17 Kafli Vessa og nmiskerfi LOL 203 Gurn

17. Kafli Vessa- og ónæmiskerfið LOL 203 Guðrún Narfadóttir

Vessa- og ónæmiskerfi • Hlutar kerfisins eru – – – Vessi (lympha) Vessaæðar Líffæri og líkamshlutar með eitilvef • – • eitilvefur er sérhæfður netjubandvefur með eitilfrumum Rauður beinmergur Hlutverk kerfisins er að: 1. Safna saman vökva sem síast úr háræðum og flytja hann aftur inn í blóðrásina – Um 3 lítrar á sólarhring 2. Flytja fitu og fituleysanleg vítamín (A, D, E, K) frá þörmum til blóðrásar 3. Verja líkamann fyrir sýklum og framandi efni

Vessi og millifrumuvökvi • Meginmunurinn á þessum tveim vökvum er staðsetningin: – vessi er í vessaæðum – millifrumuvökvi (vefjavökvi) er á milli frumna • Í vessa og millifrumuvökva er minna próteininnihald en í blóðvökva – próteinin eru of stór til að síast úr háræðum • Bjúgur (edema) myndast þegar vökvi síast hraðar úr háræðum en vessakerfið ræður við að taka upp

Vessaæðar • Vessaháræðar liggja í bilum milli frumna – Sverari en háræðar – Lokaðar í annan endann – Vökvi flæðir inn í þær en ekki út • Vessaháræðar sameinast og mynda stærri æðar sem kallast vessaæðar – Vessaæðar líkjast bláæðum, en hafa þynnri veggi og fleiri lokur • Vessaæðar tæmast í vessastofna sem tæmast að lokum í 2 vessarásir: – Ductus thoracicus (brjóstrás) sem tekur við vessa neðan þindar og vinstri líkamshelmingi ofan þindar – Ductus lymphaticus dxt. (hægri vessarás) sem tekur við vessa frá hægri líkamshelmingi ofan þindar

Vessahringrás • Leið vessans: Millifrumuvökvi vessaháræð vessaæð eitill /eitlar vessaæð vessastofn vessarásir (ductus thoracicus eða ductus lymphaticus dxt. ) vena sublcavia sin. eða dxt. • Það sem drífur vessann áfram í kerfinu er: 1. Samdráttur beinagrindarvöðva 2. Öndunarhreyfingar Lokur í vessaæðum tryggja einstreymi vessans

Líffæri og vefir ónæmiskerfisins • Fyrsta stigs vessalíffæri Miðstöðvar þar sem myndun og þroskun eitilfrumna fer fram 1. Rauður beinmergur - Myndun B og T eitilfrumna - Þroskun B eitilfrumna 2. Hóstarkirtill (thymus) - hér ljúka T eitilfrumur þroska sínum • Annars stigs vessalíffæri Vinnustöðvar þar sem sértækt ónæmissvar fer fram – Milta, eitlar og eitlingar

Rauður beinmergur • Blóðmyndunarstaður • Hjá fullorðnum er rauður beinmergur í – Höfuðkúpu, rifjum, mjaðmargrind, hryggsúlu, bringubeini og lærlegg • Bæði T og B frumur myndast í beinmerg • B frumur þroskast í beinmerg – B frumur eru stuttlífar, nýmyndun er stöðug – Þroskaðar B frumur fara úr beinmerg í 2. stigs vessalíffæri/vef

Hóstarkirtill (thymus) • Tvíblaða líffæri, staðsettur aftan við bringubein framan við hjarta • Helstu frumugerðir: – mikill fjöldi T-frumna – angafrumur (dendritic cells) á víð og dreif – átfrumur, aðallega stórætur – þekjufrumur • Hlutverk – þroskar T-eitilfrumur sem leita burt og setjast að í öðrum vessalíffærum – myndar hormónið thymosin sem örvar myndun og þroskun T- eitilfrumna

