Aminoglikosid ve Betalaktam Grubu Antibiyotikler Frat Yavuz ZTRK

Aminoglikosid ve Betalaktam Grubu Antibiyotikler Fırat Yavuz ÖZTÜRK 18210116 Mikrobiyal İkincil Metabolitler Yrd. Doç. Dr. ASLIHAN KURT KIZILDOĞAN

• İçindekiler • • • • 1 Aminoglikozidler giriş 2 Tarihçe 3 Antimikrobiyal Spektrum 4 Etki Mekanizması 5 Farmakolojik Özellikler 6 Yan Etkiler 7 β‐laktam Halkası Taşıyan Antibiyotikler Penisilinler Sefalosporinler Monobaktamlar Karbapenemler Beta laktam/Beta laktamaz İnhibitör Kombinasyonları 8 Kaynaklar

Aminoglikozidler • Aminoglikozidler Streptomyces ve Micromonospora türü mikroorganiz malardan elde edilen doğal ve yan sentetik antibiyotiklerdir. • Bu ilaçlar daha yeni olarak bulunan birçok antibiyotiğe rağmen özellikle hastane kökenli en feksiyonların tedavisinde önemlerini korumaktadırlar.

• Kimyasal yapıları yönünden ortak özellikleri aminocyclitol çekirdeği sa ran glukozidik halkaya bağlı iki veya daha çok sayıda aminoşekerden oluşmalarıdır. • Yüksek polarite ve polikatyonik yapıları nedeniyle sindirim ka nalından emilmeleri ve beyin omurilik sıvısına geçmçleri güçtür. • Sistemik in feksiyonların tedavisinde sadece parenteral yolun kullanılması gerekir. Genel likle sulfat şeklinde hazırlanırlar. Suda çözünmeleri iyidir ve sudaki solusyonlan uzun süre oda sıcaklığında saklanabilir.

ANTİMİKROBİYAL SPEKTRUM • Aminoglikozidler Gram negatif spektrumları nedeniyle Enterobakteriler ve birçok Pseudomonas izole edilen infeksiyonlarda başarı ile kul lanılmaktadır. • Antipseudomonas aktivitesine sahip olanlar; amikasin, gentami sin, tobramisindir. • Bir aminosiklitol türevi olan spektinomisin de bu gruba dahil edilmekte dir. Neisseria gonore'ye karşı etkilidir. Neisseria gonorrhoeae (Gram negative diplococci)

• Yetersiz aminoglikozid konsantras yonlarına maruz kalan bakterilerde direnç gelişir. Burada en geçerli mekaniz ma bakteride inaktivasyon enzimlerinin üretilmesidir. • Bu enzimlerin oluşumunu kodlayan plazmidler bakteriler arasında aktarılabilmektedir. • Ami noglikozidler arasında çapraz direnç görülmesi mümkündür. • Fakat amikasin ve diğer aminoglikozidler arasında çapraz direnç gelişimi sık değildir. Bu özellik amikasine klinik kullanımda üstünlük verir.

ETKİ MEKANİZMASI • Aminoglikozidler bakteri hücre membranını aktif transportla geçen, hızlı bakterisid etki gösteren droglardır. • Aktif transportu kullandıklarından anaerop bakteriler üzerine etkisizdirler. Çünkü aktif transport Oksijen gerektirir. • Bakteri hücresine giren aminoglikozid genetik kodun yanlış okunmasına neden olup, protein sentezini bozar. • Hücre duvarı sentezi inhibitörü antibiyo tiklerle (Beta laktamlar, vankomisin gibi) birlikte kullanılması etkilerini artırır.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER • Aminoglikozidlerin fannakokinetikleri birbirine benzer özellikler gösterir. İhmal edilebilir oranda proteine bağlandıkları için dağılımları hemen sa dece ekstraselüler alanda olur. • Yan ömürleri ortalama 2 saattir. Başlıca böbrek yolu ile atıldıklanndan, böbrek hastalarında yarılanma süreleri uzar. Terapötik sınır ve antibiyotiklerde dar olduğundan toksik dozlardan uzak durabilmek için hastaların tedavileri sırasında kan aminoglikozid düzeyleıinin bilimnesi faydalı olacaktır. Aminoglikozidlcrin böbrek korteksinde birikme eğilimlerinin nefro toksisiteden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür.

