Facteurs de la Cancrogense module doncologie fondamentale A

Facteurs de la Cancérogenèse module d’oncologie fondamentale A. Thyss 24 octobre 2011

La carcinogenèse • La cancérogenèse est l’association des causes et des séquences qui permettent la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse. • Risque établi par des études d’épidémiologie analytique

Estimations du % de décès par cancer attribuable à des causes connues dans les pays industrialisés Estimation moyenne Tabac 30% Hormones 20% Infections 10% Alimentation Variation des estimations 25 -40% 30% dont alcool 3% 10 -50% Profession 4% 2 -6% Pollution 2% 1 -3% Radiations (y compris soleil) 4% 2 -5%

Un paradoxe apparent • La naissance d ’un cancer : un événement rare au niveau cellulaire • Pourtant un individu sur 3 aura un cancer

Difficultés de l’étude épidémiologique des affections cancéreuses • Temps de latence entre exposition au carcinogène et survenue du cancer : souvent plusieurs dizaines d’années • Intrication fréquente entre - plusieurs facteurs exogènes : ex alcool + tabac (C. ORL) - facteurs exogènes et endogènes : ex UV et anomalies de réparation de l’ADN • L’ augmentation du RR/population de référence n’est souvent que minime • Le même facteur peut être responsable de plusieurs types de C. alors que les études sont centrées sur un seul type de tumeur

Mise en évidence d’une association entre un facteur exogène et un type de cancer Enquêtes rétrospectives « cas-témoins » – Rapidité (relative) – Risques de biais +++ Enquêtes prospectives « exposés- non exposés » – Long délai – Nécessité d’ une suspicion préalable – Risque de biais +

le risque relatif • Estime le facteur de multiplication / risque de base. RR =1 : neutre, RR < 1 : risque diminué RR > 1 : risque augmenté • Donné avec un intervalle de confiance

le risque relatif par exemple un risque relatif de 1, 3 se traduit par un risque de contracter la maladie de 30 % supérieur par rapport à la population non exposée Ce qui pour une affection mortelle correspond à environ 7 décès en excès pour 1 000 personnes au cours de la durée de vie tabagisme passif RR = 1, 3

le risque relatif Un RR de 3 avec un intervalle de confiance de 1, 2 à 5 signifie • On évalue que l’exposition au risque x 3 le risque de cancer • Mais pour des raisons purement méthodologiques il est possible que le RR soit de - 1, 2 : marginal - 5 : majeur

Mise en évidence d’une relation de cause à effet • Lien statistique fort avec RR élevé • Reproductibilité entre les études • Cohérence avec les données biologiques • Confirmation sur des modèles animaux • Existence d’une relation dose-effet • Réduction du risque à l’éviction de la cause

FACTEURS EXOGENES (toxiques et environnementaux) 1 - Tabac 2 - Alcool 3 – Facteurs alimentaires 4 - Facteurs professionnels 5 - Facteurs physiques : UV et radiations ionisantes 6 - Médicaments 7 - Virus

Tabac • Principal carcinogène de l’espèce humaine • 30% des c. dans les pays industrialisés • 85 à 95% des cancers bronchiques • Rôle dans : Cancers Poumon, ORL, Vessie, Rein, Œsophage, Estomac, Pancreas, Sein, Col Uterus, LAM…. Cf cours spécifique

Tabac : effet carcinogène Un modèle 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Études épidémiologiques Relation dose-effet Substances carcinogènes identifiées Preuve expérimentale Risque relatif = 10 -15 RR tabagisme passif = 1, 3 - 1, 5 Interactions avec d’autres facteurs

Alcool • • 10% des C. en France Facteur de risque majeur des C. des voies aéro-digestives supérieures (cavité buccale, pharynx) : synergie avec tabagisme , rôle cocarcinogène favorisant la pénétration des goudrons C. de l’œsophage (alcools forts, calvados) incidence en France = la + élevée d’ Europe C. du foie (sur cirrhose) C. du sein (discuté)

