MALIGNI LIMFOMI Avtorji Katka Glamnik Gea Novak Darja

MALIGNI LIMFOMI Avtorji: Katka Glamnik, Gea Novak, Darja Omerza, Iva Opalič, Anka Ošep, Črtomir Ošep, Ana Petek, David Polak, Anja Ponikvar, Barbara Šijaković Mentor: doc. dr. Samo Zver maj 2013

Definicija Heterogena skupina novotvorb zaradi nenadzorovanega samostojnega razraščanja celic limfatičnega tkiva. So klonske bolezni, ki nastanejo z maligno preobrazbo ene celice limfatične vrste B, T ali naravnih celic ubijalk (NK).

Razdelitev Hodgkinov limfom Nodularna oblika limfocitne predominance Klasični Hodgkinov limfom Ne-Hodgkinov limfom (NHL) Glede na malignost: Glede na izvor: Indolenten (nizko maligen) B celični (zreli/nezreli) Agresiven (visoko maligen) T celični / NK cellični (zreli/nezreli)

Klinični stadij limfoma Stadij I: • prizadeto eno področje bezgavk ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo Stadij II: • prizadeti sta dve ali več skupin bezgavk na isti strani prepone ali omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo in ena ali več skupin bezgavk na isti strani prepone Stadij III: • obolele so bezgavke nad in pod prepono, lahko je sočasno omejeno prizadet en nelimfatičen organ ali tkivo ali vranica ali oboje Stadij IV: • difuzno ali diseminirano prizadet eden ali več nelimfatičnih organov samostojno ali skupaj z bezgavkami. Dodatne oznake: • A – brez splošnih (B) simptomov • B- prisotni splošni (B) simptomi • X- velika tumorska masa

Hodgkinov limfom • Anamneza: – 15 -35 let in po 45. letu; – progresiven potek; – povišana telesna temperatura (okoli 37, 3°C), obilno nočno potenje (večkrat na noč se preobleče in zamenja posteljnino), hujšanje ; – bolečina v prsih, težave pri dihanju; – bolečina v povečanih bezgavkah po pitju alkohola; – pri aidsu oz. pomanjkljivem imunskem odzivu se lahko pojavi v povezavi z EBV; – pri napredovali bolezni je značilna okrnjena celična imunska odzivnost (ni kožne reakcije na tuberkulin, pogoste okužbe z virusi ali glivami) ter humoralna imunska odzivnost.

• Klinična slika: – tipno povečane, čvrste, prožne, neboleče na dotik, posamezne in gomoljasto zraščene bezgavke v vratu/pazduhah/dimljah; – tipno povečana vranica in jetra; – suh kašelj; – osteolitična ali osteosklerotična žarišča v rebrih ali vretencih; – prizadet kostni mozeg (Reed. Sternbergove celice oz. fibroza);

• Krvna slika: – pospešena sedimentacija eritrocitov (pri aktivni bolezni); – anemija (zmerno mikrocitna in hipokromna); – nevtrofilna levkocitoza; – limfopenija; – eozinofilija; – monocitoza; – reaktivna trombocitoza; – povečana koncentracija bakra; – zmanjšana koncentracija albumina; – povečane koncentracije globulinov beta, alfa 2, Ig, fibrinogena;

Ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) • incidenca 3, 7 -15, 5/100. 000 prebivalcev • pogostost narašča s starostjo med 20. in 79. letom • dejavniki tveganja: – pomanjkljiva imunska odzivnost (prirojena ali pridobljena, npr. pri imunosupresivni terapiji po presaditvah organov) – virusne ali bakterijske okužbe (EBV, humani Tlimfocitotropni virus 1, HIV, H. pylori) – izpostavljenost različnim kemikalijam (pesticidi, organska topila) – kromosomske translokacije

Ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) • incidenca 3, 7 -15, 5/100. 000 prebivalcev • pogostost narašča s starostjo med 20. in 79. letom • dejavniki tveganja: – pomanjkljiva imunska odzivnost (prirojena ali pridobljena, npr. pri imunosupresivni terapiji po presaditvah organov) – virusne ali bakterijske okužbe (EBV, humani Tlimfocitotropni virus 1, HIV, H. pylori) – izpostavljenost različnim kemikalijam (pesticidi, organska topila) – kromosomske translokacije

