Antidepresivi Svjetlana Stoisavljeviatara Zavod za farmakologiju Medicinski fakultet

Antidepresivi Svjetlana Stoisavljević-Šatara Zavod za farmakologiju Medicinski fakultet, Banja Luka УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ UNIVERSITY OF BANJA LUKA МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ FACULTY OF MEDICINE 1

Antidepresivi /upotreba • depresija • anksioznost • Premenstrualni sindrom • Bolni sindromi • Poremećaj sna • Poremećaj ishrane • Odvikavanje od pušenja • autizam 1/31/2022 2

Diferencijalna dijagnoza depresije • Bolesti tiroideje i paratiroideje • anemija • hipoksija • maligniteti • lijekovi • demencija • Parkinsonova bolest • Obolenja jetre • Cushing’s sindrom/ tretman steroidima 1/31/2022 3

Lijekovi koji mogu uzrokovati simptome depresije • Antihipertenzivi • Propanolol, Methyldopa, Reserpine, Clonidine, Hydralazine, Guanithidine • Kardiovaskularni lijekovi • Digitalis, Diuretics, Lidocaine, Procaine • Steroidi • Corticosteroids, Progestins, (Estrogen) • Analgetici • Narcotics, Indomethacin • Benzodiazepini • antimicrobici, antipsihotici, hemoterapeutici, alkohol, etc 1/31/2022 4

Lijekovi za depresiju • Generalno, imaju podjednako djelovanje • Odgovor kod 50 – 80% pacijenata • Velike individualne varijacije • Placebo efekt 25 -40% 1/31/2022 5

Monoaminska hipotheza depresije • Deficit jednog ili više biogenih amina • Serotonin (5 -HT) • Norepinefrin (NE) • Dopamine (DA) • Antidepresivi dovode do povećanja neurotransmitera u sinaptičkoj pukotini • Aktivacijom hemijskih glasnika (2 nd messenger, interleukina, TNF) 1/31/2022 6

1/31/2022 7

1/31/2022 8

1/31/2022 9

1/31/2022 10

1/31/2022 11

1/31/2022 12

1/31/2022 13

1/31/2022 14

1/31/2022 15

1/31/2022 16

Kratka istorija • kasne 1950 -te – MAOI i TCA • efikasni • “prljavi lijekovi” – mnogo NRL • kasne 1980 -te - SSRI • kasne 1990 -te • atipični antidepresivi 1/31/2022 17

Podijela antidepresiva • Triciklični antidepresivi (TCA) • Inhibitori monoamino-oksidaze (MAOI) • Inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina(SSRI) • Inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) • Antagonisti 5 HT 2 / inhibitori ponovnog preuzimanja (SARI) • Noradrenalin i specifični serotonin antidepresivi (Na. SSA) 1/31/2022 18

Triciklični antidepresivi • klomipramine (Anafranil) – sličan SSRI’s • nortriptilin (Pamelor) – primarno adrenergički, najmanje ortost. hipotenz. • imipramin (Tofranil) • amitriptilin (Elavil) • desipramin (Norpramin) – primarno adrenergički • doksepin (Sinequan) • protriptilin (Vivactil) • maprotilin (Ludiomil)/heteroc. • amoksapin (Ascendin) -- blago antipsihotičko djelovanje, rizik od TD, • trimipramine (Surmontil) 1/31/2022 19

TCA • Jeftini i “prljavi” • Često smrtni ishod kod predoziranja • Zahtjevaju strogo praćenje pacijenata • Mogu uzrokovati srčane smetnje (aritmije) • Srčane NRL ograničavaju njihovu upotrebu • Ekstenzivno se primjenjuju u primarnoj praksi za: • Hronična bol, nesanica, profilaksa migrene, hronični umor 1/31/2022 20

Triciklici – 5 lijekova u jednom • Povećava nivo 5 HT - SRI • Povećava nivo NE - NRI • M 1 – antiholinergik, antimuskarinik suha usta, opstipacija, poremećaj vida, pospanost • Alfa 1 – andrenergički antagonist vrtoglavica, ortostatska hipotenz. , pospanost • H 1 – antihistaminik porast TT, pospanost 1/31/2022 21

MAO inhibitori • Inhibišu enzime (monoamino-oksidaze) koji razlažu 5 -HT i NE povećava se nivo 5 HT i NE • Jeftini i djelotvorni • mogu dovesti, ako se uzimaju istovremeno sa hranom koja sadrži tiramin ili nekim lijekovima do teških interakcija • fenelzin (Nardil); tranilcipromin (Parnate) • Dobri za atipičnu depresiju • hiperfagija, hipersomnija, (pokušati prvo sa SSRI) 1/31/2022 22

