TRASTORNOS DE LAS SUPRARRENALES DR MEDINA UBICACION Estructuras

TRASTORNOS DE LAS SUPRARRENALES DR. MEDINA

UBICACION • Estructuras bilaterales pequeñas • Pesan alrededor de 5 g cada una • Se localizan en el espacio retroperitoneal en el vértice de los riñones

SUPRARRENALES • Medula o porción interna; a. Adrenalina b. Noradrenalina Corteza(la mayor parte de la glándula) a. Glucocorticoides b. Mineralcorticoides (ALDOSTERONA) c. Hormonas sexuales (ANDROGENOS) • La perdida total de la función corticosuprarenal es fatal en 4 a 14 días

• Produce mas de 30 hormonas • 3 capas: 1. Zona glomerular(capa externa); produce mineralocorticoides 2. Zona fascicular(zona media); produce glucocorticoides, androgenos 3. Zona reticular(capa interna); produce hormonas sexuales suprarrenales, cortisol

BIOSINTESIS • Todas las hormonas secretadas por la corteza suprarrenal poseen una estructura similar, dado que todas ellas son esteroides sintetizados a partir del acetato y el colesterol • En todos los pasos es necesario la presencia de una enzima especifica

VIAS DE SINTESIS

• La secreción de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales es controlada por la ACTH producida por la hipófisis anterior • Los niveles sanguíneos de los glucocorticoides son regulados por los mecanismos de retroalimentación negativo del sistema hipotálamo-hipófisissuprarrenal(HSS) • La hormona liberadora de corticotropina(CRH)es importante para el control de la liberación de ACTH

SISTEMA DE RETROALIMENTACION HIPOTALAMOHIPOFISIS-SUPRARENAL • El nivel de cortisol aumenta a medida que aumenta el nivel de ACTH y disminuye a medida que declina el nivel de ACTH • El aumento sérico de cortisol inhibe la liberación de ACTH mediante un mecanismo de retroalimentación negativa

RITMO CIRCADIANO(VARIACIONES DIURNAS) • El nivel sérico de ACTH esta sujeto a variaciones diurnas importantes, alcanza un valor máximo en horas tempranas de las mañanas(entre 6 y las 8 horas) y declina a medida que transcurre el día. • Este fenómeno es debido a la actividad rítmica del SNC, lo cual determina picos bruscos de secreción de CRH y en consecuencia de ACTH • Este patrón diurno esta invertido en personas que trabajan durante la noche y duermen durante el día

ALTERACIONES PULSATILES DE LA CONCENTRACION DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTROFICA(ACTH) Y GLUCOCORTICOIDES EN EL CURSO DE UN PERIODO DE 24 HORAS

CRH 41 aa Vida media larga: 26 min Potencian su secreción: ADH y angiotensina II Inhiben su secreción: oxitocina y ACTH Neuronas CRH: núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media • También es producida por la placenta • Sus niveles aumentan al final del embarazo y en el parto • • •

Regulación neuroendocrina de ACTH • Estiímulo pulsátil de CRH: secreción pulsátil de ACTH (independiente de cortisol) • Factores que estimulan CRH: estress físico, emocional y químico (hipoglicemia), frío, cirugía, dolor, trauma, hipoxia, depresión, pirógenos y vasopresina • Aumento de ACTH en el estress: mediado por vasopresina y CRH • Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben respuesta de ACTH al stress • Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al stress

Regulación neuroendocrina de ACTH • Feed back de cortisol: hipotálamo y pituitaria • Feed back rápido: sensible a la tasa de cambio de cortisol (no nuclear) • Feed back lento: nuclear: disminución de síntesis de ACTH • Feed back corto: ACTH inhibe secreción de CRH

ACTH • Sintetizada y secretada por corticotropo • 39 aa • Porción aminoterminal (1 -18): responsable de acción biológica • Patrón secretorio de �-LPH, �-endorfinas y porción aminoterminal(1 -131) es similar a ACTH (aumentan en stress) • Vida media corta: 7 -12 min • Secreción episódica

Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal • Zona glomerular: sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona • Zona fascicular y reticular: ACTH

Respuesta al stress • Secreción rápida luego de hipoglicemia • Abolido por dosis altas de glucocorticoides • Mediación de IL-1 (estimula secreción de ACTH)