YAN ETKİLER • Aminoglikozidlerle tedavi sırasında ortaya çıkan başlıca üç önemli yan etki vardır. • 1 - Nefrotoksisite: Böbrek proksimal tubulus hücrelerinde oluşan ha sar ile ortaya çıkmaktadır. En az toksik olan streptoınisindir. İlacın kesilmesi ile bu toksik etki düzelmektedir. • 2 - Ototoksisite: Tedavi sırasında oluşan ışıtmc kaybı bazen düzelmemektedir. Bu nedenle uzun süren aminoglikozid tedavilerinde hastanın işitme fonksiyonları odiyogram ile kontrol edilmelidir. Aynca kulak çınlaması ve kulaklarda dolgunluk hissi rahatsız edici bir şikayet olarak ortaya çıkabilir. İç kulaktaki denge organının hasar görmesi sonucu hastalarda başdönmesi, bulantı, kusma oluşabilir.

• 3 - Kas felci yapıcı etkisi: Nedeni tam olarak bilinmeyen bu yan etki sanıldığı kadar nadir değildir. Hızlı intravenöz uygulamalarda, kal siyum veya potasyum eksikliği olan hastalarda, Miyastenia gravis hastalığı olanlarda ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Solunum fel ci ile hastanın kaybedilmesine yol açabileceğinden önemli bir yan etki olarak gözönünde tutulmalıdır.

• Streptomisin • Tuzlan ve sulfat şekli kullanılır. Dolaşıma geçince yaklaşık %30'luk bir kısmı proteinlere bağlanır. %50 60 oranında böbreklerle değişmeden atılır. Çok azı safraya geçer. Kalan kısmı vücutta metabolize edilir. Kullanıldığı başlıca hastalıklar; tüberküloz, bmselloz, veba, tularemi, infektif endokardit tir. Ototoksik etkisi belirgindir. Nefrotoksik etkisi diğer aminoglikozidlere göre en azdır.

• Neomisin • Nefrotoksik ve ototoksik etkisi en fazla olan aminoglikoziddiı. Bu yüzden topikal uygulamalarda kullanılır. Fiziksel etkenlere dayanıklıdır. Di renç gelişimi nispeten azdır. Deri infeksiyonlan, göz ve dış kulak yolu infeksiyonlarında başarılı sonuçlar alınmaktadır. Emilimi yok denecek oranda olduğundan barsak sterilizasyonu için oral olarak verilebilir. Yurdumuzda top ikal kullanım için preparatları mevcuttur. Bazı antidiyarciklerin içinde yer almıştır.

• Paromomisin • Paromisina'dan elde edilen bir antibiyotiktir. Geniş spektrumludur. Yalnızca oral kullanılmaktadır. Oral kullanımda emilimi yok denecek kadar azdır. Uzun süreli kullanımlarda bile toksik etkisi görülmez. Shigella ve Sal monella portörlerinde, hepatik ansefalopatide kullanılmaktadır.

• Kanamisin A ve Kananıisin B diye iki tipi mevcuttur. Kananıisin A teda vide kullanılan tipidir. Nefrotoksik potansiyeli çok yüksektir. İdrar yolu ite atılımı stafilokok, gonokok, E. coli etiyolojili infeksiyonlarda (üriner infek siyonlarda) başarılı sonuçlar alınmasına sebep olur. Fakat yüksek nefrotoksis iteriski nedeniyle günümüzde kullanımı çok sınırlanmıştır.

• Gentamisin • Aminoglikozidler içinde amikasinden sonra spektrumu en geniş olanıdır. Plazma proteinlerine çok az bağlanır. Parenteral uygulanır. Kas içi uygulama dan 1/2 1 saat sonra kan düzeyi etkili düzeye ulaşır. Bu etki 6 8 saat sürer. İdrarda kana göre 50 100 kat fazla yoğunlaşabilmesi üriner infeksiyonlarda başarı ite kullanılmasını sağlar. Pseudomonas duyarlı suşlarında antipseudo monaletkili penisilinlerle başarı ile kombine edilir. Sistemik infeksiyonlarda 3 eşit doza bölünüp, 8 saat ara ile kullanılması tavsiye edilmektedir.

