Univerzita Karlova v Praze 1 lkask fakulta Psychiatrick

Univerzita Karlova v Praze - 1. lékařská fakulta - Psychiatrická klinika Biologická psychiatrie: 2. Mechanismy účinku psychofarmak autor: doc. RNDr. Zdeněk Fišar, CSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK přednosta: prof. MUDr. Jiří Raboch, Dr. Sc. S podporou grantu IGA MZ ČR č. NR 8408 -3/2005

Biologická psychiatrie n Při formulaci a ověřování hypotéz o molekulárních mechanismech provázejících vznik nebo léčbu duševních poruch vycházíme hlavně z pozorování mechanismů účinků látek s psychotropními účinky a to zvláště v oblasti chemických synapsí. V současné době je pozornost věnována hlavně nitrobuněčným procesům spojeným s přenosem nervového signálu.

Klasifikace psychofarmak podle účinků na duševní funkce parametr bdělost (vigilita) smysl ovlivnění pozitivní skupina psychofarmak psychostimulancia negativní hypnosedativa, narkotika antidepresiva pozitivní afektivita anxiolytika negativní psychické integrace pozitivní negativní pozitivní paměť negativní antimanika (dysforika) neuroleptika, antipsychotika II. generace halucinogeny, delirogeny kognitiva (nootropní látky) amnesticky účinné látky příklady amfetamin, amfetaminil, efedrin, fenmetrazin, mazindol, mezokarb, pemolin, metylfenidát barbital, amobarbital, hexobarbital; glutethimid, metachalon, klomethiazol; nitrazepam, flunitrazepam, triazolam; zopiklon, zolpidem imipramin, desipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, maprotilin, citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, mianserin, buspiron, reboxetin, moklobemid, Li+ guaifenezin, meprobamát; diazepam, alprazolam, oxazepam; neuroleptika a antidepresiva reserpin, klonidin, -metyldopa thioridazin, chlorpromazin, chlorprotixen, levopromazin, haloperidol, perfenazin, sulpiprid, amisulprid, risperidon, sertindol, klozapin, olanzapin, quetiapin lysergid, kokain, amfetaminy, ketamin, hašiš, marihuana, fencyklidin, meskalin piracetam, pyritinol, meklofenoxát anticholinergika

Hlavní skupiny psychofarmak n n n n Antipsychotika (= neuroleptika): léky potlačující psychotické příznaky Antidepresiva: léky ovlivňující deprese Anxiolytika: léky ovlivňující úzkost Hypnotika: léky ovlivňující spánek Nootropika a kognitiva: léky užívané u organických psychických poruch, např. v léčbě demence nebo po úrazech mozku Psychostimulancia: povzbuzující, stimulující léky Halucinogeny: léky vyvolávající halucinace

Antipsychotika n n Mechanismus účinku spočívá v blokádě dopaminových receptorů. Mohou mít vliv i na jiné receptorové systémy (5 HT, NA, m. Ach, H), což vede k antidepresivním účinkům nebo k nežádoucím účinkům (hypotenze, tachykardie, stimulace chuti k jídlu, suchost sliznic, poruchy akomodace očí, zácpa, ztížení močení, . . . ) Mohou mít také účinek antimanický, antidepresivní, anxiolytický a hypnotický Užívají se v léčbě schizofrenie, schizoafektivních poruch, bludných poruch a v řadě dalších

Rozdělení antipsychotik skupina příklady konvenční antipsychotika (neuroleptika): bazální (sedativní) antipsychotika (výraznější hypnosedativní působení nižší afinita k D 2 receptorům) incizívní antipsychotika (nižší hypnosedativní působení vyšší afinita k D 2 receptorům) atypická antipsychotika (antipsychotika III. generace) chlorpromazin, chlorprotixen, clopenthixol, levopromazin, periciazin, thioridazin droperidol, flupentixol, fluphenazin, fluspirilen, haloperidol, melperon, oxyprothepin, penfluridol, perphenazin, pimozid, prochlorperazin, trifluoperazin sulpirid, amisulprid, risperidon, ziprasidon, sertindol, klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin, aripiprazol, paliperidon

Pozitivní a negativní příznaky schizofrenie n n Příznaky schizofrenního onemocnění lze rozdělit na negativní a pozitivní (vliv nových atypických antipsychotik na negativní příznaky schizofrenie podporuje toto rozdělení schizofrenií). Existuje značný překryv pozitivních a negativních symptomů skupiny s pozitivními, smíšenými a negativními příznaky. Na základě analýzy dat navrhují někteří autoři rozlišovat složku negativní, pozitivní, vzrušení, kognitivní a depresivní. negativní pozitivní nedostatky v řeči halucinace afektivní oploštěnost bludy apatie bizarní chování anhedonie – asocialita porucha platného společenského myšlení narušená pozornost Andreasen N. C. , Roy M. -A. , Flaum M. : Positive and negative symptoms. In: Schizophrenia, Hirsch S. R. and Weinberger D. R. , eds. , Blackwell Science, pp. 28 -45, 1995

Atypická antipsychotika Generický název Firemní název Dávka (mg) D 2, D 3 selektivní antagonisté sulpirid DOGMATIL, PROSULPIN 50 -1200 amisulprid SOLIAN, DENIBAN 50 -1200 SDA (antagonisté serotoninových a dopaminovych receptorů) risperidon RISPERDAL, RISPEN 4 -8 ziprasidon ZELDOX 40 -160 sertindol SERDOLECT 12 -20 paliperidon INVEGA 6 -12 MARTA (multireceptoroví antagonisté) klozapin LEPONEX 200 -600 olanzapin ZYPREXA 5 -20 quetiapin SEROQUEL 300 -600 zotepin ZOLEPTIL 75 -300 dopaminoví dualisté/serotoninoví antagonisté aripiprazole ABILIFY

Mechanismy účinku antipsychotik konvenční antipsychotika blokáda postsynaptických D 2 receptorů v meso-limbické dráze (potlačení pozitivních symptomů); zvýšené uvolňování DA a blokáda 5 -HT 2 A atypická receptorů v meso-kortikální dráze antipsychotika (potlačení negativních symptomů); vazba na další receptory (účinnost v terapii afektivních symptomů, zlepšení kognitivních funkcí)

Dopaminergní dráhy Existuje 8 dopaminergních cest – hlavní jsou: 1. mesolimbická 2. mesokortikální 3. nigrostriatální 4. tuberoinfundibulární

Dopaminergní systém v mozku nigrostriatální mesokortikální bazální ganglia substantia nigra nucleus accumbens hypotalamus tegmentum mesolimbická tuberoinfundibulární

Mesolimbická dráha n n n z ventral tegmental area (VTA; ve středním mozku) do nucleus accumbens (ve striátu) - součást limbického systému předpokládá se, že je zahrnuta v tvorbě příjemných pocitů a je spojena s pocity odměny a bažení; proto je zahrnuta v neurobiologických teoriích závislostí je ovlivněna antipsychotiky – blokáda dopaminových receptorů v této dráze narušení dopaminové funkce (nadbytek dopaminu) této oblasti je spojeno s psychózou a pozitivními symptomy schizofrenie (halucinace, bludy) úbytek neuronů v této dráze při Parkinsonově nemoci (výraznější v nigrostriatální dráze)

Mesokortikální dráha n n z VTA do frontální kůry, hlavně do čelních laloků nezbytná pro normální kognitivní funkce dorzolaterálního prefrontálního kortexu spojena s mesolimbickou drahou předpokládá se spojení s negativními symptomy schizofrenie

Nigrostriatální dráha n n n ze substantia nigra do striáta cesta spojená s kontrolou a produkcí pohybů degenerace (úbytek dopaminových neuronů) při Parkinsonově nemoci zahrnuta v produkci tardivní dyskinézy (jeden z vedlejších účinků antipsychotik) tardivní dyskinéza: • symptom vyvolaný dlouhodobým podáváním vysokých dávek antagonistů dopaminových receptorů (hlavně antipsychotik) • charakterizována opakovanými, nedobrovolnými, bezúčelnými pohyby (grimasování, vystrkování jazyka, svraštění a špulení rtů, rychlé mrkání, rychlé pohyby paží, nohou a trupu, narušené pohyby prstů)

