OPIJATNI AGONISTI I ANTAGONISTI Svjetlana Stoisavljeviatara Zavod za

OPIJATNI AGONISTI I ANTAGONISTI Svjetlana Stoisavljević-Šatara Zavod za farmakologiju Medicinski fakultet, Banja Luka УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ UNIVERSITY OF BANJA LUKA МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ FACULTY OF MEDICINE 1

OPIJATNI AGONISTI I ANTAGONISTI • Narkotici su lijekovi koji imaju analgetičko i sedativno dejstvo • Opioidi su lijekovi koji imaju dejstvo slično morfinu

OPIJATNI RECEPTORI • Mi receptor (OP 3) • Fizička zavisnost • E uforija • A nalgezija (supraspinalna) • R espiratorna depresija

OPIJATNI RECEPTORI • kappa receptor(OP 2) • S edacija • A nalgezija (spinalna) • M ioza

OPIJATNI RECEPTORI • Delta receptor (OP 1) • analgezija (spinalna i supraspinalna) • Oslobađanje hormona rasta • Sigma receptor • disforija • halucinacije (vizuelne i slušne) • respiratorna i vazomotorna stimulacija • midrijaza

OPIJATNI RECEPTORI • Distribucija OP receptora u CNS nije uniformna • Mjesta najveće koncentracije OP receptora: 1. cerebral cortex 2. amygdala 3. septum 4. thalamus 5. hypothalamus 6. midbrain 7. spinal cord

Narkotički analgetici se vežu za različite vrste opijatnih receptora Opijatni receptori : μ(OP 3), К (OP 2) , δ (OP 1), σ(sigma) Fentanil je agonist, buprenorfin nije Fentanil je kompatibilan sa morfijumom, koji je zlatni standard

At the receptor level opi o id opi oid methadone buprenorphine Opioid receptor naltrexone Opioid receptor Opioid naloxone receptor AGONIST: long activation of receptor PARTIAL AGONIST: partial activation, partial blockade ANTAGONIST: no activation, blocks opioids

Endogeni opioidni peptidi • Identifikovane su tri porodice peptida: enkefalini, endorfini i dinorfini. • Svaka porodica potiče od različitih prekursorskih polipeptida: -proenkefalin (proenkefalin A), -proopiomelanokortin (nastaje endorfin, melano-stimulantni hormon i ACTH) -prodinorfin (proenkefalin B)

Farmakokinetika • apsorpcija • Brza apsorpcija iz GI trakta, nazalne mukoze, potkožnog tkiva i mišića • Vezuje se za proteine plazme, ravnomjerno se raspdjeljuje u tkiva (bubrezi, jetra, pluća, slezina) • Krvno moždanau barijeru dobro prolaze heroin i kodein, slabije morfin (osim kod djece!) • Svi dobro prolaze kroz placentu

Farmakokinetika • metabolizam/ekskrecija • Metaboliše se u jetri • konjugacija sa glukuronskom kiselinom • Ekskrecija putem bubrega • Poluvrijeme života 2. 5 do 3 sata • morfin 3 glukuronid je glavni ekskretorni metabolit • Dejstvo doze od 10 mg je 3 do 5 sati

NAČIN DAVANJA • Efekt oralno primjenjene doze morfina znatno slabiji od parenteralno datog (zbog efekta prvog prolaza kroz jetru) • Za izazivanje istog efekta oralna doza znatno veća od parenteralne • IV morfin djeluje brzo i njegovi glavni efekti se ispoljavaju na CNS

CNS je primarno mjesto djelovanja morfina • Analgezija -povišava prag za percepciju bola, -bol i morfin su međusobno antagonisti • Sedacija -san, u dubokom snu povišen prag za percepciju bola • promjena ponašanja (euforija, pospanost, apatija, smanjenje fizičke aktivnosti, letargija) • Disforija (kod zdrave osobe, bez bolova)

Efekti morfina na respiraciju Dovodi do dozno zavisne depresije disanja • Smanjuje brzinu respiracija • Smanjuje volumen • Smanjuje razmjenu gasova