• Tobramisin • Gcntamisine çok benzer. Üstünlüğü Pseudomonas auerginosa'ya daha et kin olmasıdır. Gentamisine göre daha az nefrotoksisite gösterdiği ileri sürülmüştür.

• Amikasin • Yan sentetik olarak Kanamisin A'dan türetilmiştir. Diğer aminoglikozid leri inaktive eden enzimlere dayanıklı olması klinik kullanımda üstünlük sağlamıştır. Kanamisin gibi ototoksik özelliği daha ön plandadır. Pseudomo nas auerginosa'ya karşı gentamisinden üstündür. Toksik etkileri gentamisin ve tobramisine göre daha fazladır. Dirençli infeksiyonlarda kullanılmak üzere saklanılması daha akıllıca olacaktır.

• Netilmisin • Sisomisin'in semisentetik türevi olup, inaktive edici bakteri enzimlerinin çoğuna dayanıklıdır. Diğer aminoglikozidlere oranla daha az nefrotoksik olduğu bildirilmektedir.

β‐laktam Halkası Taşıyan Antibiyotikler • PENİSİLİNLER • KARBAPENEMLER • MONOBAKTAMLAR

• Beta laktam antibiyotikler; antibakteriyel etki alanları, kimyasal yapıları ve farmakokinetik özellikleri farklı birçok antibiyotiğin bulunduğu geniş bir gruptur. • Bu grubun üyelerinin ortak özellikleri; • tümünün yapısında bir beta laktam halkası bulunması, etki mekanizmaları ve kendilerine karşı gelişen direnç yollarıdır. Bu grup içinde yer alan antibiyotikler; • penisilinler, sefalosporinler, monobaktamlar, karbapenemler ve betalaktam/betalaktamaz inhibitörü kombinasyonlarıdır.

• Tüm beta laktam antibiyotikler; bakterilerde hücre duvarı sentezinden sorumlu penisilin bağlayan proteinlerin (PBP) transpeptidaz aktivitesini bloke ederek peptidoglikan sentezini engellemek suretiyle etki ederler. • Sonuçta hücre duvarı sentezi yapılamayan bakteri liziseuğrar ve ölür. • Beta laktam antibiyotikler bakterisidal etkilidirler.

β‐laktam Halkası Şekil: Prof. Dr. İsmail YALÇIN Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

β‐laktam Antibiyotikleri The family tree of β lactam antibiotics. Figure taken from Gunda 2012.

PENİSİLİNLER

PENİSİLİNLER

• Penisilinler beş grupta incelenirler. • • • 1. Doğal penisilinler 2. Aminopenisilinler 3. Karboksipenisilinler 4. Üreidopenisilinler 5. Penisilinaza dirençli penisilinler (Antistafilokoksik penisilinler)

• 1. Doğal penisilinler: • Klasik doğal penisilinler; penisilin G ve penisilin V (fenoksimetilpenisilin) dir. • Penisilin G mide asidinde inaktive olduğundan sadece parenteral yolla kullanılır. Klinik kullanıma uygun üç formu vardır. • Penisilin V (fenoksimetilpenisilin) oral yolla kullanılabilen tek doğal penisilindir. Yüksek serum düzeylerine ulaşamadığından ciddi sistemik infeksiyonlarda kullanılması önerilmez. • Daha ziyade hafif ve orta şiddetteki üst solunum yolu ve yumuşak doku infeksiyonlarında tercih edilir

• Doğal penisilinler başlıca gram pozitif bakterilere etkilidir. A grubu beta hemolitik streptokoklar ve pnömokoklar etkili olduğu bakteriler arasındadır. • Stafilokokların ise %90’ından fazlası salgıladıkları penisilinaz enzimi ile penisilinleri inaktive eder. • Penisilinlerin gram negatif enterik bakterilere etkisi yoktur. • Meningokok ve gonokoklara, Bacillus anthracis, Clostridium spp ve spiroketlere karşı etkindir.