Tuberoinfundibulární dráha n n n z hypotalamu (arcuate nucleus mediobazálního hypotalamu = „tuberální oblast“) do median eminence („infundibulární oblast“), který propojuje hypotalamus s hypofýzou (pituitary gland) cesta ovlivňuje sekreci některých hormonů, např. prolaktinu z hypofýzy některá antipsychotika blokují dopaminergní přenos v této dráze, což vede ke zvýšeným koncentracím prolaktinu v krvi (hyperprolaktinémie může způsobit abnormální laktaci, narušení menstruačního cyklu, problémy se zrakem, bolesti hlavy a sexuální dysfunkce)

Receptorové systémy ovlivněné některými atypickými antipsychotiky risperidon D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 7, 1, 2 sertindol D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 2 C, 5 -HT 6, 5 -HT 7, D 3, 1 ziprasidon D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 1 D, 5 -HT 2 C, 5 -HT 7, D 3, 1, NRI, SRI loxapin D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 6, 5 -HT 7, D 1, D 4, 1, M 1, H 1, NRI zotepin D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 2 C, 5 -HT 6, 5 -HT 7, D 1, D 3, D 4, 1, H 1, NRI clozapin D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 1 A, 5 -HT 2 C, 5 -HT 3, 5 -HT 6, 5 -HT 7, D 1, D 3, D 4, 1, 2, M 1, H 1 olanzapin D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 2 C, 5 -HT 3, 5 -HT 6, D 1, D 3, D 4, D 5, 1, M 1 -5, H 1 quetiapin D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 6, 5 -HT 7, 1, 2, H 1 aripiprazol D 2, 5 -HT 2 A, 5 -HT 1 A, 1, 2, H 1 paliperidon D 2, 5 -HT 2 A, H 1, 2

Nežádoucí účinky antipsychotik n n n n extrapyramidové příznaky anticholinergní účinky zvýšení prolaktinu sexuální dysfunkce zvýšení hmotnosti hematologické účinky kardiotoxicita, a další

Antidepresiva - indikace n n n Depresivní epizoda monopolární i bipolární Afektivní poruchy Obsedantně kompulzivní poruchy Panická porucha Poruchy příjmu potravy Psychosomatická onemocnění Posttraumatické stresové poruchy Abstinenční syndromy Algické syndromy Hyperkinetické a emoční poruchy u dětí Enuréza Narkolepsie

1. generace antidepresiv n n n Tricyklická a tetracyklická antidepresiva, blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, případně dopaminu Některá jsou aktivující, jiná sedativní Blokují muskarinové receptory, histaminové H 1 receptory, alfa 1, 2 adrenergní receptory Mnoho nežádoucích účinků: anticholinergní (suchost sliznic), antihistaminové (sedace, ospalost), adrenolytické (hypotenze, závratě), zvýšení záchvatové pohotovosti, kardiotoxické (arytmie), kožné reakce, syndrom z vysazení (třes, úzkost), možný přesmyk do mánie Nebezpečí intoxikace, četné interakce Účinek za 3 - 6 týdnů

1. generace antidepresiv TCA, Te. CA tricyklická a tetracyklická antidepresiva Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) amitriptylin AMITRIPTYLIN 75 -200 nortriptylin NORTRILEN 50 -150 imipramin MELIPRAMIN 75 -250 klomipramin ANAFRANIL, HYDIPHEN 75 -225 dosulepin PROTHIADEN 100 -300 dibenzepin NOVERIL 240 -720 maprotilin LUDIOMIL, MAPROTILINE 75 -150 Mechanismus účinku inhibice serotoninu a noradrenalinu s následným zvýšením jejich koncentrace v synaptické štěrbině

2. generace antidepresiv • Inhibují reuptake serotoninu a noradrenalinu jako 1. generace, ale nemají anticholinergní nežádoucí účinky • Mají lepší snášenlivost než léky 1. generace 2. generace antidepresiv Generický název viloxazin Firemní název VIVALAN Průměrné dávky (mg) 100 -300 Mechanismus účinku inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu

3. generace antidepresiv Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanismus účinku SSRI selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu fluvoxamin FEVARIN 100 -300 fluoxetin DEPREX, DEPRENON, PROZAC, PORTAL, FLOXET, FLUXONIL, MAGRILAN 20 -60 citalopram SEROPRAM, CITALEC 20 -60 escitalopram CIPRALEX 10 -20 paroxetin SEROXAT, PAROLEX 20 -60 sertralin ZOLOFT, SERLIFT, ASENTRA 50 -200 inhibice zpětného vychytávání serotoninu

3. generace antidepresiv Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku SARI (antidepresiva se zdvojeným serotoninovým působením) trazodon TRITTICO AC 4 -8 nefazodon SERZONE, DUTONIN 100 -300 NARI (inhibitory reuptake noradrenalinu ) reboxetin EDRONAX 4 -8 inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu DARI (inhibitory reuptake dopaminu) amineptin tianeptin COAXIL 75 zvyšuje zpětné vychytávání serotoninu

4. generace antidepresiv Dual acting antidepressants Mixed reuptake inhibitors Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku SNRI (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) venlafaxin EFECTIN 75 -375 venlafaxin ER EFECTIN ER (extended relesase) 75 -225 milnacipran IXEL 50 -100 duloxetine CYMBALTA, YENTREVE DNRI (inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu) bupropion WELLBUTRIN ZYBAN 150300

4. generace antidepresiv Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku Blokující 2 -receptory mianserin LERIVON, MIABENE 60 -90 mirtazapin REMERON 15 -45 zvyšují syntézu a uvolňování noradrenalinu blokují α 2 -adrenoceptory na serotoninových neuronech se zvyšující se tvorbou a uvolňováním serotoninu Jiné inhibitory zpětného vychytávání monoaminů hypericum JARSIN perforatun 900 slabý inhibitor NA, 5 -HT, DA

Inhibitory MAO Neselektivní a ireverzibilní: (IMAO-A a IMAO-B) fenelzin NARDIL isocarboxazid MARPLAN nialamid NIAMID, NUREDAL tranylcypromin PARNATE Selektivní a reverzibilní moklobemid MAO-A brofaromin toloxaton MAO-B AURORIX CONSONAR HUMORYL selegilin (L-deprenyl) SEPATREM, JUMEX

Jiná psychofarmaka s antidepresivním účinkem Tymoprofylaktika lithium LITHIUM CARBONICUM, CONTEMNOL karbamazepin BISTON, TEGRETOL, FINLEPSIN, TIMONIL antiepileptika II. generace soli kyseliny EVERIDEN, CONVULEX, ORFIRIL, DEPAMID valproové lamotrigin antiepileptika gabapentin III. generace topiramat LAMICTAL GABAPENTIN, NEURONTIN TOPAMAX Atypická antipsychotika (neuroleptika) - SDA klozapin LEPONEX, CLOZARIL, ALEMOXAN olanzapin ZYPREXA quetiapin SEROQUEL Trijodthyronin (T 3)

Tymoprofylaktika Generický název Denní dávka (mg) Sérové koncentrace LITHIUM CARBONICUM 900 – 1000 0, 5 - 0, 8 mmol/l CONTEMNOL 1000 - 1500 0, 8 - l, 2 mmol/l BISTON, karbamazepin TEGRETOL, TIMONIL 400 - 1500 5 - 10 ng/ml kyselina valproová 900 - 2000 50 -100 ng/ml lithium carbonicum Firemní název EVERIDEN, ORFIRIL,

Rozdělení antidepresiv podle primárního biochemického účinku inhibitory katabolismu neurotransmiterů (IMAO) blokátory reuptake neurotransmiterů (SRI/NRI, SSRI, SNRI) agonisté receptorových systémů (5 -HT 1 A) antagonisté receptorových systémů ( 2 -AR, 5 -HT 2) inhibitory či stimulátory nitrobuněčných složek transdukce signálu (G proteinů, adenylátcyklas, fosfolipas, proteinkinas, fosfatas, ATPas, proteinů závislých na membránových fosfolipidech, transkripčních nebo růstových faktorů) nebo buněčné energetiky

Účinky blokátorů 2 -adrenoceptorů

Účinky reverzibilních inhibitorů MAO-A (RIMA)

Účinky SSRI

Postreceptorové účinky antidepresiv n n n Na synaptickou transmisi však nemají výrazný vliv některé látky používané v léčbě bipolární afektivní poruchy, jako je lithium (Li), antikonvulziva kyselina valproová (VPA) a karbamazepin a elektrokonvulzivní terapie (ECT). Navíc dlouhodobě existuje nedostatek významnějších pokroků ve vývoji nových, účinnějších léků pro poruchy nálady. Tyto skutečnosti vedly k orientaci výzkumu na úlohu nitrobuněčných signálních kaskád a nemonoaminergních systémů v patofyziologii a léčbě poruch nálady.

