La Sindrome Nefrosica L F Morrone Struttura Complessa

La Sindrome Nefrosica L. F. Morrone Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi Ospedale «S. S. Annunziata» - P. O. Centrale ASL TARANTO

Focus sulla sindrome nefrosica in etá pediatrica La glomerulonefrite a lesioni minime (MCD) é la causa del 76% delle sindromi nefrosiche primitive in etá pediatrica ed é responsiva al trattamento corticosteroideo nel 95% dei casi. Tuttavia tende a recidivare nel 75% dei casi e nel 50% di essi (recidive frequenti e corticodipendenza) richiede protratte terapie corticosteroidee, potenzialmente nocive per l’etá evolutiva.

Definizione di sindrome nefrosica in etá pediatrica La Sindrome Nefrosica (NS) é una sindrome caratterizzata dalla triade proteinuria nefrosica (≥ 50 mg/Kg/die o ≥ 40 mg/m 2/h o ratio proteinuria/creatininuria > 2 mg/mg), ipoalbuminemia (< 2. 5 g/dl) ed edema. Recidiva: proteinuria nefrosica rilevata per tre giorni consecutivi dopo una remissione. Recidiva frequente: due o piú recidive insorte entro i primi 6 mesi dalla remissione (oppure quattro o piú recidive insorte nel corso di 12 mesi). Corticodipendenza: almeno due recidive consecutive in corso di terapia corticosteroidea o entro due settimane dalla sua interruzione. Corticoresistenza: proteinuria persistente dopo 8 settimane di terapia CS a pieno dosaggio in assenza di infezione e di non-aderenza. Noone DG et al. Lancet. 2018; 392(10141): 61 -74.

Pattern isto-patologico nella SN pediatrica corticodipendente e corticoresistente 108 biopsie renali effettuate dal gennaio 2010 al dicembre 2015. (congenital) Sadaf A et al. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2018; 29(6): 1403 -1409.

Manifestazioni cliniche di maggior rilievo

Incidenza (casi per 100. 000 bambini) - reported from 1946 to 2014 Spiccata variabilitá nelle diverse aree geografiche con una frequenza che va da 1. 15 a 16. 9 casi ogni 100. 000 bambini. Chanchlani R et al. Ethnic differences in childhood nephrotic syndrome. Front Pediatr

Incidenza della corticoresistenza Variabile da 2. 1 a 31. 1% in base al paese di origine Chanchlani R et al. Ethnic differences in childhood nephrotic syndrome. Front Pediatr

Esclusione di forme secondarie di sindrome nefrosica 5% dei casi Consensus Conference SINe. Pe. Italian Journal of Pediatrics 2017: 43: 41

Fisiopatologia: la barriera di filtrazione La perdita dei podociti glomerulari con alterazione della normale architettura della barriera di filtrazione glomerulare comporta proteinuria intensa. Fattori immuno-mediati e fattori permealizzanti circolanti, possono contribuire alla perdita di podociti glomerulari. Mutazioni Forme congenite e corticoresistenti si associano a geni che codificano per varie costituenti strutturali del glomerulo: componenti del diaframma di filtrazione, actina del citoscheletro podocitario, proteine mitocondriali podocitarie, proteine lisosomiali, fattori di trascrizione nucleare, e costituenti strutturali della membrana basale glomerulare Noone DG et al. Lancet. 2018; 392(10141): 61 -74.

Fattori immuno-mediati: APC e T-cells Una aumentata espressione di CD 80 (B 7 -1) é stata descritta associate a SN in modelli animali e nella specie umana. Seguendo questa ipotesi é stato testato l’utilizzo sperimentale di agenti terapeutici che mimano la struttura delle molecole CTLA-4 (abatacept and belatacept), con risultati non univoci. Reiser Jet al. J Clinical Invest 2004; 113: 1390– 97.

Fattori permeabilizzanti circolanti Soluble urokinase plasminogen Angiopoietin-like 4 activator receptor (su. PAR) (ANGPTL 4), Wei Cet al. Clement LC et al. Nat Med 2011 Nat Med 2014 SN Cortico-resistente Glomerulosclerosi focale e segmentaria Elementi a favore della esistenza di fattori permeabilizzanti circolanti: ü Efficacia dei trattamenti di immuno-adsorbimento nella recidiva post-trapianto della glomerulosclerosis focale e segmentaria. ü Trasmissione materno-fetale di glomerulosclerosis focale e segmentaria

Fattori genetici podocitari (podocitopatie) L. Singh et al. 2015

I geni piú comunemente coinvolti L’ associazione genetica piú frequentemente riscontrata in famiglie con SN corticoresistente é stata quella con mutazione dei geni NPHS 1, NPHS 2, PLCE 1 and SMARCAL 1 (che corrispondono al 51% di tutte le SN in cui é stato possible identificare l’associazione con una mutazione genetica) Warejko JK et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13(1): 53– 62.

Probabilitá di identificare una causa genetica per una SN Una podocitopatia su base genetica spiega: • 69– 85 % dei casi di SN che si presentano nei primi 3 mesi di vita • 50– 66 % dei casi di SN che si presentano tra 4 e 12 mesi di vita. • 25 % dei casi di SN che si presentano tra 1 e 6 anni di etá. • 18 % dei casi di SN che si presentano tra 7 e 12 anni di etá. • 11 % dei casi di SN che si presentano tra 13 e 18 anni di etá. Sadowski CEet al. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 1279– 89. Hinkes BG et al. Pediatrics 2007; 119: e 907– 19.

Le forme genetiche di SN corticoresistente progrediscono piú rapidamente in uremia terminale Ra. Da. R UK renal registry N = 187, age < 19 yrs

Principali complicanze della SN pediatrica INFEZIONE SINDROME NEFROSICA Tromboembolismo venoso DISLIPIDEMIA I. R. A.

Trattamento dell’edema Only for selected cases

Prevenzione e gestione clinica delle complicanze

Terapia patogenetica Consensus Conference SINe. Pe. Italian Journal of Pediatrics 2017: 43: 41

Strategie “steroid-sparing”per la SN con frequenti recidive, con cortico-dipendenza e con cortico-resistenza. Noone DG et al. Lancet. 2018; 392(10141): 61 -74.

La scelta della strategia “steroid-sparing”. Considerata la carenza di trials clinici di confronto e di evidenze di grado elevato, dipende in ancora in larga parte dalla preferenza del nefrologo, dalla disponibilitá del farmaco su base geografica e dai costi di trattamento.

E’possible interrompere gli inibitori della calcineurina nel trattamento della SN cortico-resistente?

Considerazioni conclusive Nel complesso, la prognosi della SN in etá pediatrica é eccellente, con meno del 5% che progredisce rapidamente in uremia cronica terminale. Malgrado ció, la cortico-resistenza resta il piú importante fattore di rischio per la futura evoluzione in malattia renale cronica. Restano alcune questioni irrisolte, ad esempio, su chi sviluppi la SN e perché la sviluppi, su cosa spieghi la variabilitá individuale nella risposta a differenti terapie, e quali siano i fattori specifici in grado di provocare recidiva. Ulteriori studi sono necessari per chiarire quali debbano essere le dosi e la durata ottimali dei protocolli con inibitori della calcineurina, con micofenolato e con rituximab.