Starfsemi hóstarkirtils • T frumur fara úr rauðum beinmerg yfir í hóstarkirtil • Hóstarkirtill er “menntastofnun” T frumna – T frumur fjölga sér og þroskast í hóstarkirtlinum • 98% T frumnanna deyja – Frumustýrður dauði (apoptosis) – fruman rýrnar innan frá, gefur átfrumum merki um yfirvofandi dauða og átfrumurnar éta dauðvona frumuna • 2% T frumna verða fullnuma og berast með blóði til 2. stigs vessalíffæris – Þessar frumur taka síðar þátt í ónæmissvari • Kirtillinn nær hámarksstærð og er virkastur við kynþroskaaldur en rýrnar síðan

Eitlar (nodus lymphaticus) • Um 600 lítil baunalaga líffæri sem liggja meðfram vessaæðum • Umluktir bandvefshylki (capsule) • Dreifðir um líkamann, en eitlaþyrpingar eru mestar í nára, við mjólkurkirtla og í holhönd • Helstu frumugerðir: – – T frumur B frumur Angafrumur (dendritic cells) Stórætur (macrophagar)

Starfsemi eitla • Eitlar sía vessa sem berst til þeirra með aðlægri vessaæð • Framandi agnir eru veiddar úr vessanum og étnar af átfrumum sem virkja T og B frumur til ónæmissvars • Hreinsaður vessi og virkjaðar T og B frumur (plasma frumur) fara frá eitli með frálægri vessaæð

Milta (lien) • Stærsta vessalíffæri líkamans, • Staðsett milli maga og þindar, umlukið bandvefshylki • Í milta er tvenns konar starfsvefur – Hvít miltiskvika (white pulp) úr eitilvef kringum æðar • Frumugerðir: eitilfrumur og stórætur – Rauð miltiskvika (red pulp) með blóðfylltum bláæðastokkum • Frumugerðir: rauð blóðkorn, stórætur, eitilfrumur, plasmafrumur og kornfrumur (granulocytes)

Starfsemi milta • Blóð sem berst til milta með miltisslagæð fer fyrst um hvítu miltiskvikuna – Sýklar eða önnur framandi efni eru étin af stórætum og /eða vekja upp ónæmisviðbrögð í T og B frumum • Blóðið rennur síðan um rauðu miltiskvikuna, en hlutverk hennar er að: 1. Eyða gömlum eða sködduðum rauðum blóðkornum og blóðflögum 2. Geyma blóðflögur 3. Framleiða blóðfrumur snemma á fósturskeiði • Miltað tengist ekki vessaæðakerfinu og vekur því aðeins ónæmissvar við blóðbornum sýklum

Eitlingar (noduli) • Eitilvefur án bandvefshylkis • Staðsettir í bandvef slímhúðar meltingarvegar, öndunarvegar, þvagfæra og kynfæra • Kallast einu nafni MALT (mucosa associated lymphatic tissue) • Eitlingar veiða sýkla sem berast um slímhúð og bregðast við með ónæmissvari – Dæmi um eitlinga: Hálskirtlar, nefkirtlar, Peyer´s patches í smáþörmum og eitilvefur botnlangans

Eðlileg örveruflóra líkamans • Örverur sem lifa á eða í líkamanum og valda ekki skaða • Um 1014 baktería lifa í/á líkama okkar, aðallega í meltingarfærum • > 500 tegundir baktería eru í þörmum

Sýklar (pathogens) • Til sýkla flokkast lífverur sem geta valdið sýkingum • Fjórir flokkar sýkla: -Bakteríur -Veirur -Sveppir -Sníkjudýr

Ósértækar varnir (innate defense) • Eru meðfæddar • Viðbrögðin eru eins, sama hvaða sýkill á í hlut • Skiptast í – Ytri varnir (first line of defense) – Innri varnir (second line of defense)

Ósértækar ytri varnir • Eru fyrstar til að bregðast við sýkli – Húð og slímhimnur – Slím með ýmsum efnahvötum – Hár / bifhár – Tár, sviti og munnvatn innihalda lysozyme – Lágt p. H t. d. magasýrur og slím í leggöngum – Húðfita

Ósértækar innri varnir • Ósértækar innri varnir (innate immunity) koma til skjalanna þegar ósértækar ytri varnir bresta • Kerfið bregst hratt við • Getur falið í sér – Örverubælandi prótein – Drápsfrumur (natural killer cells) – Átfrumur – Bólgusvörun – Sótthita

Örverubælandi prótein • Interferón (IFN). – Veirusýktar frumur framleiða og losa IFN. – IFN: • veldur því að nærliggjandi frumur fara að mynda prótein sem hindra fjölgun veiranna • örvar drápsfrumur (NK cells) • örvar sértæka ónæmiskerfið IFN hefur verið notað við meðhöndlun á sjúkdómum svo sem lifrarbólgu B og C, hvítblæði, MS og eitlakrabbameini

Örverubælandi prótein frh. • Þáttakerfi (complement system) er samsafn próteina í blóði og í frumuhimnum sem hefur margvísleg áhrif: – Borar gat á frumuhimnu örverunnar svo hún springur (cytolysis) – Er efnatogi (chemotaxis) – Húðar örverur svo þær verða lystilegar fyrir átfrumur – Örvar myndun sértæks ónæmissvars

Frumur ósértæks ónæmissvars • Náttúrlegar drápsfrumur (natural killer cells / NK cells) – Eru 5– 10% eitilfrumna í blóði, eru einnig í milta, eitlum og beinmerg – Hafa ekki sértæka viðtaka (antigen receptors) – Eru mikilvæg vörn gegn innanfrumusýkingum (aðallega veirum) og sumum krabbameinsfrumum – Drepa frumur með því að losa prótein sem bora gat á frumuhimnu markfrumunnar (target cell) og hún springur • Átfrumur – Hafa efnahvata í bólum í umfrymi sínu sem leysa upp agnir – Tvær gerðir átfrumna: • Sýklaætur (neutrophils) • Stórætur (macrophages)

Átfrumur og agnaát • Sýklaætur eru fyrstar til að bregðast við sýkingu – fara úr blóði og skríða að sýkingarstað – taka upp sýkla með agnaáti, eyða þeim og deyja síðan • Stórætur fylgja á eftir – Einkirningar (monocytes) skríða úr blóði út í sýkta vefinn og breytast við það í stórætur (macrophag) sem éta sýklana með agnaáti

Bólgusvar (inflammation) • Bólga er staðbundið ósérhæft varnarsvar við vefjaskemmd • Margt getur valdið bólgu: – t. d. sýklar, efnaerting, bruni og sár • Einkenni bólgu: – roði, verkur, hiti og fyrirferðaraukning • Með bólguviðbragði leitast líkaminn við að – fjarlægja bólguvaldinn – takmarka bólgusvæðið – koma af stað viðgerð á vefjaskaða

• Ferli bólgusvars 1. Æðavíkkun og aukið gegndræpi æða 2. Storkuefni í blóði einangra bólgustað 3. Hvítfrumur skríða úr lekum æðum að sýkingarstað og eyða bólguvaldi 4. Viðgerð á skemmdum vef • Gröftur (pus): – Dauðar átfrumur og frumuleifar – Hreinsast yfirleitt þegar bólga er gengin yfir – Getur lokast inni og myndað graftarbólur

Sótthiti • Óeðlileg hækkun á líkamshita • Endurstilling á hitastjórnstöð í undirstúku • Bakteríutoxín geta valdið sótthita sem og bólguörvandi boðefni frá frumum (IL-1, IL-6 og TNF-α) • Áhrif sótthita: – hemur vöxt sýkla – örvar sértækt ónæmissvar – eykur viðgerðarhraða í vefjum

Sértækar varnir (adaptive immunity) • Sértækar varnir kallast öðru nafni ónæmi • Sértækar varnir felast í myndun ákveðinna frumna eða sameinda (mótefna) sem eru sérhæfðar til að eyða ákveðnu framandi efni (mótefnavaka) • B og T eitilfrumur sjá um sértækar varnir

Þroskun B og T frumna • B og T frumur myndast, eins og önnur blóðkorn, út frá fjölhæfum stofnfrumum í rauðum beinmerg • B frumur eru að fullþroskast alla ævi í rauðum beinmerg • T frumur fara úr beinmerg, taka sér bólfestu í hóstarkirtli (thymus) þroskast þar – Flestar T frumur myndast fyrir kynþroska, en þær eru alla ævi að þroskast og yfirgefa hóstarkirtil • Tvær gerðir T frumna yfirgefa hóstarkirtil: hjálparfrumur og drápsfrumur (cytotoxic cells) • Áður en T frumur yfirgefa thymus og B frumur yfirgefa beinmerg mynda þær mismunandi yfirborðsprótein – Nokkur þeirra virka sem viðtakar fyrir framandi mótefnavaka (antigen receptor)

Mismunandi gerðir ónæmissvörunar • Frumubundið (frumumiðlað) ónæmissvar – Sérstakar T frumur (cytotoxic T cells/drápsfrumur) þekkja framandi vaka sem er bundinn MHC sameind – Er beitt gegn innanfrumusýklum, krabbameinsfrumum og framandi vefjum • Vessabundið (mótefnamiðlað) ónæmissvar – B frumur sem bindast vaka sínum stækka, skipta sér og þroskast í plasmafrumur sem mynda mótefni • Milljónir B frumna, hver með sína gerð af vakaviðtökum – Mótefni eru gagnleg í baráttu við sýkla sem lifa og fjölga sér utan frumu

Mótefnavaki (antigen) • Mótefnavaki (vaki) er hvert það framandi efni sem kallar fram ónæmisviðbrögð – Mótefnavaki getur verið heil örvera, örveruhluti, eiturefni, fæða, lyf, frjókorn, krabbameinsfrumur, framandi líffæri eða blóðvatn • Mótefnavaki hefur tvö mikilvæg einkenni: – Hæfileika til að örva myndun ákveðinna mótefna (antibodies) eða T frumna – Hæfileika til að bindast mótefninu eða T frumu

Mótefni (antibody) • Mótefni – eru mynduð af plasmafrumum – eru úr plasmapróteinum sem kallast immunoglobulin – vinna á mótefnavökum • t. d. með því að klumpa þá saman, lama þá, örva þáttakerfið (complement system) eða örva agnaát • 5 meginflokkar immunoglobulina (tafla 17. 2) – Ig. G: 80% mótefna. Í blóði, vessa og þörmum. Flyst um fylgju frá móður til fósturs – Ig. A: 10 -15%. Aðallega í svita, tárum, munnvatni og mjólk – Ig. M: 5 -10%. Fyrst á staðinn, örvar þáttakerfið. ABO-kerfið – Ig. D: 0. 2%. Í blóði, vessa og á yfirborði B frumna – Ig. E: <0. 1%. Tekur þátt í ofnæmisviðbrögðum

MHC prótein • Í allri ónæmissvörun er grundvallaratriði að líkaminn aðgreini framandi efni frá því sem eigið er • Á yfirborði allra líkamsfrumna (nema rauðra blóðkorna) eru svokölluð MHC prótein – MHC stendur fyrir “major histocompatibility complex” – MHC eru “sjálfmótefnavakar” • MHC sameindir eru einstaklingsbundnar og ákvarða vefjaflokka • Framandi MHC framkallar ónæmissvörun • Í sjálfsónæmissjúkdómum ræðst ónæmiskerfið á eigin vefi