ANTIDEPRESIVA Trk. B R-Gs R-Gq/11 CREB BDNF Trk. B NEUROPLASTICITA BUNĚČNÁ ODOLNOST NEUROGENEZE PŘEŽÍVÁNÍ BUNĚK Glu. R Wnt. R GSK-3 Bcl-2 Li VPA cyt c, Ca 2+, AIF, MTP, Δψm kaspasy

Neuroplasticita n n Neuroplasticita zahrnuje různé procesy, na jejichž základě je mozek schopen přijímat různé vnitřní i vnější podněty, přizpůsobovat se jim a odpovídat na ně. V dospělém mozku neuroplasticita zahrnuje: • změny dendritických funkcí • přetváření synapsí • dlouhodobou potenciaci • růst a větvení („sprouting“) axonů a dendritů • synaptogenezi a dokonce i neurogenezi Mesulam 1999, Nestler et al. 2002

Neurotrofní signální kaskády n n Neurotrofiny jsou regulační faktory, které zprostředkují diferenciaci a přežití neuronů, modulaci synaptické transmise a synaptické plasticity. Zvláště BDNF je účinný fyziologický faktor přežívání zahrnutý do různých patofyziologických podmínek. Buněčné účinky BDNF jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů: 1. vysokoafinním Trk. B (tyrosin receptor kinase) 2. nízkoafinním p 75 (pan-neurotrofin) n Je zajímavé, že endogenní neurotrofní faktory realizují své účinky podporující přežití většinou inhibicí kaskád buněčné smrti, spíše než podporou růstu, jak se dříve předpokládalo.

Poškození plasticity stresem a poruchami nálady STRES, DEPRESE trofické faktory zdroj energie CRF, kortisol neznámý glutamát gliové buňky glukokortikoidní receptor Ca 2+ hyperaktivace glukózový Ca 2+-závislých transport enzymů kyslíkové radikály Manji et al. 2003 energetická kapacita BDNF trofická podpora atrofie, ohrožení a smrt neuronů inhibice hipokampální neurogeneze

Vliv antidepresiv na přežití buněk n n Faktory zahrnuté do atrofie neuronů a jejich přežití mohou být cíly antidepresivní léčby. K up-regulaci CREB a BDNF dochází v odezvě na různá antidepresiva (včetně ECT), což indikuje, že c. AMPCREB kaskáda a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly těchto léčiv. Výsledky podporují hypotézu, že léčba antidepresivy vede k efektům podobným neurotrofním. Chronické podávání antidepresiv také zvyšuje neurogenezi v hipokampálních strukturách, tj. zvyšuje proliferaci a přežití nových neuronů. Opačné účinky stresu a antidepresiv na hipokampální neurogenezi ukazují, že změny v hipokampální neurogenezi jsou podstatné v klinickém syndromu deprese.

Bcl-2, kaspasy n n Bcl-2 (akronym pro „B-cell lymphoma/leukemia-2 gene“) rodina proteinů je zahrnuta v regulaci apoptotické buněčné smrti a je tvořena členy jak antiapoptotickými, tak proapoptotickými. Samotný Bcl-2 zeslabuje apoptózu: 1. sekvestrací kaspas (cysteinové proteasy sloužící jako centrální regulátory apoptózy, vlastní vykonavatelé apoptotické smrti), 2. zabráněním uvolňování mitochondriálních apoptotických faktorů (kalcium, cytochrom c, apoptosu indukující faktor) do cytoplasmy, 3. zvýšením přenosu (uptake) kalcia do mitochondrií. n Bcl-2 je nejen hlavní neuroprotektivní protein, ale vykazuje i účinky neurotrofní a podporuje rašení a větvení („sprouting“) neuritů a axonů.

GSK-3 n n GSK-3 ([glykogensynthasa]kinasa-3) je serinová/threoninová kinasa, která může být deaktivována podněty pocházejícími z různých signálních cest, např. z Wnt cesty, fosfatidylinositol-3 (PI 3) kinasové cesty, inzulinové cesty, od PKA nebo PKC, a dalších. Hypotéza: lithium (a jiné medikace) může přes inhibici GSK 3 podporovat buněčné procesy určující bioenergetiku, neuroplasticitu, neurogenezi, odolnost a přežívání. Aktivitu GSK-3 moduluje mnoho stabilizátorů nálady a antidepresiv, a to buď přímo, nebo následnými mechanismy. GSK-3 má zřejmě významnou úlohu v patofyziologii a léčbě bipolární poruchy. GSK-3 moduluje apoptózu a synaptickou plasticitu a pravděpodobně cirkadiální cyklus modulací genové exprese proteinů zahrnutých do těchto procesů. Gould and Manji 2005

Histondeacylasa n n V posledních letech byl objeven nový mechanismus, jímž může valproát regulovat genovou expresi jako inhibitor histondeacylasy (HDAC). Acetylace histonů snižuje jejich afinitu pro DNA, což je hlavní epigenetický regulátor genové exprese. • Epigenetické změny představují mechanismus, jímž může být dlouhodobě (i permanentně) změněna genová exprese. Jak snížení metylace DNA, tak zvýšení acetylace histonů mění lokální strukturu chromatinu umožňující přístup transkripčních faktorů, což má za následek upregulaci genové transkripce. Takové epigenetické změny jsou stabilní, ale potenciálně vratné. n Inhibitory HDAC mohou mít potenciál vracet některé škodlivé epigenetické účinky z dřívějších období života (např. důsledky působení stresorů z časných období života).

Neurotrofní účinky antidepresiv n Dlouhodobé podávání různých antidepresiv (včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a po ECT) vede ke zvýšení přenosu v signální dráze c. AMP/CREB/BDNF, tj. ke zvýšeným aktivitám • adenylátcyklasy, • proteinkinasy A (PKA), • transkripčního faktoru aktivovaného v odezvě na zvýšené c. AMP („c. AMP response element-binding protein“, CREB), • BDNF a jeho receptoru Trk. B (což vede k podpoře plasticity neuronů, jejich přežívání, konektivity a fungování) n CREB může být fosforylován (aktivován) také proteinkinasami závislými na Ca 2+ a kalmodulinu (Ca 2+/Ca. M) v odezvě na aktivaci receptorů napojených na fosfoinositidovou cestu nebo glutamátových ionotropních receptorů.

Neurotrofní účinky antidepresiv n n n Předpokládá se, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv a jejich podávání tedy vede k účinkům podobným účinkům neurotrofním. BDNF má také řadu akutních účinků, např. usnadňuje uvolňování řady neurotransmiterů a potencuje jak excitační, tak inhibiční transmisi. Chronické podávání řady antidepresiv vede také ke zvýšené neurogenezi v hipokampálních strukturách. Případné propojení mezi hipokampální neurogenezí a patofyziologií deprese je však nutno potvrdit dalším výzkumem.

Postreceptorové účinky antidepresiv Dlouhodobé podávání antidepresiv Snížení funkce a exprese 5 -HT a NA receptorů Zvýšení přenosu v signální dráze c. AMP Zvýšená translokace podjednotek PKA do jádra Zvýšená exprese transkripčního faktoru CREB Zvýšená exprese růstového faktoru BDNF a jeho receptoru Trk. B Zvýšená plasticita neuronů (přežití, přetváření, rašení, ochrana před poškozením, atrofií a apoptózou)

Neurotrofní účinky antidepresiv Nestler et al. 2002

Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady n n Lithium i valproát v terapeutických koncentracích silně aktivují neurotrofní signální kaskádu i jiné signální cesty a transkripční faktory. Lithium výrazně zvyšuje koncentrace cytoprotektivního proteinu Bcl-2. Lithium a valproát inhibují GSK-3, což má rovněž neuroprotektivní účinky. Sdíleným biochemickým cílem ovlivněným dlouhodobým podávání lithia i valproátu je signální cesta zahrnující proteinkinasu C (PKC). Einat and Manji 2006

Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady n n Je dlouho známo, že lithium je nekompetitivní inhibitor inositolmonofosfatasy a navíc lithium i valproát snižují transport myo-inositolu do buněk; tyto účinky vedou ke snížení aktivity PKC. Lithium zvyšuje buněčnou odolnost také zeslabením NMDA zprostředkované excitotoxicity. Zvýšení koncentrací N-acetylaspartátu v šedé hmotě po chronickém podávání lithia potvrzuje jeho silné neuroprotektivní a neurotrofní účinky u lidí. Lithium také zvyšuje hipokampální neurogenezi. Zarate et al. 2006

Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady n n Lithium přes účinky na Bcl-2 a p 53 (proapoptotický protein) působí na mitochondrie jako stabilizátor membránové integrity a předchází otevírání pórů MTP („mitochondrial permeability transition pore“), což je klíčový děj v buněčné smrti. V současné době je diskutována především aktivace Bcl-2 a inhibice GSK-3 lithiem a inhibice GSK-3 a histondeacylasy valproátem.

