Munuaisanemia mit uutta OULU 26 11 2020 MINNA

Munuaisanemia – mitä uutta? OULU 26. 11. 2020 MINNA TAMMINEN, NEFR EL

Yleistä • Anemia on hyvin yleinen kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa • Aiheuttaa väsymystä, suorituskyvyn laskua ja lisää kuolleisuutta • Ilmaantuu yleensä, kun GFR laskee < 40 (30) ml/min

Munuaisanemian syitä • Tärkeimpiä EPO: n tuoton väheneminen ja raudan puute • Lisäksi ureemiset toksiinit, vitamiinipuutokset, tulehduksen välittäjäaineet voivat estää erytropoieesia • Punasolujen ikä myös lyhenee

Anemian tutkiminen • Hb < 120 g/l (n), <130 g/l (m) • TVK • E-retik • CRP • Ferritiini, Tr. Fesat • B 12 -vit, folaatti • Tarvittaessa muita tutkimuksia (skopiat, hemolyysikokeet)

Munuaisanemian diagnoosi Riittävä munuaisten vajaatoiminta JA anemialle ei löydy muuta syytä

Raudanpuute munuaispotilailla • Yleinen sekä CKD-potilailla että erityisesti hemodialyysissä • Absoluuttinen raudanpuute: ferritiini < 100 ug/l, Tr. Fe. Sat < 20% - Verenmenetys hoidossa - GI-vuodot • Toiminnallinen raudanpuute: ferritiini normaali (tai kohonnut), Tr. Fesat < 20% - Raudan vapautuminen varastoista luuytimen erytropoieesiin riittämätön - Kr. inflammaatio tärkeä altistava tekijä (hepsidiinin osuus keskeinen)

Hepsidiini ja munuaisanemia • Hepsidiini on keskeinen raudan säätelyhormoni • Hepsidiini vähentää raudan imeytymistä, kuljetusta ja varastoraudan hyväksikäyttöä (ferroportiini) • Inflammaatio (sytokiinit) lisää hepsidiinin tuottoa maksassa • Hepsidiinitasot koholla munuaispotilailla (lis. tuotto + vähentynyt renaalinen poistuma) JASN 31: 456 -468, 2020

Munuaisanemian hoito

I. v. rauta ensilinjan lääke 2013 • Raudanpuute korjataan (ferritiini < 100 g/l ja Tr. Fe. Sat < 20%) ennen ESAn (= erythropoiesis stimulating agents) aloitusta • Annetaan myös jos halutaan nostaa Hb: ta ilman ESAn aloitusta, kun • Tr. Fesat < 25% ja ferritiini < 200 ug/l (EDTA, ei-dialyysipotilaat) • Tr. Fesat < 25% ja ferritiini < 300 ug/l (EDTA, dialyysipotilaat) • Tr. Fesat ≤ 30 % ja ferritiini ≤ 500 ug/l (KDIGO, 2 C) • Ferritiinitasoa yli 500 ug/l tai Tr. Fesat yli 30% ei suositella tarkoituksellisesti ylitettäväksi 2012

ESAn käyttäjillä samat suositukset Annetaan myös jos halutaan nostaa Hb: ta tai vähentää ESAn annosta, kun ◦ Tr. Fesat < 30 % ja ferritiini < 300 ug/l (EDTA) ◦ Tr. Fesat ≤ 30 % ja ferritiini ≤ 500 ug/l (KDIGO, 2 C) ESA ja i. v. rauta tarvitaan usein molemmat hemodialyysipotilailla

Korkea ferritiini ja i. v. rauta? • Ei rutiinisti i. v. rautaa, jos ferrit > 500 ug/l (KDIGO, EDTA) • Huolena raudan kertyminen elimistöön (maksa) + vapaan raudan mahdollisesti pahentama oksidatiivinen stressi (mahd. lisää infektioriskiä, CV- ja kuoleman riskiä) sekä lisääntynyt infektioriski muulla mekanismilla • Ferritiini nousee myös: inflammaatio, infektio, maksasairaus, maligniteetti

• Randomoitu avoin tutkimus, UK, 2019 • 2141 HD-potilasta • Seuranta-aika 2. 1 v • High-dose iron: 400 mg Fe-sakkaroosi i. v/kk ad ferrit >700 ug/l tai TSAT ≥ 40% • Low-dose iron: 0 -400 mg i. v. rauta/kk, jos ferrit < 200 ug/l tai TSAT < 20%

High-dose: ◦ 264 mg i. v. rauta / kk ◦ ESA 29 757 IU / kk Low-dose: ◦ 145 mg i. v. rauta / kk ◦ ESA 38 805 IU / kk High-dose: ◦ vähemmän kardiovaskulaaritapahtumia ◦ kuolemanriski pienempi Macdougall et al. N Engl J Med 2019; 380: 447