Klinična slika NHL • povečane neboleče bezgavke, ki ne izginejo – predvsem obodne bezgavke na vratu, v nadključničnih kotanjah, pazduhah ali dimljah – v mediastinumu → oteženo dihanje, dolgotrajen dražeč kašelj – v trebuhu → bolečine, motnje pri odvajanju • povečana vranica, redkeje jetra → bolečina pod rebrnim lokom, napetost v trebuhu • splošni simptomi bolezni: – povišana telesna temperatura – hujšanje – nočno potenje – utrujenost – zasoplost – srbečica po vsem telesu – kožni izpuščaj

Delitev NHL glede na malignost: INDOLENTNI (nizko maligni) AGRESIVNI (visoko maligni) Počasen potek, lahko več let Hiter potek Odsotnost simptomov Klinični znaki in simptomi prisotni Naključno odkritje (ponavadi že III. ali IV. stadij) Odkritje v zgodnejših stadijih (I. ali II. stadij); Stadij I in II: operativna odstranitev prizadetih bezgavk in/ali obsevanje Stadij III in IV: » opazuj in čakaj «- dokler je bolezen stabilna, ko začne povzročati težave; citostatsko zdravljenje Citostatiki in obsevanje (pri bolnikih z višjimi stadiji dodatna biološka terapija) Potek bolezni nepredvidljiv Prognoza boljša

Diagnostika NHL • Natančna anamneza in klinični pregled • Krvne preiskave – ↓ št. levkocitov (predvsem granulocitov), ↓ št. eritrocitov (anemija) in↓ št. trombocitov v periferni krvi – ↑ raven laktatne dehidrogenaze • Histološke in citološke preiskave – tankoigelna punkcija povečanih bezgavk ali drugih tkiv ter kostnega mozga • • Slikovne preiskave (RTG, UZ, CT, MRI, PET-CT) Izotopne preiskave (scintigrafija) Molekularnobiološke preiskave Pregled pri otologu (zaradi možne lokalizacije limfoma v žrelu, na mandljih, jeziku ali v obnosnih votlinah) • Endoskopske preiskave

Reaktivne bezgavke • Limfadenopatija je izraz s katerim navadno označujemo povečane oziroma otečene bezgavke. • Rdečina se lahko širi na njeno okolico, če se širi po limfnih žilah ga imenujemo limfadenitis. • Vzroki: Generalizirana Lokalizirana limfadenopatija Okužbe: virusne (EBV, CMV, Lokalna akutna ali kronična HIV), bakterijske (tuberkuloza, okužba bruceloza, sifilis), protozoji (toksoplazma) Avtoimune bolezni: revmatoidni artritis, SLE sarkoidoza

Delitev • Akutni nespecifični limfadenitis - lahko je posledica lokalne infekcije in prizadane regionalne bezgavke ali pa posledica sistemske virusne ali bakterijske okužbe in je generaliziran. - morfologija:

Delitev • Kronični nespecifični limfadenitis • pojavlja se v treh oblikah, odvisno od vzroka: - folikularna hiperplazija - parakortikalna hiperplazija - sinusna histiocitoza

Reaktivne bezgavke: bolezen mačje opraskanine (subakuten regionalen limfadenitis) Anamneza Klinična slika Krvna slika Histološka slika -Je bolezen otroške dobe, 90 % pacientov je mlajših od 18 let. -Je samoomejujoč limfadenitis, ki je posledica okužbe z bakterijo Bartonella henselae. -Povečane bezgavke se pojavijo približno 2 tedna po mačji opraskanini. -Pri večini pacientov povečane bezgavke same izginejo po 24 mesecih. Kaže se kot regionalna limfadenopatija, navadno v pazduhi in na vratu. Na mestu poskodbe se lahko pojavi dvignjen vnetni nodul ali mehurček. -Pri nekaterih pacientih lahko pride do trombocitopenije. -diagnoza temelji na anamnezi , pozitivnem kožnem testu na mikrobni antigen in morfoloških spremembah v zgradbi bezgavke. -sarkoidnim podobni granulomi, pri katerih se pojavi centralna nekroza in posledična akumulacija nevtrofilcev. - mikrob je ekstracelularen in viden samo pod elektronskim mikroskopom na preparatu obarvanim s srebrom.

Maligne bezgavke • Maligne bezgavke običajno niso boleče, so trde in neravne površine, različnih velikosti, posamične ali zrasle med sabo in priraščene na površino ali okolno tkivo. • Vzroki: Generalizirana limfadenopatija Lokalizirana limfadenopatija Maligni limfom Rakasti zasevki Levkemije (kronična limfocitna Maligni limfom, posebno levkemija) Hodgkinova bolezen

Kronična limfocitna levkemija Histološki preparat Anamneza Klinična slika Krvna slika Histološka slika -Starejši (srednja starost 65 let) -Različen potek, večinoma počasno napredovanje -Simptomi: nespecifični (občasna utrujenost) -Generalizirana limfadenopatija in zmerno povečana vranica - Povečane bezgavke so precej mehke, neboleče, premakljive od podlage. -V krvi je več kot 5 x 109 /L zrelih limfocitov (redko prek 500 x 109/L ) -prevladujejo mali limfociti -Manj kot 2 % prolimfocitov -Neugoden potek : trisomija 12 kromosoma/ 10 -55% prolimfocitov -Struktura bezgavke je zabrisana -Preraščajo jo celice podobne limfocitom -Vmes so opazna svetlejša proliferacijska področja v katerih so nekoliko večji prolimfociti in paraimunoblasti

Maligne bezgavke - bolezni • Hodgkinov limfom (tip nodularne skleroze 70%) Anamneza Klinična slika Krvna slika Histološka slika - mediana starost bolnikov 28 let - moški: ženske 1: 1 - nočno potenje - hujšanje brez vzroka - simptomi podobni gripi - občasna vročina - Prizadete bezgavke so povečane (75% vratne, 15 % aksilarne, 5% ingvinalne) - pogosto zraščene med seboj, se združujejo v pakete - v krvni sliki ni posebnosti, diagnoza se postavi na osnovi histološkega pregleda bezgavke. - iz zadebeljene ovojnice bezgavke v notranjost vraščajo različno široki pasovi veziva, ki jo delijo v noduse - predominirajo limfociti, histiociti, plazmatke in eozinofilni granulociti. - lakunarne velikanke!

Hodgkinov limfom - tip nodularne skleroze

Zasevki- adenokarcinom dojke (zgodnji stadij) Anamneza Klinična slika Krvna slika - starejše ženske (nad 50 let) - pogosteje v zgornjem kvadrantu dojke - čvrsta, dobro tipljiva, neboleča zatrdlina - izzvana vdrta koža - ni posebnosti nad tumorjem - tipne povečane pazdušne bezgavke - lahko izcedek iz dojke Histološka slika - vidni skupki malignih celic adenokarcinoma dojke, ki se razraščajo v bezgavki

Povečana vranica - splenomegalija Pri pregledu zatipamo rezistenco pod levim rebrim lokom. Kako ločimo vranico od leve ledvice? - nikoli ne moremo zatipati zgornjega roba vranice, medtem ko zgornji pol leve ledvice lahko, - povečana leva ledvica se poveča navpično navzdol in ne prečka mediane linije, vranica se pomakne navzdol in medialno.

Najpogostejši vzorki splenomegalije Zmerno povečana (do 5 cm pod LRL) -okužbe -sarkoidoza -SLE -hemolitične anemije -megaloblastna anemija -kronične mieloproliferativne bolezni Zelo povečana (pod popkom) -kala azar -ciste vranice (ehinokok) -primarna mielofibroza -kronična mieloična levkemija -dlakastocelična levkemija -lipidoze -histiocitoze Srednje povečana (do popka) -malarija -revmatoidni artritis -kongestivna splenomegalija -dedna sferocitoza -maligni limfomi -kronična limfocitna levkemija

