 Evans JM et al. Ann Intern Med 1995; 122: 502 -507; 4 Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1989 -1894; 5 Samson M et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 216 -221 24

8 „Red Flags“: Bei diesen Symptomen sofort handeln! ROCHE | CHUGAI 25

„Red Flags“: Bei diesen Symptomen sofort handeln! Alarmsymptome Denken Sie an eine RZA, wenn • serologische Entzu ndungszeichen (BSG/CRP ) vorliegen • Alter > 50 und weibliches Geschlecht und eines oder mehrere dieser Symptome auftritt/auftreten: Neu und plötzlich auftretende, anhaltende Kopfschmerzen im Schläfenbereich ROCHE | CHUGAI Kaubeschwerden Sehstörungen (Amaurosis fugax, verschwommenes Sehen, evtl. Doppelbilder) Fieber, Nachtschweiß Ungewollter Gewichtsverlust, Erschöpfung Ischämiesymptome (Claudicatio) an den oberen Extremitäten

„Red Flags“: Bei diesen Symptomen sofort handeln! Verdacht auf RZA — Was tun? Vorliegen von Alarm-Symptomen („Red Flags“) ROCHE | CHUGAI → Notfallmäßige Überweisung in Vaskulitis. Zentrum (Fast-Track. Sprechstunde) oder zum internistischen Rheumatologen → Sofern dies nicht möglich ist: Alternativ Farbduplex. Sonographie bei Angiologen anfordern

9 Diagnose: Welche Untersuchungen sind wichtig? ROCHE | CHUGAI 28

Diagnose: Welche Untersuchungen sind wichtig? Laboruntersuchungen • Bei RZA-Patienten typischerweise • deutlich erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) ("Sturzsenkung“) • Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) • Zudem häufig • Erhöhte Fibrinogen-Werte • Thrombozytose • Normozytäre, normochrome Anämie ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014; 111: 1 -12; 2 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078 29

Diagnose: Welche Untersuchungen sind wichtig? Temporalarterienbiopsie (TAB) • Fru her diagnostischer Goldstandard • Farbduplex-Sonographie hat vergleichbar hohe Sensitivita t und Spezifita t 1, 2 • Daher kann bei hohem klinischen Verdacht und positiver Bildgebung (Farbduplex. Sonographie, MRT oder PET) auf TAB verzichtet werden 2 • Indikation TAB heute in der Regel bei klinischem Verdacht, aber negativer Bildgebung 2 • Positive TAB beweisend für RZA, negatives Ergebnis schließt sie jedoch nicht aus 3 In ca. 10 % bis 25 % der Fälle ist TAB falsch negativ ROCHE | CHUGAI 1 Luqmani R et al. Health Technol Assess 2016 ; 20: 1 -238; 2 Dejaco C et al. Ann Rheum Dis 2017; 76 Suppl. 2: 24 ; 3 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014; 111: 1 -12

Diagnose: Welche Untersuchungen sind wichtig? Bildgebung Farbkodierte Duplex-Sonographie • Nachweis entzündlicher Veränderungen in Temporalarterien und großen aortennahen Gefäßen • Charakteristisch: Echoarmer Randsaum um betroffene Arterie (Halo-Zeichen) DIE EULAR EMPFIEHLT: BEI VERDACHT AUF RZA IST SCHNELLE DURCHFÜHRUNG EINER FARBDUPLEXSONOGRAPHIE DIAGNOSTISCHE METHODE DER WAHL. 2 ROCHE | CHUGAI Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. B. Hellmich 1 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078 2 Dejaco C et al. Ann Rheum Dis 2017; 76 Suppl. 2: 24 31