Neurotrofní a neuroprotektivní účinky antidepresiv, Li a VPA

Možnosti zvýšení aktivity neurotrofní signální kaskády 1. Aktivace receptorů neurotrofních faktorů vede k aktivaci signální cesty mitogenem aktivovaných proteinkinas (MAP kinas) a zvýšené expresi antiapoptotického proteinu Bcl-2 je nejen hlavní neuroprotektivní protein, ale vykazuje i účinky neurotrofní. Zvýšená exprese Bcl-2 tedy může kompenzovat škodlivé účinky stresu na funkce neuronů. 2. Dlouhodobé podávání různých antidepresiv (včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a ECT) vede k regulaci neurotrofní signální kaskády a zvýšené expresi CREB a BDNF, což ukazuje, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv. (Duman et al. 1997, Duman et al. 2000, D´Sa and Duman 2002)

Možnosti zvýšení aktivity neurotrofní signální kaskády 3. Inhibitory fosfodiesteras (PDE; štěpení c. AMP), mohou zvýšit aktivitu CREB - inhibitory PDE 4 prostupující do mozku by mohly být další třídou antidepresiv. 4. Jsou vyvíjeny malé molekulové přepínače interakcí protein-protein, které mají potenciál regulovat aktivitu růstových faktorů, mitogenem aktivovaných proteinkinasových kaskád a interakcí mezi homo- a heterodimery z rodiny Bcl-2 proteinů. 5. Bcl-2 je nejen neuroprotektivní protein, ale také klíčový regulátor mitochondriálních funkcí. Zdá se, že vychytávání Ca 2+ mitochondriemi má klíčovou úlohu v modulaci synaptické plasticity. (Stork and Renshaw 2005)

Regulátory plasticity neuronů jako cíle nových antidepresiv agens účinky inhibitory fosfodiesteras zvyšují koncentraci fosforylovaného CREB modulátory MAP kinas zvyšují expresi hlavního neurotrofního proteinu, Bcl-2 agonisté metabotropních glutamátových modulují uvolňování nadměrného receptorů mglu 2, 3, 4, 6, 7, 8 množství glutamátu léky blokující presynaptické Na+-kanály zeslabují uvolňování glutamátu potenciátory AMPA receptoru zvyšují expresi BDNF antagonisté NMDA receptoru zvyšují plasticitu a přežívání buněk nové látky zvyšující uvolňování trofických faktorů z glií a zvyšující odstraňování nadměrného glutamátu užitečné při léčbě depresivních poruch antagonisté CRH nebo glukokortikoidních zeslabení škodlivých účinků receptorů hyperkortisolemie a další efekty látky, které upregulují Bcl-2 mohly by být užitečné v léčbě deprese i jiných stresem vyvolaných poruch Manji et al. 2003

Hypnotika n n n Hypnotika navozují spánek – léčba nespavosti, anestezie. Hypnotika lze dělit do 3 generací: • I. generace – barbiturátová a nebarbiturátová hypnotika, chloralhydrát, paraldehyd, klomethiazol • II. generace – benzodiazepinová hypnotika • III. generace – Z-sloučeniny (zopiklon, zolpidem, zaleplon) • jiná psychofarmaka působící hypnoticky – antidepresiva, antipsychotika, antihistaminika, melatonin Účinkují agonisticky na receptorový komplex

Hypnotika n Barbituráty: • agonisté GABAA receptoru • vysoké riziko vzniku závislosti, letalita při předávkování, vznik tolerance, po vysazení vzniká rebound insomnie, působí tlumivě na respiraci, po vysazení vzniká život ohrožující abstinenční syndrom n Nebarbiturátová hypnotika: • podobná barbiturátům (riziko závislosti, letalita) n Benzodiazepinová hypnotika: • tolerance k anxiolytickým účinkům se může vyvinou po cca 3 měsících; • existuje riziko vzniku závislosti a abstinenčního syndromu po vysazení • dělí se na dlouhodobě, střednědobě a krátkodobě působící n Hypnotika III. generace: • • není riziko vzniku závislosti, ani abstinenčního syndromu zopiklon – agonista ω1 a ω2 benzodiazepinových receptorů, zolpidem a zaleplon – agonisté ω1

Hypnotika skupina 1. generace 2. generace 3. generace jiná psychofarmaka s hypnotickým účinkem název barbituráty chloralhydrát glutethimid nitrazepam flunitrazepam triazolam midazolam cinolazepam zolpidem zopiklon zalepton antihistaminika (promethazin) antidepresiva (mirtazapin, trazodon) antipsychotika melatoniny

Hypnotika 1. generace 2. generace Generický název barbituráty chloralhydrát glutethimid nitrazepam Firemní název CHLORALOURAT NOXYRON NITRAZEPAM SLOVAKOFARMA FORTE flunitrazepam ROHYPNOL triazolam midazolam cinolazepam zolpidem HALCION DORMICUM Forma tbl. 250 mg tbl. 5; 10 mg tbl. 1 a 2 mg inj. 2 mg tbl. 0, 125 mg tbl. 7, 5 a 15 mg inj. 5 mg tbl. 40 mg tbl. 10 mg GERODORM 3. generace STILNOX, HYPNOGEN zopiklon IMOVANE tbl. 7, 5 mg zaleplon SONATA tbl. 10 mg Jiná Antihistaminika (promethazin – PROTHAZIN) psychofarmaka Antidepresiva (mirtazapin, trazodon) s hypnotickým Antipsychotika účinkem Melatoniny Průměrné dávky (mg) 500 – 1000 250 - 500 5 - 20 0, 5 – 2 1 - 2 0, 125 - 0, 5 7, 5 – 15 20 – 40 10 - 20 3, 75 – 7, 5 5 – 10

Anxiolytika n n Anxiolytika jsou léky předepisované pro léčbu symptomů úzkostné nálady a případné další symptomy s tím související. Mohou mít také účinek hypnosedativní, antikonvulzivní a myorelaxační. Obecně se dělí na 1. barbiturátová – vysoké riziko závislosti, nepředepisují se 2. benzodiazepinová 3. nebenzodiazepinová – propandioly, hydroxyzin, buspiron 4. jiní anxiolyticky působící psychofarmaka – antidepresiva, antipsychotika, β-blokátory Barbituráty a benzodiazepiny jsou alosterickými modulátory funkce inhibičního GABAA receptoru.

Nebenzodiazepinová anxiolytika n n n Chemicky se jedná především o propandioly. Mezi propandiolová anxiolytika patří meprobamát: • je méně rizikový ve vyvolání závislosti než barbituráty, ale může vzniknout tolerance a závislost fyzická i psychická • účinkuje agonisticky na GABAA/benzodiazepinový komplex (přímo na chloridový kanál nebo na barbiturátové vazebné místo); agonista adenosinových receptorů; inhibuje zpětné vychytávání adenosinu Piperazinovým anxiolytikem je hydroxyzin: • antagonizuje receptory H 1, m. ACh, 5 -HT 2, α 1 -AR, D 2 Do skupiny azapironů patří např. buspiron: • plný agonista presynaptických 5 -HT 1 A autoreceptorů a částečný agonista postsynaptických 5 -HT 1 A; mírná blokáda D 2 autoreceptorů Nová nesedativní nebenzodiazepinová anxiolytika (alpidem, pagoclone) jsou odvozena od Z-sloučenin (zopiklon, zolpidem, zaleplon).