Kronična mieloična levkemija ANAMNEZA: 50 -60 let, pogosteje moški • nočno potenje, popoldanske vročine, hujšanje, tiščanje v trebuhu, ostra bolečina pri globokem vdihu pod levim rebrnim lokom • dejavnik tveganja: obsevanje z ionizirajočimi žarki KLINIČNA SLIKA: • Zelo povečana vranica, zmerno povečana jetra KRVNA SLIKA • Levkociti: 50 do 200 x 109/l, prevladujejo zreli nevtrofilci, najdemo vse stopnje dozorevanja do mieloblasta • Bazofilci in eozinofilci rahlo povišani • Morfološko normalne celice • Normocitna normokromna anemija • Zvečano št. trombocitov, morfološko normalni, funkcija lahko motena

Akutna mieloična levkemija in akutna limfatična levkemija ANAMNEZA • kratkotrajna in hitro napredujoča utrujenost, hujšanje, potenje, nagnjenost h kravavitam (petehije, ekhimoze, sufuzije) • hematurija, krvavitev v prebavila, izvenciklične krvavitve, krvavitve v osrednje živčevje (krvavitve v očesnem ozadju, mrežnici) • pogoste okužbe

KLINIČNA SLIKA • dispneja, infiltrati v pljučih (levkostaza) • levkemični infiltrati - hipertrofija dlesni, koža, testisi, ovariji, cžs • polovica bolnikov povečane bezgavke, jetra, vranico • lahko povečan timus KRVNA SLIKA • navadno zvečano število levkocitov, lahko pa tudi normalno ali zmanjšano • levkemične blastne celice • anemija, trombocitopenija

Dlakastocelična levkemija ANAMNEZA • starejši, moški • pogoste okužbe KLINIČNA SLIKA • velika vranica, petina bolnikov povečane bezgavke • lahko levkemični infiltrati v koži • kopičenje dlakastih celic v krvnem mozgu KRVNA SLIKA • pancitopenija • huda nevtropenija, zmerna trombocitopenija, zmerna normocitna normokromna anemija • število levkocitov zmanjšano, lahko povečano zaradi dlakastih celic

Kongestivna splenomegalija s hipersplenizmom • oviran pretok skozi lienalno veno zaradi tromboze ali portalne hipertenzije (90% zaradi jetrne ciroze) ANAMNEZA: • Obstoječe bolezni: jetrna ciroza (alkoholna, metabolna, holestatična, hepatitisi. . ), srčno popuščanje KLINIČNA SLIKA • Povečana jetra in vranica • Znaki jetrne ciroze in portalne hipertenzije (zlatenica, podkožne krvavitve, pajkasti nevusi, edemi, ascites, krvavitve iz varic, hemoroidi, periferna vazodilatacija, znižan krvni tlak…) KRVNA SLIKA • Hipersplenizem pancitopenija; hemolitična anemija, trombocitopenija, levkopenija,

Mononukleoza • med najpogostejšimi vzroki za splenomegalijo ANAMNEZA: • najpogostejši povzročitelj je Epstein-Barr virus, najpogosteje se pojavlja v starostni skupini 15 -35 let (kissing disease), bolezen tipično nastopi 4 -7 tednov po izpostavitvi KLINIČNA SLIKA: • vneto grlo in povečane bezgavke (najpogosteje na vratu) • simptomi podobni gripi, utrujenost • povečana vranica KRVNA SLIKA: • povečano število limfocitov • lahko pride do hemolize in pancitopenije

Malarija • Povzročajo jo plazmodiji (najpogosteje P. falciparum) ANAMNEZA: • potovanje v endemična območja, znaki bolezni se pojavijo 9 -30 dni po okužbi KLINIČNA SLIKA: • glavobol, vročina, mrzlica, bolečina v sklepih, bruhanje, hemolitična anemija • povečana vranica KRVNA SLIKA: • anemija • zvišan bilirubin • nizki trombociti, normalni levkociti

Leishmanioza • povzročajo jo bičkarji iz rodu Leishmania ANAMNEZA: • bolezen prenašajo peščene muhe (Phelbotomus), v anamnezi je potovanje v endemične kraje KLINIČNA SLIKA: • več oblik bolezni (kožna, kožno-sluznična in visceralna lišmanioza) • najhujša oblika je visceralna (kala-azar) s povišano temperaturo, hepatosplenomegalijo; simptomi se pojavijo več tednov ali mesecev po okužbi KRVNA SLIKA: • pancitopenija • poliklonska hipergamaglobinemija