Rechtliche Aspekte der Transfusionsmedizin Hmovigilanz 15 AMGNovelle Gendiagnostikgesetz

Rechtliche Aspekte der Transfusionsmedizin Hämovigilanz; 15. AMG-Novelle; Gendiagnostikgesetz Robert Zimmermann Transfusionsmedizinische und Hämostaseologische Abteilung, Universitätsklinikum Erlangen ISBT/DGTI Joint Congress, Berlin, 2010 DGTI-Fortbildungsveranstaltung für Transfusionsverantwortliche robert. zimmermann@uk-erlangen. de

Woher kommt die Verrechtlichung der Hämotherapie ? B. Z. , 7. 10. 1993: Der „Blutskandal 1993“; Die Folgen: n Auflösung des BGA n Einsetzung des BT-Untersuchungs- ausschusses „HIV-Infektionen durch Blut und Blutprodukte“ n Transfusionsgesetz (TFG) 1998 n Weiterentwicklung des Arzneimittelgesetzes (AMG) und weiterer Vorschriften des Arzneimittelrechts auf nationaler und auf EUEbene Und es geht immer weiter: 2005: 1. TFG-Änd. G und 14. AMGÄnd. G 2007: Gewebegesetz 2009: 15. AMGÄnd. G 2 von 29

Hämovigilanz: Beachtung bekannter, Erkennung neuer Hauptrisiken in der Anwendung Hauptrisiken (Bezug: PEI-Hämovigilanzdaten) § Aktuell bestehend: § Allergische Reaktionen § TRALI § Hämolytische Transfusionsreaktionen Quelle: Funk MB et al. Bundesgesundheitsbl 2010: 53: 347 -56. § Potentiell jederzeit denkbar: § 3 von 29 Neue Infektionserreger

Akute intravasale hämolytische Transfusionsreaktion Häufigkeit von Verwechslungen und deren Konsequenzen § Ca. 1 : 500. 000 bis 1 : 1 Mio. tödliche Hämolysen § Ca. 1 : 100. 000 schwere Reaktionen § 1 : 35. 000 bis 1 : 85. 000 bemerkte Verwechslungen (SHOT reports; http: //www. shotuk. org/) § 1 : 400 tatsächliche Verwechslungen und Fehlzuordnungen (Sanguis-Studie Belgien) Studie „Bedside Transfusion Errors. A prospective Study by the Belgium SANGUIS Group. Vox Sang 1994; 66: 117 -21 § 1 : 1100 dokumentierte Umwidmungen, Fehlzuordnungen und Verwechslungen Zimmermann R et al. , Transfusion 1999; 39: 351 -6. 4 von 29

Ruth Offergeld, RKI, Euro-Surveillance 2005 Aktuelle Einschätzung des Risikos der Übertragung HIV HCV ca. 1 : 4, 6 -5, 5 Mio. ca. 1 : 2, 7 -4, 4 Mio. (mit Anti-HIV plus NAT) (mit Anti-HCV plus NAT) HBV 1 : 560 -600 Tsd. (nur mit HBs. AG) (mit Single-don. NAT kaum günstiger !) Hourfar MK, et al. Transfusion 2008; 48: 1558 -66. Einschätzung des Übertragungsrisikos auf der Basis der Serokonversionsraten bei den DRK-BSD HIV HCV HBV ca. 1 : 4, 3 Mio. ca. 1 : 10, 9 Mio. 1 : 360 Tsd. (mit Anti-HIV plus NAT) (mit Anti-HCV plus NAT) (nur mit HBs. AG) (mit Single-don. NAT kaum günstiger !) Seit Einführung der NAT-Testung gab es in Deutschland n = 2 „Durchbruchinfektionen“: Ø 1 x HIV durch eine mutierte HIV-Variante Ø 1 x HCV durch Spende an der NAT-Nachweisgrenze Geschätzte verbliebene „Fensterphasen“: HIV 9 Tage, HCV 7 Tage, HBV 38 Tage 5 von 29

Graphik aus: Chamberland ME. Clinical Infectious Diseases 2002; 34: 797 -805. 1980 – 2010: Auftreten von 3 vorher unbekannten Erregern ernster TA-Infektionen ØHIV ØPrionen ØWest-Nil-Virus ACHTUNG: Das größte Risiko geht nicht von den Erregern aus, die wir kennen, sondern vom möglichen Auftreten neuer Erreger ! GEFÄHRLICH IST DIE KOMBINATION: Ø Übertragbarkeit durch Blut Ø Lange Latenzphase zwischen Infektion und Folgekrankheit Ø „Underreporting“, solange der Zusammenhang nicht allgemein bekannt ist ! 6 von 29