Efekti morfina na respiraciju • Aktivacija mi (OP 3) receptora produkuje respiratornu depresiju • Morfin smanjuje osjetljivost medularnih respiratornih centrara prema CO 2 • Disanje se održava zahvaljujući hipoksičnom stimulusu hemioreceptora u karotidnom sinusu i luku aorte. Oprez kiseonik!!! • Retencija CO 2 dovodi do vazodilatacije i porasta intrakranijalnog pritiska

Drugi centralni efekti morfina • nauzeja i vomitus – stimulacija centra za povraćanje u produženoj moždini • Centralnim djelovanjem morfin prouzrokuje miozu (patognomoničan znak trovanja opioidima) • Inhibiše refleks kašlja (antitusičko djelovanje)

Predoziranje • Visoke doze (predoziranje) morfina: • Dovode do konvulzija, stimulacijom sigma receptora

Kardiovaskularni efekti • vazodilatacija, hipotenzija zbog: • oslobađanja histamina, • supresije centralnog adrenergičkog tonusa i • supresije refleksne vazokonstrikcije

Efekti morfina na GI trakt • Opstipacija -Povećava tonus glatkih mišića crijeva i smanjuje peristaltičku aktivnost (motilitet) crijeva • Smanjuje sekreciju HCl • Usporava pražnjenje želuca • ne razvija se tolerancija na opstipaciju

Efekti morfina na različite glatke mišiće • Bilijarni trakt • Značajno povećava intrabilijarni pritisak, • 10 puta veći nego normala (normal is 20 mm H 20 pressure) • Zbog kontrakcije Oddi-jevog sfinktera • U žučnim kolikama morfin se primjenjuje sa spazmoliticima • urinarni trakt • Povećava tonus glatkih mišića mokraćnih puteva-retencija urina • Za otklanjanje bubrežnih kolika sa spazmoliticima • Mišići bronha • Bronhokonstrikcija, zbog povećanog oslobađanja histamina • uterus • Kontrakcija utrusa

Neuroendokrini efekti morfina • Inhibiše oslobađanje gonadotropin-oslobađajućeg hormona (Gn. RH) i kortikotropin-oslobađajućeg faktora (CRF), zato smanjuje koncentraciju luteinizirajućeg hormone (LH), folikul-stimulišućeg hormona (FSH), ACTH, i b- endorfina; • Kao rezultat smanjenja koncentracije trofičkih hormona hipofize, koncentracija testosterona i kortizola u plazmi pada.

Tolerancija na morfin Tolerancija se razvija prvenstveno prema depresivnim efektima • nauzeja • analgezija • sedacija • respitatorna depresija • kardiovaskularni efekti • euforija • ne prema nadražajnim dejstvima: • mioza • opstipacija

Toksičnost morfina • Akutno predoziranje • Respiratorna depresija • Mioza (pupile veličine glavice čiode) • koma • Tretman • 1. adekvatna ventilacija • 2. dati OPIOIDNE antagoniste (naloxone)

Indikacije • Analgezija i za najjače bolove • preoperativna medikacija • postoperativna medikacija • akutni plućni edem • Dijareja-neopravdano • kašalj

Kontraindikacije • Povišen intrakranijalni pritisak • Bronhijalna astma • Akutno trovanje etanolom • HOBP (emfizem, hronično plućno srce) • Hipotireoidizam, adisonizam • Konvulzivna stanja • Oštećenje funkcije jetre i bubrega • Kombinacija čistih agonista i agonista/antagonista

Interakcije Generalno, koadministracija CNS depresora sa OPIOIDIMA dovodi do pojačanja depresornih efekata

Interakcije OPIOIDI i fenotijazini • Pojačanje depresornih efekata na CNS (respiratorna depresija) • Ortostatska hipotenzija OPIOIDI i triciklički antidepresivi • Hipotenzija • meperidine i MOA inhibitori ekscitacija, rigidititet, hipertenzija, i ozbiljna respiratorna depresija morfin i amfetamin • Povećano analgetičko djelovanje

Kodein • promjena metilne grupe na 3 poziciji (supstitucija hidroksilne grupe) • 1/10 potentnosti morfina • Laka apsorpcija iz GI trakta • Daje se oralno • Metabolizuje se slično morfinu preko glukuronske kiseline • antitusik

