Pierwotne zakaenie retrowirusowe PHI Dr med Magorzata Lemaska

Pierwotne zakażenie retrowirusowe (PHI) Dr med. Małgorzata Lemańska Dr med. Maria Jankowska Klinika Chorób Zakaźnych AM w Gdańsku

Pierwotne zakażenie retrowirusowe • 1. ostra choroba retrowirusowa • 2. wczesna infekcja retrowirusowa

Ostra choroba retrowirusowa - ekspozycja wysokiego ryzyka w ciągu ostatnich 2 – 8 tygodni - W – blot nie więcej niż trzy”prążki” NALEŻY: zbadać Ag p 24 oraz HIV - RNA

Wczesna infekcja retrowirusowa • W – blot > 3 „prążki” (określany jako „dodatni”) • Ekspozycja na zakażenie HIV w okresie minionych 6 miesięcy i/albo negatywny test Elisa w tym okresie

Objawy ostrej choroby retrowirusowej(wg Vanhems i wsp. ) • • Gorączka (77%) 0 słabienie (66%) Wysypka gruboplamista (56%) Bóle mięśniowe (54%) Bóle głowy (51% Ból gardła (45%) Limfadenopatia (43%) Bóle stawowe (31%)

Objawy ostrej choroby retrowirusowej(wg Vanhems i wsp. ) Ponadto często obserwuje się: grzybicę jamy ustnej, owrzodzenia śluzówek jamy ustnej i narządów płciowych Rzadkie manifestacje o. ch. r. • Zapalenie trzustki • Z. Guillain – Barre • Neuropatia obwodowa, • Ostre zapalenie mózgu i opon mózgowo rdzeniowych

Przydatność testów o. ch. r. w zależności od czasu, jaki minął od zakażenia • Po 12 dniach – HIV – RNA • Po 17 dniach - Ag p 24 • Po 22 dniach - test Elisa (anty – HIV)

Uwaga!! Metoda PCR charakteryzuje się 100% czułością, ale jej swoistość nie przekracza 97, 4%. Wyniki fałszywie dodatnie charakteryzuje niska wartość nie przekraczająca 5 000 kopii/ml (Vanhems i wsp. ). Natomiast czułość i swoistość antygenu p 24 wynosi odpowiednio 88, 7 oraz 100%

Przebieg choroby retrowirusowej zależy od: 1. biologii wirusa 2. odpowiedzi immunologicznej gospodarza 3. (wobec gwałtownej destrukcji CD 4 wyrażającej się spadkiem liczby CD 4 i ich dysfunkcją, podstawową rolę w odpowiedzi immunologicznej odgrywają CD 8. Ich masywny oligoklonalny wzrost jest czasowo związany ze spadkiem poziomu wiremii. Eliminacja zakażonych komórek odbywa się bezpośrednio drogą cytolizy bądź pośrednio, poprzez produkcję cytokin, chemokin i innych czynników (szczególna rola limfocytów cytotoksycznych – ich sztuczne zniszczenie u małp zakażonych SIV powodowało szybką progresję choroby) 4. cech genetycznych gospodarza 5. (rola koreceptorów CCR 5, CCR 5 delta 32, CXCR 4, ekspresja HLA – B 57 powoduje łagodniejszy przebieg o. ch. r. , wolniejsza progresję związaną z niższym poziomem wiremii)

LECZENIE PHI • Zaleca się prowadzenie terapii w ramach badań klinicznych NALEŻY LECZYĆ: - choroby oportunistyczne - ciężki przebieg o. ch. r. /przedłużajace się objawy, szczególnie ze strony c. u. n. - CD 4<350 w 3 miesiącu (badanie powtórzone) - HIV – RNA>100000 w 3 – cim miesiącu (badanie powtórzone) W przypadku pacjentów bezobjawowych zaczekać do 6 miesiąca, stosować kryteria do włączenia terapii jak w przewlekłym zakażeniu HIV

Ostra choroba retrowirusowa w materiale własnym.