Neues „HIV-like agent“ und Thrombozytenauswahl Vamvakas EC. Transfusion 2009; 49: 2743 -2758 Kalkulation der zusätzlichen jährlichen Übertragungszahlen eines neuen, HIV-ähnlichen infektiösen Agens in den USA bei Vollversorgung mit Pool-Thrombozyten: 252 – 758 vermeidbare Übertragungen / Jahr in den USA bei Prävalenz 1: 10. 000 Ähnlich: Heuft HG, et al. Transfus Med Hemother 2008; 35: 106 -113. Vamvakas EC, Blajchman MA. Transfus Med Rev 2010; 24: 77 -124. Fazit: Apherese-Thrombozyten sind bzgl. ihres Infektionspotentials weniger riskant ! 7 von 29

Thrombozytenauswahl: Apherese-Thrombozyten versus Pool-Thrombozyten Gehalt, Reinheit und Wirkung: Keine signifikanten Unterschiede Infektionsübertragungsrisiken: Pool-Thrombozyten potentiell riskanter Auswirkung der Pool-TK-Produktion über Buffy-coat: • EK-Hb-Gehalt ca. 10 % niedriger • Rapider 2, 3 -DPG-Verlust und Zytokin-Akkumulation während Zwischenlagerung von Vollblut bei RT Urteil des Sozialgerichts Saarbrücken • Urteil: Ohne spezielle Indikation sind Apherese-TK nicht abrechenbar • Kommentar [Bender AW, Zimmermann R. Med. R 2010 (in press)]: Rechtsfehlerhaft; Grundsätzlich setzen sich in der Hämotherapie wirtschaftliche Überlegungen gegenüber Sicherheitserwägungen nicht durch ! 8 von 29

Die 15. AMG-Novelle • Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes und anderer Vorschriften in der Fassung der Bekanntmachung vom 17. Juli 2009 (BGBl. I S. 1990) • Veröffentlichung am 22. 07. 2009 • Inkrafttreten am 23. 07. 2009 • Gute Zusammenfassung unter: http: //www. pharmazeutische-zeitung. de/index. php? id=30577 9 von 29

Die 15. AMG-Novelle Wichtigste Punkte: • Änderung des Arzneimittelbegriffs in § 2 Abs. 1 AMG Anmerkung: Komplette Umformulierung, aber dennoch wenig praktische Änderung des vorher und nachher extrem weit gespannten Begriffs • Änderung des Geltungsbereichs des AMG, verbunden mit • Änderung bei der Herstellungserlaubnis • Strittig: Intra- und postoperative blutsparende Verfahren / Wundblutzubereitungen • Änderungen der §§ zur Einfuhr 10 von 29

Die 15. AMG-Novelle Änderung bei der Herstellungserlaubnis § 13 Abs. 1 Satz 1 AMG vor der 15. AMG-Novelle: Wer Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1, Testsera oder Testantigene oder Wirkstoffe, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller Herkunft sind oder auf gentechnischem Wege hergestellt werden, sowie andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicher Herkunft gewerbs- oder berufsmäßig zum Zwecke der Abgabe an andere herstellen will, bedarf einer Erlaubnis der zuständigen Behörde. 11 von 29

In-Verkehr-Bringen und Frischzellen-Verordnung von 1997 Verbot der Verwendung bestimmter Stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln (Frischzellen-Verordnung) vom 4. März 1997. Motive des Verordnungsgebers: • Sorge vor Prionen-Übertragung vom Tier auf den Menschen • Fehlender Wirksamkeitsnachweis Betroffen: • Privatkliniken und privatärztlich tätige Ärzte, die sich auf die Frischzellentherapie spezialisiert haben Klage gegen die Frischzellen-Verordnung; Argumentation: • Direkte Anwendung beim Patienten • Kein In-Verkehr-Bringen • Der Bund darf nur den Verkehr mit Arzneimitteln regeln 12 von 29