Vinnsla og “kynning” á mótefnavökum • Til að ónæmissvörun geti farið í gang verða B og T frumur að þekkja mótefnavakann – B frumur eiga auðvelt með það, en T frumur þurfa “sérstaka þjónustu” frá AP frumum • Sýnifrumur (AP frumur = antigen presenting cells) eru hvít blóðkorn sem: – meðhöndla mótefnavakann svo T frumurnar þekki hann – kynna mótefnavakann fyrir T frumum sem leiðir til þess þær virkjast – mynda efni sem örvar myndun T og B eitilfrumna – sýnifrumur geta verið angafrumur, átfrumur eða Beitilfrumur • Sjá mynd 17. 8

Sýnifruma meðhöndlar mótefnavaka svo hann verði þekkjanlegur

T frumur og frumubundið ónæmi • T frumur sjá um frumubundið ónæmi – þær ráðast beint á mótefnavakann • Til að T frumur taki til starfa þurfa þær að fá efnaörvun og bindast við mótefnavakann – oftast er það interleukin-2 sem örvar • Örvuð T fruma skiptir sér og myndar einrækt (clone) þar sem allar frumurnar þekkja sama mótefnavakann – Í líkamanum eru því milljónir mismunandi T frumna • Frumuskiptingar og sérhæfing T frumna fer fram í annars stigs vessalíffærum

Þrjár gerðir T frumna – Hjálparfrumur (helper T cells) • Örva vöxt og skiptingu annarra T frumna • Draga að átfrumur og örva þær til agnaáts • Örva þroskun plasmafrumna úr B frumum – Drápsfrumur (cytotoxic T cells) • Komast í beina snertingu við mótefnavaka og valda skemmdum á erfðaefni þeirra • Virka vel á ýmsar örverur, æxlisfrumur og framandi vefi – Minnisfrumur (memory T cells) • Dvelja í vessavef og þekkja aftur gamla mótefnavaka ef þeir láta sjá sig

Vessabundið ónæmi • B-eitilfrumur standa fyrir vessabundnu ónæmi • Í vessabundnu ónæmi er mótefni myndað gegn mótefnavakanum • B-eitilfrumur sérhæfast í plasmafrumur fyrir tilstilli efna sem koma frá angafrumum og T frumum • Plasmafrumur mynda mótefni – Ein plasmafruma myndar hundruð milljóna mótefnasameinda á dag í nokkra daga – Mótefnin berast með blóði eða vessa að sýkingarstað og bindast þar vaka sínum • Hluti B frumnanna sérhæfist í minnisfrumur sem eru fljótar í gang ef sami mótefnavakinn sýnir sig aftur

Minni ónæmiskerfisins • Hæfileiki B og T eitilfrumna til að muna eftir mótefnavaka sem einu sinni hefur komist inn í líkamann veldur því að: – sami mótefnavakinn veldur sjúkdómi aðeins einu sinni (primary response) – mögulegt er að bólusetja fyrir sjúkdómum • Þá er veikluðum mótefnavaka sprautað inn í líkamann sem fer að mynda mótefni

Áunnið ónæmi byggir á sambandi mótefnis og mótefnavaka • Náttúrulegt áunnið ónæmi – Virkt: binding mótefnavaka við B og T frumur leiðir til myndunar mótefnamyndandi plasmafrumna, T drápsfrumna og T og B minnisfrumna – Aðfengið: Ig. G mótefni berast frá móður til fósturs yfir fylgju, eða Ig. A til ungbarna úr móðurmjólk • Ónáttúrulegt áunnið ónæmi – Virkt: Skaðlaus vaki er gefinn með bólusetningu. Hann örvar bæði frumu- og vessabundið ónæmissvar og minnisfrumur eru myndaðar • T. d. gegn inflúensu, mislingum, rauðum hundar, hundaæði, lifrarbólgu B, stífkrampa, barnaveiki, mænusótt og kígósta – Aðfengið: mótefni eru gefin í æð (anti serum) • T. d gegn lifrarbólgu B, hundaæði, stífkrampa og hlaupabólu