1. F. B. - 32 lata, panna, wyższe wykształcenie, ryzykowne kontakty seksualne (bez zabezpieczenia ) z partnerem HIV + (pacjentka wiedziała o zakażeniu partnera). Po 2 tygodniach gorączka, osłabienie, bóle mięśniowo stawowe, bóle gardła, bóle głowy. Dolegliwości trwały około miesiąca. Po 6 tygodniach od ekspozycji przyjęta do szpitala (kwiecień 1996 r. )W badaniu przedmiotowym uogólniona limfadenopatia, zwiewna wysypka drobnogrudkowa, szczególnie na dłoniach, naloty na śluzówkach jamy ustnej. W badaniach laboratoryjnych obraz jak w mononukleozie (rozmaz krwi, próby wątrobowe ). PBD dodatni. Zwracała uwagę małopłytkowość i leukopenia. Podstawą rozpoznania - sugestia samej pacjentki co do możliwości zakażenia !

cd. F. B. 1. Elisa (-)uj. na 6 miesięcy przed zakażeniem, Elisa (+) dod. i Western – blot(+) dod. po 8 tygodniach od zakażenia. 2. Kolejny, drugi W- blot (+) po 28 tygodniach (pojawiły się wszystkie brakujące białka) W okresie o. ch. r. (CD 4 - 340, wiremii nie badano), leczona AZT (1996 r) przez 6 tygodni, potem stanowcza odmowa leczenia, wielokrotnie powtarzana. 2. Po upływie roku (97’) półpasiec n. VII i VIII (CD 4 – 100 !!!) 3. W maju 2000 - nawracająca posocznica salmonellowa CD 4 - 15, PCR - HIV > 750 000 kopii /ml (AIDS) PODSUMOWANIE: szybka progresja zakażenia - po 4 latach od o. ch. r. objawy AIDS.

Leczenie wdrożono dopiero w styczniu 2001 - pacjentka w skrajnie ciężkim stanie z powodu mykobakteriozy (M. avium) - objawy choroby poparte dodatnim posiewem krwi wyprzedzały włączenie HAART /Zerit, 3 TC, Viracept/, stąd brak podstaw aby podejrzewać zespół rekonstrukcji. Przed HAART CD 4 - 3, PCR = HIV>750 tys kopii Po 3 miesiącach terapii CD 4 - 3, PCR - HIV - 9 000 kopii Po 6 miesiącach CD 4 - 41, PCR - HIV - 53 kopie Po 12 miesiącach terapii CD 4 - 108, PCR - HIV<400 kopii Do chwili obecnej (styczeń 2006) pacjentka pozostaje na tym samym schemacie: wiremie nieoznaczalne, CD 4 w granicach 180 – 230 kom/mm.

2. A. A. - 18 lat narkomanka i. v. (HIV, HBV, HCV - ujemna), utrzymująca kontakty seksualne z partnerem HIV+, w trakcie leczenia w ośrodku dla młodocianych narkomanów Nigdy nie przyznała się do wzięcia narkotyków bądź kontaktów seksualnych bez zabezpieczenia, pozostających w związku czasowym z zachorowaniem Przeniesiona z Kliniki Chorób Nerek do Kliniki Chorób Zakaźnych w kwietniu 1999 r. Dolegliwości- gorączka, ból gardła, mialgia, osłabienie, bóle jak w kolce nerkowej, krwiomocz, biegunka W badaniu przedmiotowym - zaczerwienienie gardła, drobnoplamisto - grudkowa wysypka na dekolcie, obustronnie dodatni objaw Goldflama (ze względu na znaczną otyłość chorej limfadenopatia trudna do jednoznacznej oceny)

W badaniach laboratoryjnych - obraz jak w mononukleozie zakaźnej W rozpoznaniu - b. istotny wywiad (na izbie przyjęć szpitala matka pacjentki powiedziała o narkomanii córki, prosiła o wykonanie testu ) Elisa(-)uj w trakcie o. ch. r. (początek) i PCR - HIV w tym samym czasie>750 000 tys. kopii/ml

Cd A. A. - podobnie jak w przypadku F. B. ciężki, obserwowany w klinice przebieg o. ch. r. U chorej wdrożono HAART w czasie trwania objawów (Combivir, Crixivan). Po 3 dniach poprawa stanu ogólnego, ustąpienie gorączki. Przed HAART CD 4 - 249, PCR - HIV>750 tys kopii/ml Po miesiącu terapii CD 4 - 794, PCR - HIV-183 tys kopii/ml Po 6 miesiącach CD 4 - 1559, PCR - HIV - 572 kopie HIV/ml pacjentka przerwała terapię (wróciła do narkotyków). W okresach abstynencji (00’ - 02’) zgłaszała się na wizyty: CD 4 w granicach 600 - 800, wiremia nie przekraczała 10 tys kopii