Facteurs alimentaires (1) • Nombreuses études mais difficultés méthodologiques, risques de biais • Beaucoup d’hypothèses, peu de preuves • Excès de graisses : cancers colorectaux, sein, endomètre, ovaire, prostate : rôle co-carcinogène des acides biliaires Obésité = facteur de risque pour cancers du sein, endomètre, colon • Rôle protecteur des fruits, légumes (carotène) des fibres alimentaires

Facteurs alimentaires (2) • Nitrites (conservateur)et nitrosamines : rôle dans c. de l’estomac , c. oropharynx (poissons fumés/Chine du nord) • Aflatoxine (champignon contaminant céréales et arachides) : c. du foie (cocarcinogène avec hépatite B)

Facteurs alimentaires (3) Des suspects innocentés • Saccharine et cancers de vessie (cf études chez le rat) • Café et cancers du pancréas

Facteurs professionnels classification du C. I. R. C. 1000 produits ou procédés testés depuis 1971 • Groupe 1 : agents cancérogènes arsenic, aflatoxine, benzène, formol, production aluminium, du coke, industrie du caoutchouc • Groupe 2 : agents probablement cancérogènes • 2 A : probablement cancérogènes pour l’homme • 2 B : possiblement cancérogènes • Groupe 3 : non classés . le plus grand nombre • Groupe 4 : probablement non cancérogènes • 1 produit

Facteurs professionnels exemples 4% des Cancers • Cancers cutanés les plus fréquents : arsenic, hydrocarbures polycycliques • Mésothéliome : amiante (+ cancers bronchique en synergie avec tabac) • Cancers du foie et polychlorure de vinyle (fabrication de PVC) • Leucémies et dérivés du benzène (industrie pétrolière)

Professions à risque reconnus -Industries chimique, pétrochimique, métallurgique, phytosanitaire (colorants, verre, céramique, matières plastiques, caoutchouc, cuir et tannage, textile, alimentaire…). - Milieu agricole et viticole (insecticides arsenicaux, organochlorés ou organophosphorés, fongicides arsenicaux, herbicides, acides phénoxyacétiques…) - Construction et réparation de voitures (amiante, benzène, huiles minérales, hydrocarbures…) - Nettoyage à sec (perchloréthylène…) - Bâtiment (amiante, silice, huiles minérales, suies, chrome hexavalent, formaldéhyde, goudrons, dérivés du plomb, fumées de soudage…) - Traitement des déchets (dioxines, cadmium, dérivés du plomb…) - Travail du bois (poussières de bois) - Personnel de santé, chercheurs (radiations ionisantes, UV, certains virus, formaldéhyde, dérivés du chrome, dérivés du nickel…) - Construction et réparation navales, entretien des machines et locaux (amiante, fumées de soudage…) -Plombiers, chauffagistes, électriciens…(amiante) - Peintres (silice, dérivés du plomb et trichloréthylène, amiante…) Cette liste n’est pas exhaustive. En cas d’incertitude sur l’exposition, consultations de pathologie professionnelle des CHU.

Synergie tabac et amiante : risque de développer un cancer bronchopulmonaire Non exposé à l'amiante Exposé à l'amiante Non exposé au tabac 1 5, 17 Exposé au tabac 10, 85 53, 24

Facteurs physiques : rayons UV • Impliqués dans tous les types de cancers cutanés mélanomes malins, c. baso-cellulaires, c. spino-cellulaires • Risque dépend de la longueur d’onde, de la durée d’exposition • Augmentation majeure de l’incidence des m. malins liée à la mode du bronzage • Rôle favorisant d’une exposition intermittente intense (brûlure ) dans l’enfance • Rôle du phototype : cf australiens • Xeroderma pigmentosum

Facteurs physiques : rayons X (1) • Radio-dermites dès 1902 • Leucémies chez les radiologues • Survivants d’Hiroshima : délai minimal de 2 ans, pas de délai maximal, dès une dose de 1 gray : leucémies, lymphomes, thyroïde, poumon, peau, tube digestif, cerveau, …. . • Risque potentiel des examens radios répétés (TDM, mammographie)