Miten korkealle ferritiini saa i. v. rautahoidossa nousta? • Uusimmissa suosituksissa ferritiiniraja 800 ug/l (The Renal Association 2017, NICE 2015) • Yksilöllinen harkinta, milloin rautahoito keskeytetään

I. v. rauta ja infektio • Tauotetaan vakavissa infektioissa (rauta voi edistää bakteerien kasvua ja heikentää neutrofiilien fagosytointikykyä) • Yksilöllinen harkinta annetaanko lievemmissä

I. v. rautavalmisteet • Rautasakkaroosi (Venotrix®, Venofer®) – dialyysissä, 100 mg 1 -2 vi välein • Ferrikarboksimaltoosi (Ferinject®) – yleensä pkl: lla 1000/500 mg predialyysi/PD-potilailla • Ferri-isomaltosidi (Monofer®) • Varsin hyvin siedettyjä (harvoin RR lasku, GI-oireet, yliherkkyysreaktiot)

ESA munuaisanemiassa • Yksilöllisen harkinnan mukaan, kun Hb < 100 -(105) g/l ja potilaalla on oireita anemiasta (ja Tr. Fesat > 25% ja ferritiini > 200 g/l) • Hyödyt: elämänlaatu (? ) ja fyysinen toimintakyky paranee, punasolusiirtojen tarve vähenee, kuolleisuus vähenee • Haitat: enemmän fistelitrombooseja, verenpaineen nousu, riski kardiovaskulaaritapahtumille sekä aivohalvauksille kasvaa, maligniteettien uusiutumisriski (kun Hb korjataan yli 130 g/l, CHOIR, CREATE, TREAT) Hyödyt Riskit

Hb-tavoite ESA-hoidossa • Tavoite: 100 -115 g/l • Haitallinen: > 130 g/l (1 A) • Harmaa alue: 115 -130 g/l sallitaan yksilöllisesti, jos elämänlaatu oleellisesti paranee ja mahdolliset riskit huomioidaan ja hyväksytään

Käytössä olevat ESA-valmisteet LYHYTVAIKUTTEISET EPOT PITKÄVAIKUTTEISET ESAT Epoetiini beeta (Neo. Recormon) Darbepoetiini alfa (Aranesp) Epoetiini zeta (Retacrit) Metoksipolyetyleeniglykoliepoetiini beta (Mircera) - Erilainen farmakodynamiikka ja –kinetiikka - Erilainen sitoutuminen EPO-rec: iin (kantasolut, myös muualla) - Pleiotrooppiset vaikutukset voivat vaihdella eri valmisteiden välillä

• Mircera vs. lyhytvaikutteisemmat ESAt • Randomoitu, 2818 dialyysi + ei-dialyysipotilasta • Hb-tavoite 100 -120 g/l • Seuranta 3. 4 v (max 8. 4 v) • Ei eroa kardiovaskulaaritapahtumissa • Ei eroa kokonaiskuolleisuudessa CJASN, 2019, 14: 1701 -1710

Puutteellinen hoitovaste (ESA-resistenssi) • Hb ei nouse kk: n sisällä aloituksesta suosituksen mukaisilla annoksilla • Darbepoetiini yli 100 ug/vi, erytropoietiini yli 20 000 IU/vi jatkuvasti • Huonon ennusteen merkki • Tärkeimmät syyt: raudanpuute ja infektio/inflammaatio • Muita syitä: ◦ ◦ Vaikea hyperparatyreoosi Riittämätön dialyysi Aliravitsemus Luuytimen myelodysplasia/fibroosi

ESA ja maligniteetti Ei yksiselitteisiä suosituksia eikä kovin hyviä tutkimuksia syöpäpotilaille, joilla munuaisten vajaatoiminta KDIGO 2012 ◦ Suuri varovaisuus ESAn käytössä, jos aktiivi syöpä ja erityisesti, jos tauti hoidettavissa (1 B) tai anamneesissa maligni sairaus (2 C) Onkologiyhdistysten suositukset (ASCO, ESMO) 2010 ◦ Ei ESA, jos kemoterapian aiheuttama anemia ja syöpä hoidettavissa ◦ ESAa voi harkita, jos syöpä ei ole hoidettavissa ja Hb < 100 g/l ◦ Tavoitellaan mahdollisimman matalia Hb-arvoja ◦ ESA lopetetaan, jos Hb ei nouse 6 -8 vi: ssa (10 -20 g/l)