Şekil: Prof. Dr. İsmail YALÇIN Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

• 2. Aminopenisilinler: • Penisilinin etki spektrumuna ilaveten E. coli, P. mirabilis, Salmonella ve Shigella türleri gibi bazı gram negatif bakteriler de etki alanına girer. Ayrıca enterokoklara penisiline göre daha etkilidirler. Listeria monocytogenes’e etkinliği oldukça iyidir. • Beta laktamaz üreten tüm bakterilere ve P. aeruginosa’ya etkisizdirler. Bu grupta ampisilin, amoksisilin ve bakampisilin bulunmaktadır. Ampisilin hem oral hem parenteral kullanılabilir. Diğerlerinin yalnız oral kullanımları vardır. • Amoksisilinin biyoyararlanımı ampisiline göre daha yüksektir.

• 3. Karboksipenisilinler: • Bu grupta tikarsilin ve karbenisilin bulunmaktadır. Aminopenisilinlerin etki alanına ilave olarak P. aeruginosa, Serratia ve Enterobacter türlerine de etkindir. • Ancak, günümüzde oldukça yüksek direnç oranları ve yine yüksek oranlarda tuz içermesi nedeniyle kullanımları yoktur.

• 4. Üreidopenisilinler: • Antipseudomonal penisilinler veya geniş spektrumlu penisilinler olarak da bilinirler. • Bu grupta bulunan antibiyotikler; azlosilin, piperasilin ve mezlosilin olup, bunlar ampisilinin semisentetik türevleridir. Hepsi monosodyum tuzu şeklinde kullanılır. • Primer etkinlikleri gram negatif bakteriler ve P. aeruginosa’ dır. • Sadece parenteral yoldan kullanılırlar. • Kullanım alanları gram negatif bakterilerle oluşan orta ve ciddi şiddetteki infeksiyonlar ve P. aeruginosa infeksiyonlarıdır.

• 5. Penisilinaza dirençli penisilinler (Antistafilokoksik penisilinler): • Stafilokokların hemen tamamının salgıladığı penisilinaz enzimine dayanıklı olan tek penisilin grubudur. Ayrıca streptokoklara da etkisi vardır. Hemen sadece stafilokok infeksiyonlarında kullanılır. Bu nedenle antistafilokoksik penisilinler olarak da bilinirler. • Bu grupta nafsilin, metisilin, oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilin bulunmaktadır. • Metisiline duyarlı stafilokok infeksiyonlarında ilk seçilecek ilaçtır.

• b) SEFALOSPORİNLER • Sefalosporinler etki spektrumları göz önüne alınarak dört kuşağa ayrılırlar. • Kabaca söylemek gerekirse kuşak sayısı arttıkça gram negatif etkinlik, azaldıkça gram pozitif etkinlik artar. • Dokulara dağılımları oldukça iyidir. • Çoğunlukla metabolize edilmeden böbrekle atılırlar. • Safraya en fazla geçen sefaperazon ve seftriaksondur. • Genellikle parenteral yolla kullanılırken 1 kuşaktan sefaleksin, sefadroksil, sefradin; 2. kuşaktan sefaklor, sefuroksim aksetil, 3. kuşaktan sefiksim oral yolla kullanılmaktadır.

• • 1. KUŞAK sefalotin sefazolin Sefaprin 2. KUŞAK sefamandol sefuroksim sefoksitin sefotetan • Sefamisinler: sefoksitin sefotetan 3. KUŞAK sefotaksim sefoperazon seftriakson seftazidim moxolaktam 4. KUŞAK sefepim

• c) MONOBAKTAMLAR • Bu grup antibiyotikler içinde klinik kullanımda olan tek örnek aztroenamdır. • Güçlü gramnegatif etkinliğe sahiptir. Ayrıca P aeruginosa’ ya da iyi etkilidir. • Ancak, gram pozitif bakteriler ve anaerop bakterilere karşı etkinliği hiç yoktur. Yani dar spektrumlu bir antibiyotikdir. • Bu nedenle polimikrobiyal infeksiyonlarda ve nedeni bilinmeyen ciddi infeksiyonların ampirik tedavisinde tek başına kullanılmaması gerekir. Şekil: Prof. Dr. İsmail YALÇIN Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