Facteurs physiques : rayons X (2) Augmentation observable après irradiation • À visée thérapeutique Rth. à faibles doses pour pathologies rhumatismales , teignes (avant 1960) • À visée diagnostique cf cancers du sein chez femmes tuberculeuses (radios multiples) ‼ attention multiplication des scanners • D’origine professionnelle : peintres de cadrans lumineux/sarcome mandibulaire (19ème siècle) • Délai variable selon type de c. : leucémies 6 -8 ans Sarcomes 10 -20 ans

Causes médicamenteuses • Hormones DES et cancers du vagin Oestrogènes après ménopause /c. de l’endomètre Oestro-progestatifs en THS et c. du sein • Agents de chimiothérapies Surtout alkylants/leucémies, lymphomes • Immunosuppresseurs : transplantation d’organes, maladies auto-immunes ( azathioprine, ciclosporine, SAL) ex : greffés du rein : RR cancer/pop. gen. 100 (14% à 10 ans)

Facteurs viraux (1) • Plus de 40 virus cancérigènes connus chez l’ animal • Peu de rôle direct prouvé chez l’homme • EBV : agent de la MNI, co-carcinogène - lymphome de Burkitt africain (avec palu) - c. du nasopharynx : Chine du S. E. Maghreb - certains lymphomes de Hodgkin

Facteurs viraux (2) • HBV et cancers du foie (aflatoxine cocarcinogène) • HBC et cancers du foie • Rétrovirus ARN HTLV 1 / lymphomes –leucémies T (Japon, Caraïbes, Afrique, Océanie • HHV 8 / sarcome de Kaposi • HIV : non carcinogène mais rôle de l’immunodépression

Facteurs viraux (3) HPV (papillomavirus) et c. du col utérin - impliqués dans très grande majorité des C. du col (100%? ) - liés à certains sous types : 16 (60%), 18 (20%), 31, 33, 35 - existence de vaccins : Gardasil (hpv 6, 11, 16, 18) Cervarix (hpv 16, 18) Cancers oropharynx / HPV 16 : en progression rapide

FACTEURS ENDOGENES 1 - Facteurs génétiques -cancers familiaux -cancers à regroupement familiaux - prédispositions individuelles 2 – Facteurs endocriniens 3 – Facteurs immunitaires 4 – États précancéreux

Facteurs génétiques • Une susceptibilité génétique pourrait être impliquée dans plus de 20% des cancers • Plus de 200 mutations favorisantes connues mais le gène impliqué est très rarement caractérisé • Gène causal dominant : incidence familiale anormale de K, souvent du même type • Gène causal récessif : risque individuel

Cancers familiaux 5% des cancers • Cancers coliques familiaux - polypose familiale : autosomique dominante risque 100% à 60 ans - syndrome de Lynch de type 1 (colon) de type 2 (colon + autres) • Mélanomes multiples familiaux autosomique dominant • Cancers du sein familiaux : 5% des c. du sein 2 gènes identifiés : BRCA 1 et BRCA 2 • S. de T. Endocr. Multiples (N. E. M. ) : autosomique dominant • S. de Li –Fraumeni : del p 53 (enfant : cancers variés, cancer du sein femme jeune) • Cancers pédiatriques héréditaires : rétinoblastome (40%) néphroblastome (5%)

Principales étapes de l’évolution d’une cellule normale vers une cellule cancéreuse initiation Dommage à l’ADN/mutation ponctuelle • agents génotoxiques • radiations • virus promotion progression métastase hyperplasie / selection clonale / instabilité génétique invasion • cytokines • facteurs de croissance • hormones • amplification de gènes • perte d’hétérozygotie • activation d ’oncogènes • perte de gènes suppresseurs de tumeurs • réarrangements chromosomiques • expression de nouveaux gènes (protéines du cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire)