ORGANIZACIN DEL SISTEMA NERVIOSO Julio Morn Andrade Divisin

ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO Julio Morán Andrade División de Neurociencias Instituto de Fisiología Celular Universidad Nacional Autónoma de México Octubre 2016

NEUROCIENCIAS Conjunto de disciplinas científicas que estudian todos los aspectos del sistema nervioso, incluyendo su estructura y función, su bioquímica, farmacología, desarrollo y aspectos patológicos, así como la forma en que sus componentes interactúan para conocer las bases biológicas de la conducta y procesos cognitivos de los organismos desde lo molecular y celular hasta redes y sistemas • Última frontera del conocimiento científico Entender la mente, como pensamos, recordamos, tomamos decisiones, sentimos, nos movemos, etc. • Uno de los campos de estudio con el crecimiento más alto en los últimos años

Principales componentes del sistema nervioso y sus relaciones funcionales. Cerebelo Tallo cerebral COMPONENTES SENSORIALES Ganglios sensoriales y nervios Receptores sensoriales (dentro y en la superficie corporal) COMPONENTES MOTORES SISTEMA MOTOR VISCERAL (Simpático, Parasimpático y Entérico) SISTEMA MOTOR SOMATICO Ganglios y nervios autónomos Nervios motores EFECTORES AMBIENTE INTERNO Y EXTERNO Músculo liso, músculo cardiaco, glándulas Músculo esquelético (estriado) Sistema Nervioso Periférico Médula espinal Sistema Nervioso Central Análisis e integración de información motora (Cerebro, cerebelo, médula espinal) Cerebro

El sistema nervioso está presente en todos los tejidos del organismo • Sistema Central • Sistema Periférico -Sistema Sensorial -Sistema Motor -Sistema Autónomo Simpático Parasimpático Entérico

Neuronas fuera del Cerebro

SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO • • • El Sistema Entérico es responsable de regular la función del aparato digestivo. Recibe señales de los Sistemas Simpático y Parasimpático. Funciona independiente del SNC y puede funcionar sin ninguna influencia externa. Se le conoce como el cerebro del aparato digestivo Es un sistema inmenso, con un número de neuronas equivalente al de la médula espinal.

Regiones del cerebro y sus áreas funcionales CEREBRO ANTERIOR O PROSENCEFALO: • CORTEZA CEREBRAL • DIENCEFALO • Hipotálamo: Relacionado con la hipófisis, que regula el funcionamiento de todo el sistema hormonal. Controla las funciones viscerales autónomas e impulsos sexuales y constituye el centro del apetito, de la sed y del sueño. • Subtálamo: Núcleo rojo y sustancia gris • Tálamo: Vía de entrada para todos los estímulos sensoriales excepto el olfatorio. Está conectado con la corteza y filtra los estímulos que llegan a ella y es el centro donde residen las emociones y sentimientos. • Epitálamo: Glándula pineal, núcleos habenulares y estrías medulares. • Metatálamo. Cuerpos geniculados. Actúan como estación de relevo de los impulsos nerviosos de la corteza auditiva y vía óptica. • Tercer ventrículo CEREBRO MEDIO O MESENCEFALO: • Conduce impulsos motores de la corteza cerebral y médula espinal. • Coordina los movimientos de los globos oculares en respuesta a estímulos visuales y a otros estímulos, así como los movimientos de la cabeza y tronco en respuesta a estímulos auditivos. • Otros aspectos de la visión, la audición, el sueño y la vigilia. ROMBOENCEFALO: BULBO RAQUIDEO Transmite impulsos de la médula espinal al encéfalo y controla la función cardiaca, respiratoria, gastrointestinal y vasoconstrictora. CEREBELO • Integra las vías sensitivas y las vías motoras. • Controla la motricidad fina y equilibrio. • Memoria movimientos estereotipados • Funciones cognitivas como la atención y el procesamiento del lenguaje, la música y otros estímulos sensoriales temporales.

Estructuras funcionales de la corteza cerebral El hemisferio derecho se encarga de coordinar el movimiento de la parte izquierda y el hemisferio izquierdo coordina la parte derecha. Funciones del hemisferio derecho: • Está relacionada con la expresión no verbal. • La percepción u orientación espacial, la conducta emocional (facultad para expresar y captar emociones), facultad para controlar los aspectos no verbales de la comunicación, intuición, reconocimiento y recuerdo de caras, voces y melodías. El cerebro derecho piensa y recuerda en imágenes. • Las personas en las que su hemisferio dominante es el derecho estudian, piensan, recuerdan y aprenden en imágenes, como si se tratara de una película sin sonido. Estas personas son muy creativas y tienen muy desarrollada la imaginación. Funciones del hemisferio izquierdo: • El hemisferio izquierdo es el dominante en la mayoría de los individuos. • Es el más complejo, está relacionada con la parte verbal. • Contiene dos estructuras muy relacionadas con la capacidad lingüística: el "Area de Broca" y "Area de Wernicke“ (exclusivas del ser humano). • La función del "Area de Broca" es la expresión oral. Un daño en esta zona produce afasia, imposibilidad para hablar y escribir. • La función del "Area de Wernicke" es la comprensión del lenguaje. Si esta zona se daña se produce una dificultad para expresar y comprender el lenguaje. • Tiene otras funciones: capacidad de análisis, capacidad de hacer razonamientos lógicos, abstracciones, resolver problemas numéricos, aprender información teórica, hacer deducciones.

A lo largo de la evolución los primates han sufrido un incremento en el volumen cerebral

Pero el tamaño no lo es todo • Número de neuronas • Interacción entre neuronas

Número de neuronas y sinapsis en el sistema nervioso

La distribución relativa de las áreas funcionales refleja las “necesidades” adapatativas de los organismos

La corteza cerebral es mayor en cuanto mayor es la capacidad cognitiva

Número de neuronas en la corteza cerebral

El cerebro tiene una estructura laminar Corteza cerebral Corteza cerebelar

El cerebro tiene una estructura laminar. Ejempos.

EL CEREBRO ESTA ORGANIZADO FUNCIONALMENTE DE FORMA COLUMNAR • El procesamiento de información cortical se realiza a través de conjuntos de neuronas organizadas en múltiples microcircuitos que se repiten, como columnas corticales. • La repetición ordenada de la columna cortical como elemento unitario representa actualmente la principal hipótesis sobre la organización funcional del cerebro.

EL CEREBRO ESTA ORGANIZADO FUNCIONALMENTE DE FORMA COLUMNAR

EL CEREBRO ESTA ORGANIZADO FUNCIONALMENTE DE FORMA COLUMNAR

CÉLULAS DEL SISTEMA NERVIOSO * CELULAS GLIALES Oligodendrocitos Células de Schwan Astrocitos Microglia * CELULAS EPENDIMALES * NEURONAS

Células del Sistema Nervioso: Oligodendrocitos

Un oligodendrocito extiende dos procesos para formar envolturas de mielina sobre axones de neuronas

Oligodendrocito en médula espinal A N Sección de un axón mielinizado por un oligodendrocito (izq. ). El axón tiene neurotúbulos y neurofilamentos unidos entre ellos. A la derecha se observa un astrocitos con neurofilamentos reodeados por neurotúbulos

Otras funciones de los oligodendrocitos: Crecimiento axonal Los oligodendrocitos promueven el crecimiento de neuritas. A. Un proceso neuronal crece hacia un oligo por acción de NGF. El proceso cesa de crecer (B) en presencia de un anticuerpo contra la proteína inhibidora del oligodendrocito, IN-1, mientras que con la proteína (C) la neurita continúa su crecimiento alrededor del oligodendrocito.

Células del Sistema Nervioso: Células de Schwann

Estructura de las células de Schwann

Células de Schwann Fibra mielinizada del SNP. Note la estructura laminar de la capa de mielina y como está cubierta por el citoplasma de la célula de Schwann Amplificación de micrografía anterior. Nótese la lámina basal cubriendo el citoplasma de la cel de Schwann.

Comparación de la mielinización por un oligodendrocito y una célula de Schwann Fibra mielinizada del SNC (medula espinal). La flecha indica el inicio del proceso del oligodendrocito. A diferencia del SNP, el proceso no tiene citoplasma ni lamina basal. Fibra mielinizada del SNP. Note el axon neuronal (A) rodeado por la célula de Schwann. N, núcleo de cel. de Schwann. Note la membrana basal alrededor de la célulla, el citoplama y la proximidad de la célula a la capa de mielina

Otras funciones de la célula de Schwann

Células del Sistema Nervioso: Astrocitos

Células del Sistema Nervioso: Astrocitos

1. Los astrocitos participan en la barrera hematoencefálica Sangre de capilares Células de Endotelio de capilares Astrocitos