W listopadzie 2002 CD 4 - 893 (wiremii nie wykonywano), objawy pleuritis exudativa. Wobec obrazu klinicznego mogącego odpowiadać tbc, włączono leczenie p/gruźlicze Uzyskano ustąpienie objawów choroby. HAART nie włączano - pacjentka nie zgłosiła się na kontrolę. Pacjentka zgłosiła się w listopadzie 2003 : CD 4 – 893 PCR - HIV nie wykonywano. W pażdzierniku 2004 zgłosiła się do Przychodni, podając, że planuje ciążę. W wykonanych badaniach CD 4 – 624, HIV – RNA – 5. 750. Ciąża – od 12 Hbd profilaktyka: Combivir, Viracept. W trakcie ciąży HIV – RNA <50 kopii/ml, CD 4 >900 kom Po urodzeniu zdrowego dziecka (czerwiec 2005) odstawienie leków. Po 5 miesiącach (listopad 05) CD 4 -666, HIV – RNA – 9600

3. D. D. - 21 lat, mężczyzna po odbytej bezpośrednio służbie wojskowej. Po 2 tygodniach od przygodnego stosunku heteroseksualnego w marcu 1999 r (wywiad co do okoliczności zdarzenia podawany bardzo niechętnie, możliwa orientacja biseksualna )- gorączka, bóle mięśni, stawów, głowy, bolesne powiększenie ww. chłonnych. Dolegliwości trwały około miesiąca Przyjęty do szpitala (początek maja) - z odchyleń od normy stwierdzono wówczas uogólnioną limfadenopatię. W badaniach laboratoryjnych- obraz jak w typowej mononukleozie oraz małopłytkowość. (całość obserwacji i rozpoznanie postawione w innym ośrodku)

D. D. Z dostarczonej dokumentacji wynikało, że: Elisa uj na 2 miesiące przed zakażeniem (krwiodawca), Elisa dod. i Western - blot nierozstrzygnięty po 6 tygodniach od zakażenia. Zgłosił się do Kliniki dopiero po 7 miesiącach W – blot dodatni CD 4 - 430, PCR - HIV - 65 790 Po kolejnych 13 miesiącach (nie zgłaszał się) CD 4 - 290, PCR - HIV 42. 200

Kolejne wizyty wykazały postępujący spadek CD 4 (od 290 do 210) przy wiremiach nieprzekraczających 100 tys/kopii - zdecydowano o włączeniu HAART ( Zerit, 3 TC, Stocrin ) po 5 latach od o. ch. r. Po 3 miesiącach od włączenia HAART PCR - HIV<400 kopii, CD 4 - 327 (grudzień 2003). W lutym 2004 odstawił leki Po 6 miesiącach przerwy CD 4 – 227 (wiremii nie wykonywano) Do Przychodni nie zgłasza się.

4. I. B. - 19 lat, maturzysta (2002 r) Zachorowanie po 2 tygodniach od ryzykownego kontaktu homoseksualnego bez zabezpieczenia. Skargi na ból przy połykaniu, gorączkę, osłabienie, brak łaknienia. Dolegliwości około miesiąca. W badaniu przedmiotowym - zmiany grzybicze w jamie ustnej, powiększenie ww. chłonnych szyjnych, wysypka W badaniach laboratoryjnych - obraz kliniczny mononukleozy, leukopenia i trombocytopenia. Elisa uj na początku o. ch. r. , po 2 tygodniach dodatnia, t. Western - blot nierozstrzygnięty.

I. B. - przeniesiony do Kliniki z rozpoznaniem o. ch. r. , już bez dolegliwości. CD 4 - 290, PCR - HIV>750 000 kopii. Włączono leczenie (Combivir, Viracept) w 6 - tym tygodniu po wystapieniu objawów o. ch. r. (listopad 02) Kolejne CD 4 w trakcie leczenia - 221 (luty 03), 328 (lipiec 03), 364 (październik 03), 403 (sierpień 04), 323 (grudzień 04), 339 (kwiecień 05). Wiremie niewykrywalne.

Cd I. B. • W kwietniu 2005 CD 4 – 339, PCR – HIV 464. • Podjęto decyzję o odstawieniu leków po 2, 5 roku leczenia. • Po 3 miesiącach przerwy CD 4 – 220 (lipiec 05) • Po dalszych 3 miesiącach CD 4 – 271(październik 05) Brak wyniku wiremii) Pacjent czuje się bardzo dobrze, w badaniu przedmiotowym bez odchyleń od normy

5. Z. E. - l. 50 zakażona drogą kontaktów seksualnych niezabezpieczonych z mężem, który był w okresie o. ch. r. (w wywiadzie kontakty seksualne w Ekwadorze, potem ciężka angina, wrócił do domu bezpośrednio po chorobie , nieleczony). Pacjentka uległa zakażeniu albo przed wiadomością o wyniku męża, albo potem (nie można tego wykluczyć ). Objawy o. ch. r. - gorączka, utrata apetytu (schudła 3 kg), silny ból gardła. Do przychodni przyszła już w okresie poprawy samopoczucia. W badaniu przedmiotowym poza miernym powiększeniem ww. chlonnych innych odchyleń nie stwierdzono. W obrazie morfologii rozmaz prawidłowy, innych badań podstawowych nie wykonywano. Kontakt z chorą od samego początku trudny.