Diagnose: Welche Untersuchungen sind wichtig? Bildgebung Magnetresonanztomographie (MRT), CT-Angiographie und Positronenemissionstomographie (PET): • Vor allem bei sonographisch nicht einsehbaren Gefa ßbereichen bzw. nicht eindeutigen Biopsiebefunden ROCHE | CHUGAI Ness T et al. , Dtsch Arztebla. Int 2013; 110(21): 376 -86 Positronenemissionstomographie (PET): Bildquelle: http: //www. therheumatologist. org/article/two-inflammatory-conditionspolymyalgia-rheumatica-and-giantcell-arteritisshare-clinical-connection/5/ (letzter Zugriff: 24. 02. 2017) 1 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078 2 Dejaco C et al. Ann Rheum Dis 2017; 76 Suppl. 2: 24 32

10 Wie wird therapiert? ROCHE | CHUGAI 33

Wie wird therapiert? Glukokortikoide Häufigkeit GC-assoziierter Nebenwirkungen bei RZA-Patienten 5 • Initiale Gabe hochdosierter Glukokortikoide (GC) Säule der RZA-Therapie 1 -4 • Unverzüglicher Beginn, nicht auf Komplettierung der Diagnostik warten 1 -4 • Trotz initial guten Ansprechens auf GC-Monotherapie erleiden viele Patienten ein Rezidiv 1 -4 • Bei vielen Patienten mehrjährige, zum Teil lebenslange GC-Therapie erforderlich 1 -4 Hohes Risiko fu r Auftreten GC-assoziierter Nebenwirkungen 5 ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al. Dtsch A rzteblatt 2014; 111: 1 -12; 2 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078; 3 Hafner F Wien Klin Wochenschr Educ 2014; DOI 10. 1007/s 11812 -014 -0064 -z; 4 Mukhtyar C et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 318 -323; 5 Proven A et al. Arthritis Rheum 2003; 49: 703 -708 34

Wie wird therapiert? GC-einsparende Begleitmedikation • Häufigkeit schwerwiegender GC-assoziierter Nebenwirkungen macht GC -einsparende Begleitmedikation notwendig 1 • Die EULAR Empfehlung von 2009 geben Hinweise zur GC-Einsparung 2, 3 • Einzige zugelassene GC-einsparende Therapie bei RZA: monoklonaler Antikörper und Interleukin 6 -Rezeptorblocker Tocilizumab (TCZ; Ro. ACTEMRA®)4 Tocilizumab: erste zugelassene RZA-Therapie seit mehr als 50 Jahren: ROCHE | CHUGAI 1 Hellmich B. Internist 2016; 57: 1069 -1078; 2 Mukhtyar C et al. , Ann Rheum Dis 2009; 68: 318– 323; 3 Wipfler-Freißmuth E et al. , Z Rheumatol 2009 · 68: 260– 263; 4 Fachinformation Ro. ACTEMRA®, aktueller Stand

Wie wird therapiert? IL-6 Blockade als effektive RZA-Therapieoption • Tocilizumab (TCZ) blockiert Interleukin (IL-) 6 -Rezeptor 1 • Damit Hemmung der Wirkung von IL-6, das zentrale Rolle in RZA-Pathogenese spielt • Zulassungsrelevante Gi. ACTA-Studie (bislang größte RZAStudie) zeigte, dass Tocilizumab s. c. 2 • Remission und schubfreie Krankheitskontrolle ermöglicht • GC-Bedarf minimiert Tocilizumab s. c. indiziert zur Behandlung der RZA bei Erwachsenen 1 ROCHE | CHUGAI 1 Fachinformation Ro. ACTEMRA®, aktueller Stand; 2 Stone JH et al. N Engl J Med 2017; 377: 317 -328

VIELEN DANK

Überblick LISTE DER ABKÜRZUNGEN ABKÜRZ. DEFINITION ACR American College of Rheumatology (USamerikanischer Rheumatologen. Fachverband) MRA Magnetresonanzangiographie AION Anteriore ischämische Optikusneuropathie PCA Arteria ciliaris posterior CRP C-reaktives Protein PCP Hausarzt KS Kortikosteroid PET Positronenemissionstomographie ESR Blutsenkungsgeschwindigkeit (Erythrozytensedimentationsrate) PMR Polymyalgia rheumatica RZA Riesenzellarteriitis TAB Temporalarterienbiopsie GP Allgemeinarzt ROCHE | CHUGAI 38