1. Los astrocitos participan en la barrera hematoencefálica Capilar cerebral. Las uniones estrechas (1) limitan la difusion de moléculas. La membrana basal (2) junto con el pie del astrocito (3) que rodea el capilar sirven para dar soporte y filtrar moleculas en ambos sentidos. Estas moléculas son transportadas por acarreadores como el de glucosa y aminoácidos (4), así como transportadores iónicos (6) y de metabolitos (7) Astrocito protoplásmico rodeando un vaso sanguíneo de corteza cerebral de rata (L es el lumen). Nótese el núcleo con cromatina densa y el citoplasma con aparato de Golgi y retículo endoplásmico rugoso

2. Los astrocitos participan en el metabolismo neuronal

3. Los astrocitos participan en el metabolismo de neurotransmisores

4. Remoción del transmisor: glutamato, GABA, etc.

5. Los astrocitos regulan el potasio extracelular Amortiguamiento de astrocitos (cels. claras) de K+ liberado por neuronas (cel. oscura) durante episodios de hiperexcitabilidad

Glía radial en el desarrollo Corteza cerebelar Tubo neural

Glía de Bergman en cerebelo y glia de Müller en retina adultos Cerebelo Retina

Células del Sistema Nervioso: Microglia Una célula de microglía (M) engolfa los restos de un oligodendrocito (O) muerto en la médula espinal. Izq, microglia en reposo

Papel de la glia en la regeneración Mecanismos de sinaptogénesis en el daño neuronal 1) La microglía limpia los restos del daño y liberan citocinas 2) Neuronas y glia producen factores tróficos para la regeneración 3) Se producen moléculas extracelulares para el crecimiento del axon 4) Las señales guían otros procesos al sitio de daño 5) La formación de sinapsis sigue los mecanismos básicos que ocurren en el desarrollo Los factores tróficos regulan la regeneración del SN. Como resultado de la lesión, la microglia, astrocitos y neuronas producen factores tróficos. Estos se producen secuencialmente promoviendo la acción del siguiente, lo que resulta en un aumento en la sobrevivencia y en la neuritogénesis. IL-1=interleucina 1; TGF-B 1=factor de crecimiento transformante; NGF= factor de crecimiento nervioso; CNTF=factor neurotrófico ciliar; BDNF=factor neurotrófico derivado de cerebro; NCAM=molécula de adhesión neural

Células ependimarias 1) El epéndima se compone de células ependimarias, relacionadas con las células gliales 2) Recubren los ventrículos y el canal central de la médula espinal, que contienen CSF 3) Son células ciliadas similares a células epiteliales 4) Sus superficies apicales están cubiertos por una capa de cilios, que hacen circular de CSF por los canales del SNC. 5) También están cubiertos apicalmente con microvellosidades, que absorben el CSF. 6) Las células ependimarias también producen CSF.

Dura Aracnoides Pia Tejido cerebral Epéndima Ventrículo Plexo coroideo Células Ependimales: Barrera interna del SNC

Fluido cerebro espinal (CSF) • Está localizado en los ventrículos, el canal central y el espacio subaracnoide • Volumen = 20% peso cerebral • Volumen =140 ml en humanos • Tiempo de recambio = 1 h en rata y de 5 h en humanos • La concentración de la mayoría de las moléculas es mayor en el cerebro que en el CSF creando un gradiente fisiológico entre ambos compartimientos.

Circulación del líquido cerebroespinal (CSF)

Células ependimarias - La liberación de fluidos a través de la capa ependimal se da por modificaciones en sus “uniones estrechas” y por los sistemas de transporte. - Este fluido permite el libre intercambio de componentes entre el CSF y el tejido nervioso del cerebro y la médula espinal. - Por esta razón la toma de muestras de CFS (p. ej. a través de una "punción raquídea") proporciona una ventana al SNC y es una ruta directa para la anestesia local (raquia y anestesia epidural)

Otros tipos de células en el SNC: Células endoteliales

CEREBRAL MEDIA LOBULO DE LA INSULA TERRITORIO DE LA CEREBRAL MEDIA

Células del Sistema Nervioso: Neuronas

Existe una gran variedad de morfologías neuronales en el sistema nervios de vertebrados

Las neuronas pueden super especializarse Fotorreceptor

Circuitos neuronales

Un circuito simple: el arco reflejo

Respuestas eléctricas en el arco reflejo

Diferentes respuestas eléctricas en el arco reflejo

Señales eléctricas activas y pasivas

Vía de comunicación presináptica

Redes neuronales Reconstrucción tractográfica de las conexiones neurales Conexiones de sustancia blanca en el interior de un cerebro humano

Los circuitos se construyen por la interacción repetida entre neuronas mediante estructuras especializadas: las sinapsis