Benzodiazepinová anxiolytika n n n Benzodiazepinová anxiolytika vykazují relativně nízké riziko vzniku závislosti, nicméně může vzniknout slabá fyzická a silná psychická závislost (například na diazepam), nebo střední fyzická a silná psychická závislost (například na alprazolam, oxazepam, temazepam). Fyzická závislost vzniká obvykle po delší době, tolerance nemusí vzrůstat, po vysazení vzniká abstinenční syndrom. Nejvíce používaná a ordinovaná skupina psychofarmak (často nadužívané). Ultrakrátký (2 -4 hodiny), krátký (méně než 12 hodin), střední (1224 hodin) nebo dlouhý (více než 24 hodin) poločas. Nejčastější nežádoucí účinky: únava, ospalost, zmatenost, závratě, hypotenze, amnézie, riziko vzniku závislosti. Vhodné pro krátkodobou léčbu úzkosti (účinnost, rychlý nástup). Agonisté benzodiazepinových receptorů, které potencují účinek GABAA a jsou umístěny v GABAA/benzodiazepinovém komplexu.

Anxiolytika Generický název Firemní název Forma Průměrné dávky (mg) n propandiolové anxioloytika guaifenesin GUAJACURAN drg. 200, 400 mg inj. 1 g tbl. 200 mg mefenoxalon DORSIFLEX, DIMEXOL meprobamat MEPROBAMAT tbl. 400 mg LÉČIVA n piperazinový derivát hydroxyzin ATARAX tbl. 10, 25 mg inj. 100 mg sir. n azaspirodekanadionový derivát buspiron BUSPIRON, tbl. 5, 10 mg BUSPAR, ANXIRON 400 - 3000 400 - 1200 800 - 2400 20 – 100 300 - 400 15 -30

Anxiolytika (benzodiazepinové deriváty) Generický název diazepam Firemní název Forma Průměrné dávky (mg) 10 - 60 DIAZEPAM SLOVAKOFARMA APO-DIAZEPAM APAURIN, SEDUXEN DIAZEPAM DESITIN SUPP. DEFOBIN, ELENIUM RAPEDUR OXAZEPAM LÉČIVA tbl. 2, 5; 10 mg inj. 10 mg bromazepam NEUROL XANAX SR LEXAURIN tbl. 0, 25 mg ; 1 mg tbl. 0, 25; 0, 5; 1; 2 mg tbl. 1; 2; 3 mg tbl. 1; 5; 3 mg medazepam ANSILAN, RUDOTEL tbl. 10 mg 20 - 40 tofisopam GRANDAXIN tbl. 50 mg 100 - 400 klorazepát draselný lorazepam TRANXENE TAVOR tbl. 5; 10; 50 mg inj. 20; 50; 100 mg tbl. 1; 2, 5 mg klobazam FRISIUM tbl. 10 mg 20 - 60 prazepam DEMETRIN tbl. 10 mg 20 - 40 klonazepam RIVOTRIL tbl. 0, 5 ; 2 mg gttae 10 -25 mg/ml inj. 1 mg tbl. 0, 25; 1 mg chlordiazepoxid oxazepam alprazolam ANTELEPSIN supp. 5 mg tbl. a drg. 10 mg tbl. 10 mg 20 - 60 1 - 10 3 - 36 15 – 30 50 - 300 2 1 - 4

GABAA receptor

Neuroprotektiva n n Neuroprotektiva chrání neurony před poškozením, zlepšují metabolismus buněk a průtok krve mozkem. Zlepšují kognitivní funkce a vigilitu vědomí. Lze je rozdělit na: • • • nootropika antioxidanty antagonisty NMDA receptorů centrální vasodilatancia inhibitory acetylcholinesteras

Neuroprotektiva: Nootropika n n Ovlivňují především kvalitativní poruchy vědomí (delirium, zmatenost), ale i kvantitativní poruchy vědomí a procesy učení a paměti. Zlepšují bioenergetický potenciál buněk CNS: • ovlivněním aktivity neuronů • zlepšením průtoku krve v mozku n n n Indikace: stavy porušeného vědomí, včetně delirií při odvykacím stavu, stavů po intoxikacích, např. CO; stavy s poruchami paměti např. v časných stadiích demence a u stavů posttraumatických, postintoxikačních, pooperačních apod. Jsou málo toxické, mohou vyvolat nespavost, projevy psychického napětí, aj. Piracetam, Pyritinol

Neuroprotektiva: Antioxidanty n n n Chrání neurony před oxidačním stresem (volnými kyslíkovými radikály) zvýšením aktivity glutathionperoxidasy. Vitamin E Selegilin: ireversibilní inhibitor MAO-B – zvýšení koncentrace dopaminu v mozku, brání apoptóze, potencuje tvorbu neurotrofinů; indikace: Parkinsonova choroba, Alzheimerova demence

Neuroprotektiva: Antagonisté NMDA receptorů n Memantin – brání excitotoxickému působení glutamátu a kalcia; léčba vaskulární demence, zlepšení vigility vědomí.

Neuroprotektiva: Centrální vazodilatancia n n n Snižují tonus hladkého svalstva cév v mozku i periferii. Podporují mozkovou perfúzi, zlepšují reologické vlastnosti krve. Patří mezi ně: • ergotové alkaloidy – kodergocin, nicergolin • xantinové deriváty – pentoxyfylin, propentofylin, denbufylin

Neuroprotektiva: Inhibitory acetylcholinesteras n n n Potlačují biodegradaci acetylcholinu v mozku. Ovlivňují příznivě kognitivní funkce (vizuálně motorické dovednosti, učení, řeč, psychomotorické tempo a paměť). Používají se u pacientů s mírnou či středně těžkou formou demence Alzheimerova typu. Nežádoucí účinky jsou například průjem, nespavost, pocit na zvracení, závratě a další. Příklady: donepezil, rivastigmin, galantamin, metrifonát, fyzostigmin, eptastigmin

Zneužívané psychoaktivní látky n n Závislost na drogách lze definovat jako stav, v němž užívání látek, které může vést jak k produkci příjemných požitků, tak k redukci nepříjemných pocitů, je charakterizováno těmito dvěma nezbytnými a postačujícími podmínkami: 1. opakovaná neschopnost kontrolovat užívání jedné nebo více drog, 2. pokračování v užívání drog bez ohledu na významné škodlivé důsledky. Proces vzniku závislosti zahrnuje poškození funkčních systémů pro motivaci-odměnu, regulaci pocitů a inhibici kontroly chování. Konečnou společnou neurochemickou cestou pro upevňování návyku, uspokojení a vyvolání příjemných prožitků je v mozku mesolimbická dopaminová projekce. Předpokládá se, že v procesech závislosti má kromě dopaminergního systému úlohu i endogenní opioidní systém, stresové mechanismy a mnoho dalších neurotransmiterů, neuromodulátorů a jejich receptorů souvisejících s konsolidací paměťových stop.

Zneužívané psychoaktivní látky Duševní poruchy a poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek (dle MKN-10) F 10. Poruchy vyvolané požíváním alkoholu F 11. Poruchy vyvolané požíváním opioidů F 12. Poruchy vyvolané požíváním kanabinoidů F 13. Poruchy vyvolané užíváním sedativ nebo hypnotik F 14. Poruchy vyvolané požíváním kokainu F 15. Poruchy vyvolané požíváním jiných stimulancií (včetně kofeinu) F 16. Poruchy vyvolané požíváním halucinogenů F 17. Poruchy vyvolané užíváním tabáku F 18. Poruchy vyvolané užíváním organických rozpouštědel F 19. Poruchy vyvolané požíváním několika látek a požíváním jiných psychoaktivních látek

Hlavní třídy návykových látek hlavní třída psychostimulancia kanabinoidy halucinogeny opioidy alkohol barbituráty, benzodiazepiny prchavé syntetické látky anabolické steroidy kombinace několika látek a jiné psychoaktivní látky typický zástupce kokain, amfetamin, metamfetamin nikotin kofein 9 -tetrahydrokanabinol diethylamid kyseliny lysergové fencyklidin morfin, kodein, heroin, metadon etanol primární místo účinku membránové přenašeče pro monoaminové neurotransmitery nikotinový acetylcholinový receptor fosfodiesterasa kanabinoidní receptor CB 1 serotoninové a jiné receptory glutamátový NMDA receptor, lipidová dvojná vrstva opioidní receptory ligandem řízené iontové kanály (modulace GABAA a NMDA receptorů), lipidová dvojná vrstva modulace GABAA receptoru alprazolam, klonazepam, diazepam, meprobamát, fenobarbital, flunitrazepam organická rozpouštědla, lepidla více míst, vč. excitačních ionotropních glutamátových receptorů nebo inhibičních GABAA receptorů

Primární působení návykových látek

Konopí (kanabinoidy) n n Kanabinoidy – původně přírodní fytokanabinoidy v konopí setém (Cannabis sativa L. ), v širším smyslu potom všechny ligandy kanabinoidních receptorů. Existují tři základní typy kanabinoidů: 1. rostlinné kanabinoidy (fytokanabinoidy), 2. endogenní kanabinoidy (endokanabinoidy), 3. syntetické kanabinoidy. n Tetrahydrokanabinolem (THC) se obvykle rozumí izomer Δ 9 -tetrahydrokanabinol (Δ 9 THC), podle dřívější nomenklatury Δ 1 -THC.