In-Verkehr-Bringen Höchstrichterliche Rechtsprechung Bundesverfassungsgericht (BVerf. G) (Urt. v. 16. 2. 2000 – 1 Bv. R 420/97) Leitsätze: 1. Der Bund ist nach Art. 74 Abs. 1 Nr. 19 GG nicht befugt, die Herstellung solcher Arzneimittel zu regeln, die der Arzt zur Anwendung bei eigenen Patienten herstellt. 2. Das Herstellungsverbot in § 1 Abs. 1 der Frischzellen. Verordnung ist nichtig. 13 von 29

§ 4 a AMG (Stand 2002 nach 11. AMG-Novelle) n § 4 a AMG: Ausnahmen vom Anwendungsbereich Dieses Gesetz findet keine Anwendung auf 1. Arzneimittel, die unter Verwendung von Krankheitserregern oder auf biotechnischem Wege hergestellt werden und zur Verhütung, Erkennung oder Heilung von Tierseuchen bestimmt sind, 2. die Gewinnung und das Inverkehrbringen von Keimzellen zur künstlichen Befruchtung bei Tieren, 3. Arzneimittel, die ein Arzt, Tierarzt oder eine andere Person, die zur Ausübung der Heilkunde befugt ist, bei Mensch oder Tier anwendet, soweit die Arzneimittel ausschließlich zu diesem Zweck unter der unmittelbaren fachlichen Verantwortung des anwendenden Arztes, Tierarztes oder anwendenden Person, die zur Ausübung der Heilkunde befugt ist, hergestellt worden sind, 4. Gewebe, die innerhalb eines Behandlungsvorgangs einer Person entnommen werden, um auf diese rückübertragen zu werden. Satz 1 Nr. 1 gilt nicht für § 55 (Arzneibuch). 14 von 29

REAKTION DES GESETZGEBERS Grundgesetzänderung 2006 Art. 74 Abs. 1 Nr. 19 GG ist geändert: „Die konkurrierende Gesetzgebung erstreckt sich auf folgende Gebiete: 19. Maßnahmen gegen gemeingefährliche oder übertragbare Krankheiten bei Menschen und Tieren, Zulassung zu ärztlichen und anderen Heilberufen und zum Heilgewerbe, sowie das Recht des Apothekenwesens, der Arzneien, der Medizinprodukte, der Heilmittel, der Betäubungsmittel und der Gifte; “ Die Konsequenzen daraus hat der Gesetzgeber bei der 15. AMGNovelle gezogen ! 15 von 29

§ 4 a AMG (Stand 2009 nach 15. AMG-Novelle) n § 4 a AMG: Ausnahmen vom Anwendungsbereich Dieses Gesetz findet keine Anwendung auf 1. Arzneimittel, die unter Verwendung von Krankheitserregern oder auf biotechnischem Wege hergestellt werden und zur Verhütung, Erkennung oder Heilung von Tierseuchen bestimmt sind, 2. die Gewinnung und das Inverkehrbringen von Keimzellen zur künstlichen Befruchtung bei Tieren, 3. Arzneimittel, die ein Arzt, Tierarzt oder eine andere Person, die zur Ausübung der Heilkunde befugt ist, bei Mensch oder Tier anwendet, soweit die Arzneimittel ausschließlich zu diesem Zweck unter der unmittelbaren fachlichen Verantwortung des anwendenden Arztes, Tierarztes oder anwendenden Person, die zur Ausübung der Heilkunde befugt ist, hergestellt worden sind, 4. Gewebe, die innerhalb eines Behandlungsvorgangs einer Person entnommen werden, um auf diese rückübertragen zu werden. Satz 1 Nr. 1 gilt nicht für § 55 (Arzneibuch). 16 von 29

Die 15. AMG-Novelle Änderung bei der Herstellungserlaubnis § 13 Abs. 1 AMG Wer 1. Arzneimittel im Sinne des § 2 Absatz 1 oder Absatz 2 Nummer 1, 2. Testsera oder Testantigene, 3. Wirkstoffe, die menschlicher, tierischer oder mikrobieller Herkunft sind oder die auf gentechnischem Wege hergestellt werden, oder 4. andere zur Arzneimittelherstellung bestimmte Stoffe menschlicher Herkunft gewerbs- oder berufsmäßig herstellt, bedarf einer Erlaubnis der zuständigen Behörde. Das Gleiche gilt für juristische Personen, nicht rechtsfähige Vereine und Gesellschaften bürgerlichen Rechts, die Arzneimittel zum Zwecke der Abgabe an Ihre Mitglieder herstellen. Satz 1 findet auf eine Prüfung, auf deren Grundlage die Freigabe des Arzneimittels für das Inverkehrbringen erklärt wird, entsprechende Anwendung. 17 von 29