Z. E. 1. Elisa uj. (przed zakażeniem? już w trakcie „okna”? ), 2. Elisa dod. + W. - blot nierozstrzygnięty po upływie 3 miesięcy od ujemnej Elisy (pacjentka przyszła, bo czuła się żle) 3. W. blot dodatni po upływie kolejnego miesiąca Badania w okresie pierwotnej infekcji retrowirusowej (W - blot już dodatni ) po 4? miesiącach od zakażenia: CD 4 - 632, PCR - HIV 4 100 kopii/ml Pacjentka odmówiła leczenia, nie zgłasza się do kliniki.

6. Ł. A. - l. 27, orientacja homoseksualna, przyjęty do kliniki z powodu trwających> 2 tygodni stanów gorączkowych, bólu gardła, uogólnionych bólów stawowych. Początkowo chodził do pracy, potem na zwolnieniu lekarskim. Leczony intensywnie antybiotykami. Przy przyjęciu (listopad 2003) w badaniu przedmiotowym z odchyleń od normy : naloty na śluzówkach jamy ustnej, żywoczerwone gardło, powiększona na 2 pp wątroba. W badaniu laboratoryjnym obraz jak w „późnej mononukleozie” (zmiany w morfologii, próbach wątrobowych niewielkie, z tendencją do normalizacji) Na oddziale lekarz dyżurny po przyjęciu chorego zaproponował wykonanie testu na p/ciała anty- HIV.

Cd Ł. A. - Elisa dod. , Western - blot nierozstrzygnięty (wg pacjenta do zakażenia doszło prawdopodobnie na 3 miesiące przed wystąpieniem objawów) Badania wykonane bezpośrednio po stwierdzeniu zakażenia: CD 4 – 458, CD 8 – 2052, CD 4/CD 8 – 0, 22 PCR - HIV 421 000 Włączono leczenie (Combivir, Stocrin) Po 7 tygodniach leczenia CD 4 - 658, CD 8 – 627, CD 4 /CD 8 – 1, 05 PCR – 1240 kopii/ml Po 10 tygodniach przerwał leczenie: przestał zgłaszać się do Przychodni

7. K. S. l. 29 zakażona drogą kontaktów seksualnych podejmowanych świadomie z mężczyzną seropozytywnym, który przerwał leczenie antyretrowirusowe. Skierowana do I. P. Szpitala Zakaźnego z podejrzeniem ostrej choroby retrowirusowej • W wywiadzie przed przyjęciem do szpitala od 5 dni gorączka przekraczająca 39 st. bóle głowy, bóle gardła, osłabienie. • W badaniu przedmiotowym przyjęciu – drobne ww. chłonne szyjne, zaczerwienione gardło • W badaniach laboratoryjnych : w morfologii WBC - 3, 9 (pał – 2%, podz. 51%, kwas – 1%, mon – 9%, limfocyty 37%, limfocyty reaktywne – 5 ) poza tym bz. Próby wątrobowe w normie. PBD (-)uj

cd. K. S. W pierwszym dniu hospitalizacji Elisa „wątpliwa” – na granicy wykrywalności: W – blot nie był wykonywany • W trakcie kolejnych dni utrzymywała się gorączka, osłabienie, silne bóle głowy oraz gardła. • W 3 – cim dniu hospitalizacji (8 – my dzień choroby) pojawiła się swędząca wysypka, zlewna, obejmująca całe ciało • W tym samym czasie stopniowo powiększające się ww. chłonne szyjne i pachowe, miękkie, bolesne. • 14 – ty dzień choroby- powtórzona Elisa - dodatnia , test W- blot nieokreślony, HIV – RNA 539 000 kopii/ml

Cd K. S. – obraz subpopulacji limfocytów krwi obwodowej data CD 4 CD 8 CD 4/CD 8 limfocytoza 16/04 683 244 2, 79 1500 21/04 429 286 1, 50 1100 24/04 303 188 1, 61 800 30/04 629 2390 0, 22 4100 02/05 632 3231 0, 20 4500 **kolejne wyniki subpopulacji limfocytów krwi obwodowej od pierwszego dnia hospitalizacji (16. 04. 05), przed włączeniem HAART