Kanabinoidy

Chemické složky konopí Konopí obsahuje alespoň 489 chemických složek, z nichž 70 jsou kanabinoidy. n Podtřídy kanabinoidů: • • • typu kanabigerolu (CBG) typu kanabichromenu (CBC) typu kanabidiolu (CBD) typu Δ 9 -tetrahydrokanabinolu (Δ 9 -THC) typu Δ 8 -tetrahydrokanabinolu (Δ 8 -THC) kanabicyclolu kanabielsoinu kanabinolu Velikost účinků kanabinodiolu marihuany je vztažena kanabitriolu k obsahu Δ 9 -THC. jiné kanabinoidy

Pozorované a předpokládané účinky konopných drog n n n psychika a vnímání vědomí a psychomotorický výkon nervový systém tělesná teplota kardiovaskulární systém oči respirační systém genetický materiál gastrointestinální trakt hormonální systém imunitní systém vývoj plodu

Farmakokinetika n n Kouření je zvláště účinný způsob, jak dostat Δ 9 -THC do mozku. Prvotní metabolismus nastává v plicích a játrech, kdy je hlavním aktivním metabolitem 11 -hydroxy- Δ 9 -THC (11 -OH-THC); účinný metabolismus v játrech jej dále mění na nepsychoaktivní kanabinoidy. Hladiny Δ 9 -THC se zvyšují velmi rychle a dosahují maxima ještě před koncem kouření a rychle klesají. Následuje pomalé uvolňování Δ 9 -THC z membrán a jiných struktur bohatých na lipidy – poločas eliminace je kolem 4 dnů. Úplná eliminace jedné dávky Δ 9 -THC může trvat až 5 týdnů a metabolity THC v moči chronických kuřáků marihuany byly nalezeny i 80 dnů po poslední dávce.

Farmakokinetika Koncentrace v plazmě (ng/ml) Čas (min. )

Metabolismus Δ 9 -tetrahydrokanabinolu

Endokanabinoidy Endogenními ligandy kanabinoidních receptorů (endokanabinoidy) jsou: anandamid (N-arachidonoyletanolamid) n 2 -AG (sn-2 -arachidonoylglycerol) nvirodhamin (O-arachidonoyletanolamin) nnoladin ether (2 -arachidonoylglycerylether) n. NADA (N-arachidonoyldopamin) n

Endokanabinoidy n Endogenní kanabinoidy jsou lipofilní signální molekuly, které splňují kritéria pro zařazení mezi neurotransmitery a které jsou uvolňovány z membránových fosfolipidů aktivovanými lipasami v odezvě na depolarizaci membrány a zvýšení nitrobuněčné koncentrace kalcia.

Endokanabinoidy n n V posledních letech bylo zjištěno, že endokanabinoidy zprostředkují zpětný signál od postsynaptických neuronů k presynaptickým uvolňování řady neurotransmiterů v mozku může být inhibováno aktivací presynaptických CB 1 receptorů lokalizovaných na různých typech nervových zakončení v mozku. Fyziologická funkce kanabinoidního systému je velmi komplexní a zahrnuje motorickou koordinaci, paměť, chuť k jídlu, modulaci bolesti a neuroprotekci.

Syntetické kanabinoidy Pro studium distribuce a farmakologických vlastností kanabinoidních receptorů v mozku byla syntetizována řada vysoce účinných a selektivních agonistů, antagonistů nebo inverzních agonistů, např. : n HU-210 (11 -hydroxy-Δ 8 -THC-dimethylheptyl) n CP 55, 940 n WIN 55, 212 -2 Prvním účinným a selektivním antagonistou CB 1 receptorů byl SR 141716 A (rimonabant), který je v současnosti testován v léčbě psychotických poruch a obezity.

Mechanismy působení n n n Lipofilní vlastnosti kanabinoidů předpoklad působení přes narušení uspořádání buněčných membrán. V současnosti - centrální účinky kanabinoidů jsou uskutečňovány přes receptorový mechanismus. CB 1 receptory se nacházejí především CNS, ale také v periferních neuronech a tkáních. CB 2 receptory jsou exprimovány primárně v buňkách imunitního systému. CB 1 receptory v mozku jsou odpovědné za psychotropní účinky kanabinoidů, včetně efektu odměny, tolerance a fyzické závislosti.

Mechanismy působení n n Δ 9 -THC je agonistou CB 1 a CB 2 kanabinoidních receptorů. Oba tyto receptorové typy jsou spojeny s G proteiny – negativně k adenylátcykláze a pozitivně k mitogenem aktivované proteinkinase a k uvolňování draslíku. Navíc jsou tyto receptory spojeny přes Gi/o proteiny s iontovými kanály, negativně k některým typům kalciových kanálů a pozitivně k některým typům draselných kanálů CB 1 receptory patří mezi nejpočetnější metabotropní receptory v mozku. Inhibice kalciových kanálů kanabinoidy vysvětluje následné snížené uvolňování různých neurotransmiterů z presynaptických zakončení = retrográdní ovlivnění neurotransmise. Hlavními funkcemi kanabinoidních receptorů jsou potlačení uvolňování GABA, potlačení uvolňování a uptake glutamátu a vliv na uvolňování dalších neurotransmiterů.

Mechanismy působení kanabinoidů

Účinky kanabinoidů na CNS n Nápadné psychologické účinky THC ze rozdělit do 4 skupin: • afektivní (euforie, veselost) • senzorické (zvýšené vnímání vnějších podnětů a vlastního těla) • somatické (pocit plovoucího těla nebo klesání v posteli) • kognitivní (narušení vnímání času, selhání paměti, potíže s koncentrací) n n Konopí může zhoršit příznaky schizofrenie a může přivodit toto onemocnění u náchylných osob. Těžcí kuřáci marihuany mohou mít zvýšené depresivní příznaky oproti ostatním.

Pravděpodobné chronické účinky n n n chronická bronchitida syndrom závislosti na kanabinoidech narušení pozornosti narušení krátkodobé paměti a schopnosti organizovat a integrovat komplexní informace další vedlejší účinky se předpokládají, ale nejsou dosud prokázány velká pozornost je věnována účinkům konopí na vývoj adolescentů, jejich schopnost vzdělání a vznik „amotivačního syndromu“

Akutní vedlejší účinky n n n n úzkost a strach narušená pozornost narušená paměť narušený reakční čas a psychomotorické dovednosti a koordinace zvýšené riziko dopravních nehod zvýšené riziko psychotických příznaků u náchylných osob Vyvíjí se tolerance k těmto účinkům po chronickém užívání. Konopí nezpůsobuje velké poškození kognitivních funkcí.

Kanabinoidy a závislosti n n Po chronickém užívání konopných drog se vyvíjí tolerance. Vznik tolerance k agonistům receptorů spřažených s G proteiny je obecně spojen s downregulací receptorů nebo jejich a desenzibilizací odpojením od efektorových G proteinů. Rychlost desenzibilizace CB 1 receptorů je přitom nezávislá na účinnosti agonisty. Syndrom z odnětí drogy (abstinenční příznaky) byl prokázán u experimentálních zvířat, ale byl pozorován i u některých chronických kuřáků marihuany. Po dlouhou dobu se předpokládalo, že konopné drogy nejsou návykové. Tento názor však byl změněn v důsledku pokroků v pochopení farmakologie a neurochemie užívání kanabinoidů a závislosti na nich.