Sinapsis en la corteza cerebral Los bulbos verdes representan neuronas y los puntos multicolores representan sinapsis individuales. Se calculan millones de sinapsis por milímetro cúbico

Sinapsis (Sherrington) • Sitios de contacto entre células nerviosas o entre células efectoras (secretoras o musculares). Comunicación entre células presinápticas y postsinápticas

SINAPSIS ELECTRICA SINAPSIS QUIMICA Bidireccional y rápida. Unidireccional y lenta

Sinapsis Eléctrica o Electrotónica • • Menos abundante (no en el desarrollo) Conducción Rápida Bidireccional Espacio entre células de 2 -4 nm Continuidad citoplásmica “conexones” Simétricas axón-axón, soma, dendrita. Ventajas: Son rápidas • En este tipo de sinapsis los procesos pre y postsináptico son continuos debido a la unión citoplasmática por moléculas de proteínas tubulares (puentes) a través de las cuales transitan libremente los iones. Por esto el estímulo es capaz de pasar directamente de una célula a la siguiente sin necesidad de mediación química.

MODELO DE SINAPSIS ELÉCTRICA

Sinapsis Química • • • Abundante Retardo sináptico Unidireccional Espacio de 20 nm Asimetría dada por: Presinapsis: vesículas, engrosamiento de membrana, mitocondrias. Postsinapsis: engrosamiento, receptores sensibles a ligandos.

Sinapsis: transmisión química

Ultraestructura de sinapsis química

Synaptic neuropil. © 2012 by Cold Spring Harbor Laboratory Press Kristen M. Harris, and Richard J. Weinberg Cold Spring Harb Perspect Biol 2012; 4: a 005587

Secuencia de eventos en la transmisión sináptica química

Principios generales de los NTs 1. En general, una neurona (y por lo tanto una terminal sináptica) libera sólo un neurotransmisor 2. En algunas neuronas pueden coexistir dos posibles transmisores, generalmente neuropéptidos y otro transmisor como aminas biogénicas o purinas 3. Una neurona puede tener receptores a muchos neurotransmisores

DIFERENTES TIPOS DE NEUROTRANSMISORES • Aminas cuaternarias: Aceticolina • Aminoácidos: Glutamato, aspartato GABA Glicina • Monoaminas: Catecolaminas: adrenalina, noradrenalina, dopamina Indolaminas: serotonina Imidazoles: histamina • Neuropeptidos: Opioides (encefalinas, dinorfinas, b-endorfina), Substancia P, VIP Somastotatina, vasopresina • Otros: Purinas Oxido nítrico, monóxido de carbono

Un neurotransmiosor puede afectar la actividad postsináptica a través de dos vías diferentes: Ionotrópica (receptor-canal y Metabotrópica (receptores acoplados a sistema de segundos mensajeros) Ionotrópica Metabotrópica

Además de transmitir los impulsos nerviosos, la neurotransmisión puede afectar la regulación de la expresión génica de las neuronas

Aminas Biogénicas y Desórdenes Psiquiátricos Categoría Desorden Droga Acción Antipsicóticos Esquizofrenia -Reserpina (bloqueador . Reduce transmisión NE captura de NE en vesículas) -Bloquea receptores de -Clorpromazina y DA Haloperidol -Reduce transmisión -Clozapina y olanzapina serotoninérgica (bloqueadores receptor de Serotonina tipo 2) Ansiolíticos -Ataques de pánico y Ansiedad Antidepresivos y Estimulantes Depresión -Inhibidores de MAO -Bloqueador de captura de Serotonina -Benzodiazepinas -Incrementa DA, NA -Aumenta transmisión serotoninérgica -Potencia GABAr -Inhibidores de MAO (phenelzina) -Antidep. Tricíclicos (desipramina) -Fluoxetina (Prozac) -Incrementa niveles de DA, NA y Ser -Reduce recaptura de CA. -Inhibe recaptura de Ser y no de CA -Estimula lib de NE, DA -Anfetaminas

Limbic Reward System Limbic Reward Circuit Limbic structures of the basal forebrain including the amygdala, hippocampus, prefrontal cortex (PFC), nucleus accumbens (N. Acc. ), ventral pallidum (VP) and ventral tegmental area (VTA). Dopaminergic neurons in the VTA modulate information flow through the limbic circuit via projections to the nucleus accumbens, amygdala, hippocampus, PFC and VP. Increased dopaminergic transmission in limbic nuclei, particularly the nucleus accumbens, underlies the reinforcing effect of virtually every abused drug. Note that psychostimulants increase dopaminergic transmission in areas receiving projections from the VTA via interactions with dopamine transporters. La principal vía del sistema de reforzamiento en el cerebro involucra a las vías mesolímbica y mesocortical. De éstas, la vía mesolímbica tal vez sea la que juega un papel más central. Esta vía va del área ventral tegmental (VTA) a través del haz anterior medial hasta el núcleo accumbens, donde se libera principalmente dopamina que en esta región actúa principalmente en receptores D 2 que inhibe la generación de AMPc.