MAOI – mjere opreza • Interakcije • OTC dekongestivi, stimulansi CNS, antidepresivi, narkotici • Dijeta bez tiramina • sir, zrelo meso, proizvodi od pivskog kvasa, kiseli kupus, vino, • Tiramin povećava oslobađanje NE • Ako se ne pridržava dijete HT kriza • potreban “washout period” poslije tretmana sa drugim antidepresivima a prije uvođenja MAOI (npr. 6 ned. nakon fluoksetina) • izbjegavanje serotoninskog sindroma 1/31/2022 23

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) • U svijetu, široko propisivani • Lijekovi prvog izbora • Relativno sigurni i kod predoziranja • Niska incidenca NRL • Skupi 1/31/2022 24

SSRI • sertralin (Zoloft) • fluoksetin (Prozac) • citalopram (Celexa) • paroksetin (Paxil) • fluvoksamin (Luvox) • Inhibišu CYP 4501 A 2 – povećavaju konc. teofilina, olanzapina, kofeina • Doziranje 2 x dnevno 1/31/2022 25

SSRI • Prozak(fluoxetin) – 20 -40 mg/dan • Inhibits P 4502 D 6, long t ½, most activating, appetite suppression • Paxil(paroxetin) – 20 -40 mg/day • Inhibits P 4502 D 6, most sedating, more likely constipation • Zoloft (sertralin)– 50 -100 mg/day (200 mg) • Less P 450 inhibition, well tolerated, diarrhea, nausea • Celexa(citalopram) – 20 -40 mg/day • Minimal to no P 450 inhibition, well tolerated in elderly and those with comorbid medical conditions 1/31/2022 26

SSRI – najčešće NR • Seksualna disfunkcija (5 HT 2) • Veoma često(30 -50%+) • Insomnija (5 HT 2) • nemir/anksioznost (5 HT 2) • glavobolje • GI neželjeni efekti (5 HT 3) • Smanjenje apetita, mučnina, dijareja, suha usta 1/31/2022 27

Serotoninski sindrom • Poremećaj termoregulacije • Karakteriše se promjenama mentalnog statusa (konfuzija/hipomanija), porast temperature, groznica, agitacija, hiperrefleksija, drhtanje i tremor • Javlja se rijetko, ali je često fatalan ishod • uzrok – ekscesivna serotonergička stimulacija ? 1/31/2022 28

Serotoninski sindrom • Serotoninski sindrom se javlja ako se SSRI kombinuju sa • MAO inhibitorima • fenelzin, tranilcipromin • MAOI (selektivni) • Selegilin (MAO-B), moklobemid (reverzibilni) • Triptofan (serotonin prekursor) 1/31/2022 31

Serotonergički lijekovi • prekursori serotonina • • S–adenyl–L–methionine L–tryptophan 5–hydroxytryptophan dopamine

Serotonergički lijekovi • Inhibitori preuzimanja serotonina • • • citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, venlafaxine clomipramine, imipramine nefazodone, trazodone chlorpheniramine cocaine, dextromethorphan, pentazocine, pethidine, tramadol

Serotonergički lijekovi • Agonisti serotonina • • • fenfluramine, p–chloramphetamine bromocriptine, dihydroergotamine, gepirone sumatriptan buspirone, ipsapirone eltoprazin, quipazine

Serotonergički lijekovi • Inhibitori monoamino oksidaze (MAOIs) • clorgyline, isocarboxazid, nialamide, pargyline, phenelzine, tranylcypromine • selegiline • furazolidone • procarbazine

Serotonergički lijekovi • Reverzibilni inhibitori MAO • brofaramine • befloxatone, toloxatone • moclobemide

Tretman • Suportivne mjere • Kontrola simptoma • kontrola temperature • Adekvatna ventilacija • 5–HT 2 A antagonisti • idealni • sigurni • efikasni • dostupni

5–HT 2 A antagonisti Affinity at 5 -HT 2 = 10 -7 x 1/Kd & Kapur, S et al. (1997). Cyproheptadine: a potent in vivo serotonin antagonist. American Journal of Psychiatry, 154, 884

1/31/2022 39

1/31/2022 40

1/31/2022 41

1/31/2022 42

1/31/2022 43

Hvala na pažnji УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ UNIVERSITY OF BANJA LUKA МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ FACULTY OF MEDICINE 44