Ze względu na nasilenie objawów klinicznych, wysoką wiremię, zdecydowano o włączeniu HAART (Combivir, Stocrin) – w 18 –tym dniu o. ch. r. • Okres obserwacji ambulatoryjnej ograniczył się do 3 tygodni po włączonym leczeniu. Potem pacjentka zmieniła ośrodek • W 7 – mym dniu terapii : CD 4 – 644, CD 8 – 1314, CD 4/CD 8 – 0, 49 limfocytoza – 2500 • W 14 dniu terapii: CD 4 – 812, CD 8 – 865 CD 4/CD 8 – 0, 94 limfocytoza – 2500 (w morfologii pojawiła się małopłytkowość) **U pacjentki powinno być wykonane genotypowanie, albo zamrożona surowica na tę okoliczność. . .

Uszkodzenie układu odpornościowego w zakażeniu HIV - faza ostra, obserwacje własne

Wnioski: Objawy o. ch. r. zazwyczaj charakteryzuje znaczne ich nasilenie (w 6/7 omawianych przypadkach chorzy byli przyjmowani do szpitala ). Czas choroby jest długi, przeciętnie krócej niż miesiąc. Ciężki obraz choroby sprzyja wdrażaniu leczenia Niemożliwa jest jednoznaczna ocena przypadków, w których zaniechano leczenia. Można jednak zaryzykować stwierdzenie, że np. . w przypadku F. B. leczenie miałoby korzystny efekt, zapobiegłoby szybko postępującemu deficytowi immunologicznemu (zareagowała na HAART w okresie schyłkowego AIDS) Pacjent powinien być poinformowany o wszystkich wątpliwościach, jakie wiążą się z wczesnym wdrażaniem leczenia.

Wnioski: Ustalenie obowiązujących standardów postępowania w przypadku ostrej choroby retrowirusowej jest bardzo trudne 1. zakażenie HIV w Polsce jest chorobą rzadką: stąd statystycznie możliwość zetknięcia się z o. ch. r. jest niewielka, co pociąga za sobą b. niską świadomość przeciętnego lekarza o fakcie jej istnienia i konieczności wykonania odpowiednich badań 2. Obraz kliniczny o. ch. r. jest niecharakterystyczny, niemniej najczęściej przypomina mononukleozę zakaźną. Jest to schorzenie zwane trafnie”chorobą trzeciego doktora” a więc diagnostyka różnicowa też oddala się w czasie. 3. Chorzy w momencie rozpoznania o. ch. r. prezentują różny obraz kliniczny: od ciężkiego stanu do zmian „zejściowych” co utrudnia podjęcie właściwej decyzji odnośnie terapii.

W związku z tym. . • Należy przyjąć, że przypadek o. ch. r. winien być monitorowany na tyle skutecznie, aby na podstawie nie tylko stanu klinicznego ale również powtarzanych badań subpopulacji limfocytów krwi obwodowej oraz HIV – RNA można było podjąć decyzję co do włączenia leków.

Ponadto. . • Należy pamiętać, że w ostrej chorobie retrowirusowej poziomy wiremii są bardzo wysokie (wg Altfeld M i wsp. średnio+/-13 000 kopii/ml, przeciętnie 250 000 – 95 000 kopii/ml ). . . STĄD TEŻ Raczej obraz subpopulacji limfocytów krwi obwodowej wydaje się być lepszą wskazówką co do konieczności włączenia leków antyretrowirusowych

Czas leczenia – nieznany. . . • W pzypadku przerwy w terapii należy prowadzić b. ścisłą obserwację chorego (wiremia i limfocyty). • Badanie należy przeprowadzać po 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącach od momentu odstawienia leków.

Dziękuję za uwagę!

Dyskusja • Genotypowanie, zwłaszcza u pacjentów zakażonych przez partnerów leczonych ARV • Zwiększenie dostępności oznaczania HIV RNA w opiece ambulatoryjnej (Poradnia HIV/AIDS) • Przygotowanie formularza oceniającego pacjenta z pierwotnym zakażeniem HIV (adresat – Gdańsk) • Stworzenie wytycznych dla lekarzy pierwszego kontaktu dotyczących rozpoznania pierwotnego zakażenia HIV

Dyskusja 2 • Preferowany zestaw HAART? ? ? (przy braku wyniku lekooporności)