Inhibición por feedback • A nivel hipotalámico y pituitario • Inhibición rapida de CRH y ACTH (10 min): depende de la tasa de incremento de cortisol(mecanismo no nuclear) • Inhibición lenta de CRH y ACTH: depende de dosis y tiempo de administración de glucocorticoides (atrofia de z. Facicular y reticular) (Mecanismo nuclear

Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales • 10% de cortisol: libre, 75%: unido a CBG y 15%: unido a albúmina • CBG (50, 000): producción hepática • CBG: P 4 ocupa 25% de CBG en embarazo • Glucocorticoides sintéticos no se unen a CBG (excepto prednisolona) • Aumento de CBG: estrógenos • Albúmina: < afinidad que CBG. Unen A 4, DHEA y Glucoorticoides sintéticos

Metabolismo de cortisol y andrógenos suprarrenales • Conversión hepática • Conjugación hepática (a. Glucorónico en posición 3 y 21) • Depuración y metabolismo • Conversión renal (conversión a cortisona por 11 HSD evita unión con receptores de mineralocorticoides)

Conversión hepática • • • Inactivación de cortisol por reductasas Dihidrocortisol ; tetrahidrocortisol (3 HSD) Cortisol; cortisona (11 HSD) Cortisona ; tetrahidrocortisona Conversión a cortol, cortolona y 6 beta. OHcortisol

Depuración y metabolismo de cortisol • Metabolismo disminuido: niños, adultos mayores • Depuración reducida: ayuno, gestación (aumento de CBG) • Metabolismo de cortisol a 6 beta hidroxicortisol aumentado: neonato, embarazo, estrógenos, drogas (barbitúricos, mitotane, fenitoina, rifampicina)

Efectos de los glucocorticoides en el metabolismo intermediario • Gluconeogénesis, depósito de glucógeno hepático en el ayuno • Aumento de la producción hepática de glucosa • Disminuye captación y metabolismo de glucosa muscular, disminuye síntesis proteica muscular y aumenta liberación de aa • Aumenta lipólisis en tejido adiposo

Efectos metabólicos de los glucocorticoides • Inhibición de fibroblastos, colágeno y tej. Conectivo • Inhibición de formación ósea • Estimulación de resorción ósea (aumenta excreción de hidroxiprolina) • Potencia acción de PTH y Vitamina D 3 en el hueso • Reduce absorción intestinal de calcio • Aumenta excreción urinaria de calcio

Efectos biológicos de los glucocorticoides • Acelera desarrollo de órganos fetales • Inhibe crecimiento de niños (en exceso por inhibición de GH) • Aumenta liberación de PMN • Disminuye linfocitos, monocitos y eosinófilos de circulación • Disminuye migración de células inflamatorias a la lesión

Efectos biológicos de los glucocortioides Inhibición de PL A 2 (síntesis de PG) Inhibe secreción de IL-1 Aumenta gasto cardiaco Aumenta tono vascular (potencia efecto de catecolaminas) • Regula la expresión de los receptores adrenérgicoas • Regula la síntesis de renina • •

Efectos biológicos de los glucocorticoides • Inhibición farmacológica de TRH, TSH y T 4 • Inhibición farmacológica de LH y rpta de LH a Gn. RH • Incrementa tono intraocular (dosis farmacológica)

Efectos biológicos de los andrógenos adrenales • Precursoes de testosterona y DHT • En varones conversión de A 4 a Testosterona (5% de producción de T) • En mujeres: en fase folicular: A 4 -testosterona (60% de producción de T y 50% de producción de DHT) • En mujeres : a mitad del ciclo: 40% de producción de T

Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas • • • Ingreso de la hormona al citosol Migración del receptor nuclear hacia el citosol Activación de los receptores en el citosol Ligazón nuclear del complejo hormona-receptor Interacción con el aceptor nuclear (DNA binding rico en cisteína) Intervención de la proteina del golpe del calor (HSP, 90 k. Da) Ligazón con el elemento de respuesta de los glucocorticoides Expresión genética específica Transcripción del RNAm Respuesta biológica

EFECTOS METABOLICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

EFECTOS METABOLICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES • • • TRADUCCION CLINICA Desgaste muscular Hiperglicemia Hiperinsulinemia Hiperlipemia Redistribución de la grasa Aumento de peso