Tipos principales de drogas de abuso, estructura química y receptores primarios SER -No adicción dependencia -Recp 5 -HT 2 A -Tálamo y corteza frontal 2 tipos de alucinógenos relacionados con 5 -HT: 1. Triptaminas (LSD) 2. Fenetilaminas (MDMA o extásis) SER

DROGAS ESTIMULANTES PSICOMOTORAS DAT, NET SERT Protección ? riesgo? a adicción a largo plazo Sustrato Lipofílico Muy tóxico (Ritalin) SERT >DAT, NET SERT >>DAT, NET (extasis) Neurotóxico a largo plazo Poco neurotóxico a largo plazo No adicción

MDMA (3, 4 -methylenedioxy-n-methylamphetamine o éxtasis) Mecanismo Efecto primario: se cree que se debe a la estimulación de la secreción, así como la inhibición de la recaptura de grandes cantidades de serotonina y la dopamina y la norepinefrina en el cerebro Sintomas Sensación de amistad, empatía, energía, euforia y bienestar. Las sensaciones táctiles son realzadas en la mayoría haciendo que el contacto físico general con otros sea más placentero, pero contrariamente a la mitología popular no tiene efectos afrodisíacos Uso clínico Su capacidad o para facilitar la autoexploración con una reducción en el miedo resulta útil en algunos ámbitos terapéuticos, por lo que en 2001 la FDA de Estados Unidos la autorizó para hacer pruebas en pacientes con trastorno de estrés postraumático conjunto con psicoterapia. Riesgos Deshidratación aguda (los usuarios que son físicamente muy activos y olvidan beber agua, ya que la droga puede enmascarar la sensación normal de cansancio y sed). Muy peligrosa cuando se combina con drogas má peligrosas como PMA o metanfetamina. Los efectos a largo plazo en seres humanos se desconocen con precisión y es tema de controversia - particularmente con respecto a los riesgos de depresión grave a largo plazo como resultado de una reducción en la producción natural de la serotonina

La activación de los receptores sinápticos por drogas tiene consecuencias en la activación de proteínas G, cinasas, factores de transcripción (TF) y la activación de canales. The D 1 receptor–PKA signaling pathway influences neuronal excitability by regulating ion channels and receptors in the membrane and influences gene expression by activating transcription factors such as CREB

Química de las emociones 1) Deseo - Pasos iniciales El deseo surge a través de una atracción física inicial y flirteo. Los dos compuestos químicos que surgen en esta etapa son las hormonas sexuales (testosterona y estrógeno) y las feromonas. 2) Enamoramiento - Atracción Se caracteriza por la euforia y bruscos cambios de humor. Algunos síntomas: pérdida de apetito, dificultad para conciliar el sueño o para concentrarse, sudor en las manos, mariposas en el estómago. - DOPAMINA: Genera sentimientos de placer y refuerzo que motivan hacer ciertas actividades. Se libera a través de experiencias naturales placenteras, tales como el sexo o la comida. - SEROTONINA: controla impulsos, pasiones indomables y comportamiento obsesivo, ayudando a generar una sensación de "tener en control". - NOREPINEFRINA: Induce euforia induciendo una dosis refuerzo de adrenalina natural. Esto causa que el corazón lata más fuerte y la presión sanguínea aumente. 3) Apego - Mantenerse juntos Sensación de calma y estabilidad, una clase de enlace que mantiene a las parejas unidas. Esta clase de amor está dirigida por: - OXITOCINA: Se relaciona con la habilidad para unirnos a otros. Se libera al contacto físico, siendo máximo durante el orgasmo. - VASOPRESINA: Sustancia química de la monogamia". - ENDORFINAS: Potencian el sistema inmune, tienen propiedades anti-estrés y alivian el dolor Niveles altos de oxitocina y vasopresina pueden interferir con los caminos de la dopamina y la norepinefrina, lo cual puede explicar por qué con el tiempo la sensación de apego crece mientras que la locura apasionada del amor decae.

FIN