Kanabinoidy a závislosti n n Endokanabinoidní systém je důležitou složkou v mozkovém systému odměny i v emoční odezvě na stres. CB 1 receptory a jejich endogenní ligandy zesilují funkce mesolimbického dopaminergního systému v jeho regulaci příjmu potravy. Chronický stres zase downreguluje expresi CB 1 receptorů a snižuje obsah 2 -AG v hipokampu. Primární funkcí endokanabinoidního systému se zdá být regulace nebo kontrola chronického stresu. Endokanabinoidní systém se může účastnit primárních efektů odměny kanabinoidů, nikotinu, alkoholu a opioidů přes uvolnění endokanabinoidů ve VTA nebo zahrnutí endokanabinoidního systému v motivaci vyhledávat drogu.

Kanabinoidy a závislosti n n n Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopí relativně malá a je dána více psychologickými faktory než fyziologickými. Alespoň některá diagnostická vodítka pro syndrom závislosti jsou však poměrně často splněna, především u těžkých uživatelů konopí. Různé studie uvádějí, že procento čistých uživatelů marihuany, které lze klasifikovat jako závislé, se pohybuje mezi 2 a 10%. Vzhledem k rozšířenému užívání konopných drog je však celoživotní prevalence závislosti na kanabinoidech třetí nejrozšířenější diagnózou závislosti na návykových látkách, hned po tabáku a alkoholu. Riziko vzniku závislosti na kanabinoidy se zvyšuje se s množstvím a frekvencí užívání marihuany, zvláště u osob, které měly pozitivní reakci na užití kanabinoidů ve věku pod 16 let.

Kanabinoidy a závislosti n n Je diskutována hypotéza, podle níž je užívání konopných drog spojeno se zvýšeným rizikem vzniku závislosti na jiných drogách. Neurobiologické základy této hypotézy nebyly ověřeny a ve skutečnosti se může jednat o sociální jev. Akutní podání THC vede ke zvýšené excitaci dopaminergních neuronů ve VTA a také zvyšuje mimobuněčné koncentrace dopaminu v nucleus accumbens. Pro vznik efektu odměny a vývoj tělesné závislosti na kanabinoidech jsou pravděpodobně podstatné interakce mezi kanabinoidním, opioidním a dopaminovým systémem. Pro léčbu závislosti na kanabinoidech je účinná řada psychoterapií, existuje však málo studií o účinnosti farmakoterapie.

Kanabinoidy a psychotické poruchy n n Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmiterových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění. Úloha kanabinoidního systému v patogenezi schizofrenie je založena na pozorování, že užívání konopných drog může přivodit psychotické stavy s halucinacemi a bludy podobné symptomům schizofrenie nebo zhoršit symptomy schizofrenie. Rovněž kognitivní deficit vyvolaný užíváním kanabinoidů je podobný jako při schizofrenii.

Kanabinoidy a psychotické poruchy Bylo testováno 5 hypotéz o vztahu mezi užíváním konopných drog a schizofrenií: 1. samoléčba (schizofrenie způsobuje užívání kanabis kvůli zvládnutí negativních symptomů schizofrenie, nebo kvůli snaze o potlačení vedlejších účinků léčby antipsychotiky); 2. účinky jiných drog (užívání kanabis je provázeno užíváním dalších drog, které jsou odpovědné za vznik schizofrenie); 3. vliv faktorů vyvracejících, tj. jak užívání kanabis, tak schizofrenie jsou způsobeny jedním nebo více společnými etiologickými faktory; 4. silnější vliv u predisponovaných osob (užívání kanabis způsobuje vznik schizofrenie jen u osob náchylných k tomuto onemocnění); 5. etiologická hypotéza (užívání kanabis specificky přispívá k riziku vzniku schizofrenie). Zamítnuty byly hypotézy 1. a 2. , hypotéza 3. zůstává otevřená

Kanabinoidy a psychotické poruchy n n Za prokázané lze považovat zjištění, že konopné drogy mohou u náchylných osob indukovat latentní schizofrenní psychózu, nebo mohou zhoršit průběh onemocnění u schizofrenních pacientů. Symptomy deprese a psychosy nepredikují užívání kanabis. Nebylo pozorováno výrazné zvýšení výskytu schizofrenie po významném zvýšení vystavení populace konopným drogám. Kanabinoidní hypotéza schizofrenie: zvýšená aktivace endokanabinoidního systému, která je uskutečněna přes CB 1 receptory na GABAergních interneuronech ve VTA, basolaterální amygdale a mediální prefrontální kůře, může vést k hyperdopaminergnímu a hypoglutamátergnímu stavu, který může podmiňovat některé symptomy schizofrenie.

Kanabinoidy a poruchy nálady n n n Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady nebo úzkostným poruchám, jsou méně silné, než pro psychózu. Užívání konopí predikuje mírně zvýšené riziko vzniku první těžké deprese a silněji zvýšené riziko pro bipolární poruchu. Nebyla zjištěna asociace mezi užíváním kanabis a vznikem úzkostných poruch. Užívání kanabis zvyšuje riziko pro následné manické symptomy. Výsledky zatím neumožnily jasný průkaz kauzality užívání konopí a vzniku poruch nálady. Farmakologická modulace endokanabinoidního systému se by mohla být novou terapeutickou strategií pro léčbu poruch nálady vztažených ke stresu, jako je úzkost a deprese.

Potenciální terapeutické účinky n Působení kanabinoidů na přenos signálu je především inhibiční, což ukazuje na jejich úlohu v léčbě nemocí, kde je vhodná inhibice uvolňování neurotransmiterů. Byly popsány tyto účinky: - antinocicepční působení - svalová relaxace - imunosuprese - protizánětlivé působení - stimulace chuti k jídlu - snížení nitroočního tlaku n - zlepšení nálady - sedace - antialergické účinky - antiemetický efekt - bronchodilatace - neuroprotekce Molekulárními cíly léčiv jsou: • CB 1 a CB 2 receptory • transportní protein pro anandamid • enzym amidohydroláza (fatty acid amide hydrolase).

Terapeutické účinky kanabinoidů n n n Za prokázané lze považovat příznivé účinky kanabinoidů na nevolnost a zvracení, anorexii a kachexii. Relativně dobře potvrzené jsou i účinky na spasticitu (způsobenou roztroušenou sklerózou nebo poraněním míchy), neurogenní bolest, poruchy pohybu (Tourettův syndrom, dystonii, Parkinsonovu chorobu, třes, tardivní dyskinézu), astma a glaukom. Méně potvrzené jsou účinky na alergie, záněty, infekce, epilepsii, závislost a abstinenční syndrom (při závislosti na benzodiazepinech, opiátech nebo alkoholu). Z psychiatrických symptomů je to vliv na reaktivní depresi, poruchy spánku, úzkostné poruchy a bipolární poruchy. Ve stádiu výzkumu jsou i neuroprotektivní účinky THC a jeho působení na autoimunitní nemoci, rakovinu a poruchy krevního tlaku.

Terapeutické účinky kanabinoidů V některých zemích jsou pro lékařské využití schválena léčiva obsahující kanabinoidy: n Marinol® je dronabinol (Δ 9 -THC) rozpuštěný v sezamovém oleji. n Cesamet® je syntetický analog THC (nabilon). n Sativex® je extrakt fytokanabinoidů obsahující THC a CBD v poměru 1: 1; je předepisován jako ústní spray, byl schválen v Kanadě v roce 2005 a v Evropě schvalovací proces probíhá. Kombinace THC a CBD zřejmě zvyšuje klinickou účinnost a snižuje vedlejší účinky. n Modulace endokanabinoidního systému Sativexem nebo dronabinolem se ukázala jako účinná v léčbě spazmu a centrální neuropatické bolesti u pacientů s roztroušenou sklerózou i v léčbě neuropatické bolesti periferního původu. n Pro léčbu obezity a odvykání kouření byl testován rimonabant (Acomplia), což je inverzní agonista CB 1 receptorů. Byl stažen v říjnu 2008 kvůli zvýšenému riziku psychiatrických problémů (vč. sebevražedného chování).

Kanabinoidy - souhrn n n Hlavní funkce endokanabinoidního systému v mozku spočívá ve zprostředkování retrográdního signálu z postsynaptických neuronů k presynaptickým. Endokanabinoidní signální systém má významnou úlohu v modulaci synaptické plasticity, především přes potlačení uvolňování GABA a glutamátu a snížení reuptake glutamátu. Podle dosavadních poznatků jsou akutní i chronické účinky užívání kanabinoidů vratné, i když u těžkých chronických uživatelů konopných drog v adolescentním věku mohou neurokognitivní abnormality v oblasti učení, paměti a pracovní paměti přetrvávat více než 6 týdnů po vysazení příjmu kanabinoidů. Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmiterových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii závislostí, schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění.