FISIOPATOLOGIA DEL HIPERCORTISOLISMO Resiste a la frenación

HARVEY CUSHING (18691939)

SINDROME DE CUSHING • Exógeno; por administración de glucocorticoides (iatrogénico) • Endógeno; por producción excesiva de cortisol

SINDROME DE CUSHING Endógeno • Esencia: alteración del feedback • Dependiente de ACTH – Enfermedad de Cushing: origen hipofisiario (forma hipofisiaria) – Sindrome de ACTH ectópica: origen extrahipofisiario(sindrome de cushing ectopico) • Independiente de ACTH: lesiones SR(variante suprarrenal) – (adenoma, carcinoma, hiperplasia nodular suprarrenal autónoma)

Etiología del hipercortisolismo ACTH DEPENDIENTE • Tumor hipofisario (Enfermedad de Cushing) • Sindrome de ACTH ectópico (carcinoide bronquial, timo, páncreas) • Hiperplasia macronodular de suprarrenales ACTH INDEPENDIENTE • • Adenoma suprararrenal Carcinoma suparrenal Hiperplasia maconodular autónoma Hiperfunción por receptor anómalo.

SINDROME DE CUSHING Manifestaciones clínicas • Obesidad • Debilidad muscular, osteoporosis • Fragilidad capilar, estrías • Hiperandrogenismo: acné, hirsutismo • HTA • Trastornos menstruales • Trastornos mentales • Diabetes

Características clínicas del Cushing • • Obesidad Rubicundez facial Hirsutismo Trastornos menstruales HTA Debilidad muscular Lumbalgia Estrías 94% 82% 76% 72% 58% 52%

Almohadilla grasa • Alteraciones en el metabolismo de los lípidos inducen una distribución singular del tejido adiposo que se acompaña de protrusión del abdomen, panículos grasos subclaviculares o espalda de búfalo en la parte posterior y una cara redonda y pletórica(cara de luna)

SINDROME DE CUSHING • Una paciente femenina con adenoma hipofisiario productor de ACTH, se observa cara de luna, espalda de bufalo, aumento del bello facial y caída del cabello

Estrias

Características clínicas del Cushing • • Acné Alteraciones psíquicas Insuficiencia cardíaca Edema Cálculos renales Cefaleas Poliuria y polidipsia Hiperpigmentación 40% 22% 18% 14% 10% 6%

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO En 1955 Conn describió el primer caso de hiperaldosteronismo primario: Hipertensión arterial, hipokalemia, actividad plasmática de renina suprimida, concentración elevada y no supresible de aldosterona en plasma y en orina originado en un tumor suprarrenal. Históricamente se consideró que su prevalencia en la población de hipertensos era baja, entre el 0, 05% y el 2%.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Cuando se evaluaron rutinariamente pacientes hipertensos, independientemente de la concentración de potasio plasmático, la prevalencia aumentó al rango actual entre el 5 y el 10%, lo que lo convierte en causa frecuente de hipertensión arterial secundaria.

DIAGNÓSTICO CLINICO • Es más frecuente entre la tercera y sexta década de la vida. No tiene cuadro clínico patognomónico ni datos semiológicos peculiares, excepto aquellos atribuibles a la hipokalemia (calambres, polidipsia, poliuria y debilidad muscular).

DIAGNÓSTICO CLINICO • El dato clínico más sugestivo de hiperaldosteronismo primario en un paciente hipertenso es la hipokalemia, espontánea o provocada. • Sin embargo, los niveles normales de potasio no son suficientes para descartar el hiperaldosteronismo primario. • Entre un 7 y un 38% de los casos publicados presentaban una concentración normal de potasio • De estos, entre un 10 y un 12% tenían un tumor suprarrenal.

Hiperaldosteronismo primario Concepto actual : Todos los hipertensos pueden potencialmente tener un hiperaldosteronismo primario

Feocromocitoma Prevalencia El feocromocitoma es poco frecuente. La prevalencia como hallazgo en autopsias es de 0, 3 a 0, 95%. La incidencia en hipertensos es del 0. 05 - 0. 1%. La incidencia anual es de: 2 -8 casos x millon

Feocromocitoma • Tumores que se generan la medula suprarrenal o cel. cromafines de los ganglios simpáticos. Producen, almacenan y secretan catecolaminas. Más comunes en mujeres, adultos jóvenes e hipertensos (0. 1%).