Heroin (diacetilmorfin) • na 3 i 6 hidroksi poziciji, acetil grupa umjesto hidroksilnih grupa • heroin je najlipofilniji OPIOID • morfin je najmanje lipofilan OPIOID

Apstinencijalni sindrom • Apstinencijalni sindrom OPIOIDA (rebound effect) • midrijaza • dijareja • vazokonstrikcija • Nesanica, nemir, razdražljivost

Hidromorfon • Čisti agonist • 9 puta potentniji od morfina • Izaziva intenzivniju sedaciju od morfina ali manje euforije, tako da nije “omiljen” za zloupotrebu • Rjeđe opstipacije u poređenju sa morfinom • Ne izaziva miozu • Tolerancija i fizička zavisnost je intenzivnija nego kod morfina zbog visoke potentnosti • Respiratorna depresija- slično morfinu

Fentanil • Sintetički lijek • 80 do 100 puta potentniji od morfina • Veoma brzo nastupa djelovanje (5 min) • Kratko djelovanje (30 -45 min) • Koristi se preoperativno • Česta zloupotreba , ulično ime “china white”

Meperidin (petidin) • Slično dejstvo na CNS morfinu • sedacija, analgezija, respiratorna depresija • Potentnost slična morfinu • Apstinencijalni sindrom sličan morfinu

Meperidin • Različito od morfina: -Češća respiratorna depresija -Češća bronhokonstrikcija -Rjeđe opstipacija -Nema antitusički efekat -uzrokuje midrijazu • Toksični efekti slični atropinu • Suva usta, poremećaj vida, crvena koža, tahikardija • Česta zloupotreba od strane zdravstvenih radnika

Metadon • Farmakološka aktivnost slična morfinu, • Dugo djelovanje (16 do 20 h) • Primjenjuje se oralno • Moćan analgetik • Tolerancija i zavisnost se razvijaju sporije nego kod morfina, apstinencijalni simptomi blaži • Koristi se u tretmanu odvikavanja od narkotika

Difenoksilat • koristi se kao lijek za liječenje dijareje • Slabo analgetičko djelovanje u terapijskim dozama • Nema antitusičke efekte • U visokim dozama može prouzrokovati respiratornu depresiju i euforiju

Analgetici sa agonističkim/antagonističkim djelovanjem • Buprenorfin -agonist na OP 3 (niska efikasnost) -antagonist na OP 2 i OP 1 receptorima -iako se koristi kao analgetik može antagonizovati dejstvo snažnih opijata -alternativa metadonu u terapiji zavisnosti od opijata

Analgetici sa agonističkim/antagonističkim djelovanjem • Pentazocin -kapa agonist (OP 2) -blagi mi antagonist (OP 3) Ne kombinovati mješovite agoniste/antagoniste sa čistim agonistima !!

Antagonisti opijata • nalokson i naltrekson (čisti antagonisti)

Overdose treatment • Naloxone – short acting medication to remove opioid from opioid receptor opi oid opioid naloxone Opioid receptor Receptor activated • Increase access to naloxone • Educate patients and prescribers

Antagonisti opijata Nalokson • Nema analgetičku aktivnost • Kompetitivni antagonista na svim opijatnim receptorima • “Miče” morfin sa svih opijatnih receptora, poništava sve efekte opijata • Djelovanje nastupa za 3 -5 min • Trajanje djalovanja 30 -45 minuta, potrebna češća aplikacija • Uvodi zavisnika u apstinencijalni sindrom • Povećava krvni pritisak

Antagonisti opijata Naltrekson • Ima slične efekte naloksonu • Uzima se oralno, tako da nije podesan u akutnom trovanju • Dugo dejstvo, blokira dejstvo heroina 24 h-48 h • Koristi se u terapiji “održavanja” u liječenju zavisnosti od opijata i alkohola

Hvala na pažnji УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ UNIVERSITY OF BANJA LUKA МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ FACULTY OF MEDICINE 49

COMPLEX ACTION OPIOIDS AND OPIOID ANTAGONISTS Agonist-antagonists ( analgesics) • Nalorphine • Pentazocine • Butorphanol Partial/weak agonist + antagonist • Buprenorphine Pure antagonists • Naloxone • Naltrexone • Nalmefene