Die 15. AMG-Novelle Änderung bei der Herstellungserlaubnis § 13 Abs. 1 a AMG Absatz 1 findet keine Anwendung auf 1. Gewebe im Sinne von § 1 a Nummer 4 des Transplantationsgesetzes, für die es einer Erlaubnis nach § 20 b oder § 20 c bedarf, 2. die Gewinnung und die Laboruntersuchung von autologem Blut zur Herstellung von biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukten, für die es einer Erlaubnis nach § 20 b bedarf, 3. Gewebezubereitungen, für die es einer Erlaubnis nach § 20 c bedarf, 4. die Rekonstitution, soweit es sich nicht um Arzneimittel handelt, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind. 18 von 29

Die 15. AMG-Novelle Änderung bei der Herstellungserlaubnis § 13 Abs. 2 b AMG Einer Erlaubnis nach Absatz 1 bedarf ferner nicht eine Person, die Arzt ist oder sonst zur Ausübung der Heilkunde bei Menschen befugt ist, soweit die Arzneimittel unter ihrer unmittelbaren fachlichen Verantwortung zum Zwecke der persönlichen Anwendung bei einem bestimmten Patienten hergestellt werden. Satz 1 findet keine Anwendung auf 1. Arzneimittel für neuartige Therapien und xenogene Arzneimittel, soweit diese genetisch modifizierte oder durch andere Verfahren in ihren biologischen Eigenschaften veränderte lebende Körperzellen sind oder enthalten, sowie 2. Arzneimittel, die zur klinischen Prüfung bestimmt sind, soweit es sich nicht nur um eine Rekonstitution handelt. 19 von 29

Die 15. AMG-Novelle Änderung bei der Herstellungserlaubnis n Es gibt einen Bereich, der durch die einheitliche ärztliche Verantwortung vermittelt wird, und bei dem das AMG zwar anwendbar ist, aber trotzdem keine Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG erforderlich ist. n Aber auch dann ist die Überwachungspflicht nach §§ 64 ff. AMG und die allgemeine Anzeigepflicht nach § 67 AMG zu beachten ! 20 von 29

Infektionstestpflicht, Ausnahmen nach TFG n ACHTUNG: Bei Blutzubereitungen und jeder Gewinnung von Blutbestandteilen i. S. des AMG, und seien sie bloß Stoff i. S. des AMG, gilt immer § 5 Abs. 3 TFG: ES MUSS MINDESTENS AUF HIV, HCV UND HBV UNTERSUCHT WERDEN ! n § 28 TFG: Ausnahmen vom Anwendungsbereich Dieses Gesetz findet keine Anwendung auf die Entnahme einer geringfügigen Menge Blut zu diagnostischen Zwecken, auf homöopathische Eigenblutprodukte, autologes Blut zur Herstellung von biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukten und auf die Entnahme einer geringfügigen Menge Eigenblut zur Herstellung von Produkten für die zahnärztliche Behandlung, sofern diese Produkte in der Zahnarztpraxis auf der Grundlage des von der Bundeszahnärztekammer festgestellten und in den Zahnärztlichen Mitteilungen veröffentlichten Standes der medizinischen Wissenschaft und Technik hergestellt und angewendet werden. 21 von 29

Lokal anwendbare Thrombozyten n Indikationen: § In der Maculachirurgie • In der Implantologie der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie • In der Plastischen Chirurgie n Mindestens Anzeigepflicht ! n Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG erforderlich bei Abgabe n Infektionstestung nach § 5 TFG erforderlich n Ausnahmeregelung des § 28 TFG greift mangels Tätigwerden der Bundeszahnärztekammer bis heute nicht ! 22 von 29

Serum-Augentropfen n Indikation: Augenoberflächenerkrankungen wie persistierende Epitheldefekte und trockenes Auge n Abgabe zur Heimselbstbehandlung = Abgabe an den Patienten = Inverkehrbringen ! n Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG erforderlich n Infektionstestung nach § 5 TFG erforderlich n Einhaltung der Vorgaben für Herstellung steriler Arzneimittel erforderlich (GMPReinraumlabor !) 23 von 29