• d) KARBAPENEMLER • Günümüzde mevcut antibiyotikler içinde en geniş etki alanına sahip olan gruptur. Bu grupta klinik kullanımda olan iki ajan imipenem ve daha sonra kullanıma giren meropenemdir. • Etki alanları arasında belirgin bir fark yoktur. Meropenemin gram negatif, imipenemin gram pozitif etkinliği biraz daha fazladır. Şekil: Prof. Dr. İsmail YALÇIN Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

• Anaeroplara etkinlikleri arasında pek fark yoktur. Her ikisi de gram negatif enterik bakteriler, non fermantatif bakterilerden P. aeruginosa ve Acinetobacter türlerine çok etkindirler. H. influenzae, Neisseria türlerine de çok etkilidirler. • Yalnız, Burkholderia cepacia ve Stenotrophomonas maltophila’ ya etkin değildirler. • Gram pozitif bakterilerden streptokoklara, pnömokoklara, stafilokoklara (metisiline duyarlı olanlar) çok iyi etkinlik gösterirler. • Metisiline dirençli stafilokoklara, enterokoklara ve Corynebacterium JK türlerine etkin değildir. Clostridium difficile dışında hemen tüm anaeroplara karşı çok iyi etkinlikleri vardır.

• e) BETA-LAKTAM/BETA-LAKTAMAZ İNHİBİTÖR KOMBİNASYONLARI • Beta laktam antibiyotiklere karşı bakterilerin kullandıkları en yaygın direnç mekanizması bu antibiyotikleri inaktive eden beta laktamaz enzimlerinin üretimidir. Bu enzimler penisilin, sefalosporin, monobaktam veya karbapenem gruplarından birini veya birkaçını enzimatik hidroliz yoluyla etkisiz hale getirebilirler.

β LAKTAMAZ ENZİMİ ARACILIĞIYLA PENİSİLİNLERDE β LAKTAM HALKASININ HİDROLİZİ β Laktamaz Enzimi Salgılayan Başlıca Bakteri Türleri Staphylococcus Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Morganella Enterobacteriaceae Neisseria gonorrhoeae Citrobacter Şekil: Prof. Dr. İsmail YALÇIN Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

• Değişik bakteriler tarafından plazmid ya da kromozom kontrolunda sentezlenen çok sayıda ve farklı yapıda beta laktamaz enzimleri bulunmaktadır ve klinik olarak giderek daha önemli bir sorun oluşturmaktadırlar. Bu amaçla beta laktamaz inhibitörleri geliştirilmiştir. • Ancak, bu inhibitörlerin de tüm enzim tiplerine karşı etkili olmadığı bilinmektedir. • Günümüzde klinik kullanımda olan üç tane beta laktamaz inhibitörü vardır. Bunlar “Klavulanik asit”, “Sulbaktam” ve “Tazobaktam” dır. • Genel olarak en etkili inhibitör tazobaktamdır. Bunu klavulanik asit ve sulbaktam izler.

β LAKTAMAZ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ Şekil: Prof. Dr. İsmail YALÇIN Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

• • • Kaynaklar ULUSOY Sercan, 2010. Beta Laktam Antibiyotikler TUNÇER Münir, 2014. Biyoteknoloji Bölüm 8 Kıvanç Şerife. 1992. Antibiyotikler (İkinci Baskı). Eczacıodası Yayınları, 59 67, Türkiye. Fischbach, Michael A. , and Christopher T. Walsh. "Antibiotics for emerging pathogens. " Science 325. 5944 (2009): 1089 1093. Bbosa, Godfrey S. , Et Al. "Antibiotics/Antibacterial Drug Use, Their Marketing and Promotion During The Post Antibiotic Golden Age And Their Role In Emergence Of Bacterial Resistance. " Health 6. 05 (2014): 410.