FEOCROMOCITOMA

MANIFESTACIONES CLINICAS • Triada clasica: palpitaciones, cefaleas, sudoración. • Precordalgia, palidez, náuseas, disnea, ansiedad, temblor. • Hta en picos, intervalos variables: horas, meses años. • Duración: de segundos a días. Habitualmente ± 15’. • Episodios con o sin causa precipitante. • Hta permanente. • Epigastralgia.

MANIFESTACIONES CLINICAS • Manifestaciones crónicas: • HTA, hipotensión ortostática, temblor fiebre, pérdida de peso, hiperglucemia, sofocos constipación, palidez, hematuria indolora. • Sindrome por secreción hormonal ectópica: Sindrome de Cushing (ACTH), hipercalcemia (PTH).

CUADRO CLINICO

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL A. Primaria; Enfermedad de de Addison destruccion de las glandulas suprarrenales B. secundaria; alteración en el eje HHS

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL Estado en el cual la síntesis de cortisol es incapaz de proveer las necesidades del organismo.

FISIOPATOLOGIA DEL HIPOCORTISOLISMO

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA • • Tuberculosis Autoinmune Cáncer Infecciones Cirugía Hemorragia Drogas

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA INSUFICIENCIA SUPRARENAL

INSUF. SUPRARRENAL CRONICA Primaria • Hiperpigmentación • Hipoglicemia poco frecuente Secundaria • Sin hiperpigmentación • Hipoglicemia frecuente • Hipopituitarismo

Enfermedad de Addison

MANIFESTACIONES CLINICAS INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA • No aparecen hasta que el proceso destructivo afecta alrededor de el 90% de la glándula • Las manifestaciones clínicas se relacionan con; 1. Deficiencia de mineralocorticoides 2. Deficiencia de glucocorticoides 3. Hiperpigmentacion resultante de el aumento sérico de la ACTH

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA SECUNDARIA • Hipopituitarismo • Déficit aislado de ACTH – Suspensión aguda de tratamiento con GC

HIPERPIGMENTACION • Mas del 90% de los pacientes, ayuda a diferenciar entre la insuficiencia primaria de la secundaria • Consecuencia de la elevación sérica de ACTH • Piel color bronceado en áreas expuestas y no expuestas a la luz del sol • Los pliegues normales y las áreas de compresión adquieren un tinte oscuro • La encía color azul negruzco • La secuencia de aminoácidos de la ACTH es similar a la de la hormona estimulante de los melanocitos

TBC Suprarrenal

INSUFi. FICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Cuadro agudo de carencia de GC y MC con riesgo vital Causas: a)Insuf. Iciencia SR Crónica preexistente agravada o descompensada por stress agudo (sepsiscirugía-trauma, sindrome de Waterhousefriderichsen) b)Suspensión brusca de Glucocorticoides exógenos Cuadro Clínico: intensificación de síntomas: pseudoabdómen agudo-vómitos profusoscompromiso de conciencia-shock-muerte

TRASTORNOS ENZIMÁTICOS SUPRARRENALES • Hiperplasia suprarrenal congénita • Defectos congénitos de enzimas participantes en la esteroidogénesis (la más frecuente 21 hidroxilasa) • Formas de presentación parcial de manifestación clínica menos severa y de aparición en épocas más tardías de la vida.

TRASTORNOS ENZIMÁTICOS SUPRARRENALES • Todas se caracterizan por: de producción de cortisol de ACTH por falta de feed-back (-) aumento en la síntesis de hormonas precursoras. • Transtorno adrenal congénito más frecuente en niños

TRASTORNO ENZIMÁTICO DE LA 21 -HIDROXILASA • Corresponde al 95 % de los déficit enz. Forma Severa : • Virilización del feto femenino sexo ambiguo-pseudohermafroditismo femenino. • Varón: hipertrofia de genitales-1/3 asociado con défict de aldosterona: forma perdedora de sal: episodios de Crisis adrenales

Hipertrofia de clitoris

TRASTORNO ENZIMÁTICO DE LA 21 HIDROXILASA • Forma parcial de inicio tardío peripuberal: Mujer: hiperandrogenismo sin virilización Hombre: pubertad acelerada

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA (VIRILIZACION)