Intra- und postoperative blutsparende. Verfahren / Wundblutzubereitungen n Dabei handelt es sich nach gängiger AMG-Kommentar- literatur nicht um Arzneimittelherstellung, sondern um einen nicht abtrennbaren Teil des operativen Verfahrens (Cloesel/Cyran; Deutsch, Bender et al. ; Bay. OLG 1998) n Damit keine Anwendung des AMG ! n Weder die Änderung des AM-Begriffs in § 2 AMG noch der Ausnahmen in § 4 a AMG durch die 15. AMG-Novelle hat hier eine Änderung gebracht ! ACHTUNG: Wer dagegen intra- und postoperative blutsparende Verfahren als Arzneimittelherstellung behandelt, denke an die dann unabdingbare Testpflicht nach § 5 Abs. 3 TFG ( k. o. -Kriterium !) 24 von 29

Die 15. AMG-Novelle Änderung bei der Einfuhrerlaubnis § 72 Abs. 1 AMG Änderung, die den geänderten Arzneimittelbegriff anwendet sowie die Abhängigkeit der Einfuhrerlaubnis vom Inverkehrbringen streicht. § 72 Abs. 2 AMG Sprachliche Änderung; unverändert pauschale Einfuhrerlaubnis aus Nicht-EU-Staaten zur unmittelbaren Anwendung möglich bei Nachweis geeigneten Personals vor Ort. § 72 Abs. 3 AMG Erweiterung der Ausnahmen, die hier ohne Belang ist. 25 von 29

Die 15. AMG-Novelle Änderung bei der Einfuhrerlaubnis § 72 a Abs. 1 AMG (Zertifikatspflicht) Im Wesentlichen unverändert. § 72 a Abs. 1 a AMG Erweiterung der Ausnahmen von der Zertifikatspflicht; am wichtigsten: § 72 a Abs. 1 a Nr. 2 streicht die bisher bestehende Zertifikatspflicht für „Blutstammzellzubereitungen, die zur gerichteten, für eine bestimmte Person vorgesehenen Anwendung bestimmt sind, “ Damit neu: Pauschale Einfuhrerlaubnis aus Nicht-EU-Staaten auch bei nicht unmittelbarer Anwendung möglich. Aber Achtung: Das gilt nicht für DLIs ! 26 von 29

Die 15. AMG-Novelle Änderung bei der Einfuhrerlaubnis § 72 b Abs. 1 AMG § 72 b Abs. 1 S. 2 übernimmt für Gewebe und Gewebezubereitungen die Regelung des § 72 Abs, 2 AMG für Arzneimittel und Wirkstoffe, d. h. pauschale Einfuhrerlaubnis aus Nicht-EU-Staaten zur unmittelbaren Anwendung möglich bei Nachweis geeigneten Personals vor Ort. § 72 b Abs. 2 Satz 2 AMG Auf Besichtigung der Entnahmeeinrichtung im Ausland vor Zertifikatserteilung kann wie bisher verzichtet werden. D. h. : Pauschale Einfuhrerlaubnis aus Nicht-EU-Staaten auch bei nicht unmittelbarer Anwendung möglich. 27 von 29

Gendiagnostikgesetz Anzuwenden auf Blutgruppenserologie ? Schreiben des BMG vom 28. 4. 2010: „Insgesamt haben sich alle Bundesländer, die eine Stellungnahme abgegeben haben, der Ansicht des BMG angeschlossen, wonach die seitens der Bundesärztekammer angeführten Kompatibilitätstestungen bei Transfusionen und Transplantationen und die Bestimmung von Blutgruppen im Rahmen der Mutterschaftsvorsorge nicht vom Anwendungsbereich des Gen. DG erfasst werden. “ 28 von 29

Rechtliche Aspekte der Transfusionsmedizin k n a D n e l e i V e r h I r ü f ! d l u d e G Aktuell: Konsequenzen der 15. AMG-Novelle; Gendiagnostikgesetz Robert Zimmermann Transfusionsmedizinische und Hämostaseologische Abteilung, Universitätsklinikum Erlangen ISBT/DGTI Joint Congress, Berlin, 2010 DGTI-Fortbildungsveranstaltung für Transfusionsverantwortliche robert. zimmermann@uk-erlangen. de