Punasolusiirrot - Pyritään välttämään tx-potilailla (allosensitaatio) - Voidaan harkita ESA: n vaihtoehtona esim. potilailla, joilla on maligni sairaus - Hb-raja yksilöllinen anemiaoireet huomioiden

Uudet munuaisanemian hoidot HIF-STABILOIJAT

Hypoxia-inducible factor (HIF) HIF-stabiloijat = PHD-inhibiittoreita • Säätelee solujen vastetta hapenpuutteelle ja tuotto lisääntyy hypoksiassa (PHD: n aktiivisuus heikkenee) • Osallistuu useiden satojen geenien säätelyyn: EPO ja rautametabolia, angiogeneesi, solujen kasvu ja erilaistuminen • Lisää EPOn tuottoa munuaisissa ja maksassa (normaalisti vain embryogeneesin aikana sekä aikuisilla hypoksiassa) erytropoieesi lisääntyy • Vähentää hepsidiinin ja lisää ferroportiinin tuottoa • Lisää raudan imeytymistä ja kuljetusta luuytimeen Pan et al. J Formos Med Assoc 2020; online 4 June)

HIF-stabiloijat - Roksadustaatti p. o. 3 x viikossa - Vadadustaatti 1 x/pv - Dabrodustaatti 1 x/pv s. c. Hanna et al. Adv Ther 2020, online 29 Oct

• Randomoitu faasi 3 - tutkimus Kiinassa • 154 ei-dialyysipotilasta, Hb 70 -100 g/l • Alkuun 8 vi placebo vs. roksadustaatti 3 x/vi + 18 vi ’open-label’ jakso, jossa kaikille roksadustaattia • Roksadustaattiryhmässä: ◦ Hb nousi n. 2 kk: ssa ja pysyi seuranta-ajan ◦ Hepsidiinitasot matalammat ◦ Useammin hyperkalemia, metabolinen asidoosi N Engl J Med 2019; 381: 1001

Randomoitu faasi 3 -tutkimus, Kiina 305 dialyysipotilasta Roksadustaatti vs. epoetiini-alfa 26 vi Hb-tasot nousivat yhtä hyvin molemmissa ryhmissä • Roksadustaattiryhmässä hepsidiinitasot, laskivat, samoin Kol ja LDL, enemmän hyperkalemiaa • EPO-ryhmässä enemmän hypertensiota • • N Engl J Med 2019; 381: 1011

Muut HIF-stabiloijat, alustavia tutkimuksia • Daprodustaatti vs. darbepoetiini, faasi 3 tutkimus, 371 HD-potilasta, 1 v, Japanissa • Ei eroa Hb-tasoissa • Daprodustaattiryhmässä vähemmän i. v. rautaa kuin ESA-ryhmässä • Roksadustaatti vs. darbepoetiini, ERA-EDTA 6/20 esitys, 323 R/293 D, ei-dialyysipotilaat, 24 vi • Hb-tasot korjaantuivat yhtä hyvin • AE ei eroa • Vadadustaatti vs. placebo, faasi 2 -tutkimukset Japanissa, ei-dialyysi - ja dialyysipotilaat, 16 vi • Vadadustaattiryhmässä Hb-tasot 6 vi: ssa tavoitealueelle (100 -120 g/l)

HIF aktivoi satoja geenejä – potentiellit hyödyt / haitat liittyen HIFstabiloijien käyttöön ? ? VEGF: Maligniteetit? Diabeettisen retinopatian vaikeutuminen?

HIF-stabiloijien hyödyt / haitat? - Lipidiprofiili paranee - Inflammaatio ei heikennä tehoa (hepsidiini) - Raudantarve vähenee Sanghani et al. Adv Chronic Kidney Dis 2019; 26: 253

HIF-stabiloijien nykytilanne Roksadustaatti ◦ myyntilupa Kiinassa ja Japanissa dialyysipotilailla ◦ USA: ssa lupa-anomus jätetty FDA: lle 2/20 ◦ Euroopassa lupa-anomus jätetty EMA: lle 6/20 (ei-dialyysipotilaat) Daprodustaatti ◦ myyntilupa Japanissa Vadadustaatti ◦ Myyntilupa Japanissa

Mitä tulevaisuudessa? • HIF-stabiloijat korvaavat mahdollisesti ESA-valmisteita ainakin osittain (ESA- resistenteillä erityisesti? ) • Mutta lääkkeiden turvallisuuteen liittyy huolia • Useita tutkimuksia käynnissä • Uusia HIF-stabiloijia testataan: enarodustaatti, desidustaatti, molidustaatti • HIF-stabiloijien pitkäaikaisriskit: maligniteetit, CV-tapahtumat, kuolleisuus • Vertailevia tutkimuksia ESA: n kanssa