Kanabinoidy - souhrn n n Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopné drogy relativně malá. Užívání konopných drog může u náchylných osob přivodit psychotické stavy a kognitivní deficit podobné jako při schizofrenii; u schizofrenních pacientů může dojít ke zhoršení pozitivních symptomů schizofrenie. Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady, jsou méně přesvědčivé, než pro psychózu. Snaha o syntézu kanabinoidů s terapeutickými účinky, ale bez účinků psychotropních, nebyla dosud dostatečně úspěšná. Nicméně i řízené užívání fytokanabinoidů a jejich analogů může být účinnou léčbou v řadě onemocnění nebo při eliminaci vedlejších účinků farmakoterapie, např. u pacientů s AIDS, rakovinou, glaukomem nebo roztroušenou sklerózou.

Psychostimulancia zvyšují či upravují vigilitu vědomí. Patří mezi ně: n kokain n amfetamin (levo- a dextro-amfetamin) n fenmetrazin n metamfetamin n efedrin n mezokarb n methylfenidát n modafinil n extáze n nikotin a další.

Kokain n n n Kokain (benzoylekgoninmetylester) – alkaloid jihoamerického keře Koka pravá. Účinky: stimuluje CNS, potlačuje chuť k jídlu; vyvolává euforii, zvýšenou bdělost, pocit nesmírné síly, zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence, zvýšení sexuálního zájmu a potěšení ze sexu. Základem účinku v CNS je zesílený výdej dopaminu: 1. inhibuje reuptake dopaminu (i 5 -HT a NA); 2. obrací funkci jejich přenašečů dopaminu, serotoninu nebo noradrenalinu; 3. blokuje napěťově řízené Na+-kanály; 4. vyvolává zvýšený výdej dopaminu z váčků v neuronech. Opakovaná intoxikace kokainem vede ke vzniku tolerance; někdy dochází ke vzniku senzitizace, kdy běžná dávka kokainu vyvolá stav akutní paranoidní psychózy. Dlouhodobé podávání kokainu vede také k desenzibilizaci (downregulaci) dopaminových receptorů. Vzniká silná psychická závislost, ale nevzniká fyzická závislost (nehrozí abstinenční syndrom). Při chronickém užívání kokainu se mohou objevit deprese.

Amfetaminy n n n n Amfetamin (α-metylfenetylamine, (±)-1 -fenylpropan-2 -amin) a odvozené látky (substituované amfetaminy) jako metamfetamin nebo dextroamfetamin jsou psychostimulační drogy s účinky podobnými jako kokain, včetně vedlejších účinků, toxicity a abstinenčního syndromu. Euforie vyvolaná amfetaminy je ale menší než u kokainu. Endogenní analogy amfetaminu: l-fenylalanine, β-fenetylamine. Psychická závislost na ně vzniká v různé míře. Tolerance se vyvíjí pomalu – princip nejasný (krátkodobá tolerance – vyčerpání neurotransmiterů, dlouhodobá tolerance – downregulace DA receptorů). Dlouhodobé intravenózní podávání vysokých dávek vede ke vzniku paranoidní psychózy. Vysazení drogy nezpůsobuje žádné specifické příznaky, ale může se objevit deprese. Nejčastěji zneužívaný amfetamin je metamfetamin (pervitin).

Amfetaminy Mechanismy účinku: 1. zvyšují uvolňování dopaminu do synaptické štěrbiny, což je považováno za jejich hlavní mechanismus působení: n uvolňováním ze synaptických váčků a/nebo n obrácením membránového transportu 2. mají také vliv na uvolňování serotoninu (obrácení funkce serotoninového přenašeče) a slabší vliv na uvolňování noradrenalinu a glutamátu; 3. také dochází k inhibici MAO.

Metamfetamin n n n Účinky: pocit zvýšení výkonnosti (jak fyzické, tak psychické), hovornost, potlačení pocitu únavy a chuti k jídlu, zvýšená bdělost, při vyšších dávkách potřeba překotné činnosti, neklid a nespavost. Viditelné příznaky užívání: rozšířené zornice, zrychlený tep, třes, pocení, bledost a hubnutí. Mechanismus účinku: spouští kaskádu uvolňování dopaminu, serotoninu a noradrenalinu; inhibuje reuptake monoaminů a MAO; je vysoce aktivní v mesolimbické cestě odměny Pervitin nemá fyzické abstinenční příznaky, ale vyvolává silnou psychickou závislost. Psychická závislost a tolerance na látkách typu amfetaminu se vyvíjí rychle a přetrvává. Závislost na metamfetaminu patří mezi obtížně léčitelné. Toxický syndrom: hluboké změny v chování, vizuální, sluchové a hmatové halucinace, spojené s pocity paniky, agrese, neustálého pocitu ohrožení (tzv. stíhy). Poškozuje srdce, játra a zubní sklovinu, oslabuje imunitní systém. Hlavním psychickým rizikem je plíživě rostoucí paranoia, deprese, úzkost a halucinace.

Extáze n n n Účinná látka: 3, 4 -methylendioxy-N-methylamfetamin (MDMA). Mechanismus účinku: inhibice reuptake serotoninu a jeho obrácený směr membránového přenosu (totéž i pro dopamin a noradrenalin). Zvýšená serotonergní aktivita vyvolává pocity euforie a sounáležitosti s okolím. Mezi nežádoucí účinky patří možnost přehřátí, zhoršení paměti, možnost vzniku deprese a narušení rytmu spánek-bdělost. Účinky: je tlumen vegetativní nervový systém a to s sebou nese změny tepelné regulace a absence pocitu žízně; předpokládá se také neurotoxicita. Dlouhodobé časté užívání může vyústit v toxickou psychózu. Extáze není návyková, ale nejedná se o bezpečnou drogu. Je testována při augmentaci psychoterapie PTSD a úzkosti.

Opioidy n n n Afinitu pro opioidy v mozku mají mí, delta a kappa opioidní peptidové receptory. Jedná se o receptory spojené s G proteiny, jejichž endogenními ligandy jsou enkefaliny (met-, leu-), dynorfiny a betaendorfin. Primárním místem působení vztaženým k pocitu uspokojení pro morfin je mí receptor. Jako návykové látky jsou zneužívány: 1. přírodní alkaloidy (morfin, opium, kodein), 2. polosyntetické opioidy (heroin) nebo 3. plně syntetické opioidy (fentanyl, metadon). Akutní intoxikace opioidy se projevuje euforií, zčervenáním a svěděním kůže, miózou, ospalostí, snížením dechové frekvence a poklesem tělesné teploty. Vzniká těžká psychická závislost, vyvíjí se tolerance; fyzická závislost se projevuje charakteristickým, časově omezeným abstinenčním syndromem, který neohrožuje život pacienta. Opioidní receptory se mohou readaptovat k normálu, pokud se zamezí dalšímu příjmu opioidů (substituce metadonem nebo buprenofinem v kombinaci s naloxonem, podobné vlastnosti jako metadon má také L-alfaacetylmetodol acetát).

Heroin n Heroin (diacetylmorfin) je v organismu přeměněn na morfin, který napodobuje endorfiny (přirozené neurotransmitery). Endorfiny aktivují své receptory na GABA neuronu, což vede ke snížení výdeje GABA a v důsledku toho ke zvýšení výdeje dopaminu. Na rozdíl od endorfinů je morfin velmi pomalu rozkládán. Účinky heroinu: 1. rozkoš 2. úleva od bolesti 3. dýchání 4. další účinky Ovlivnění různých typů neuronů: 1. endorfinových 2. GABA 3. dopaminových

Heroin n n Heroin má také účinky tlumící bolest. Neurotransmiter, který předání bolestivého podnětu na další neuron umožňuje, je substance P. Endorfiny se váží na opiátové receptory na axonech substance P neuronů, čímž zpomalují přenos bolestivých podnětů. Morfin zablokuje receptory pro substanci P - nemůže proto přenášet bolest. Velký rozdíl mezi heroinem a endorfiny spočívá v tom, že heroin účinkuje proti bolesti mnohem lépe a déle než endorfiny.

Halucinogeny n n Halucinogeny (psychedelika, disociativa, delirianty) jsou látky vyvolávající psychickou alteraci (změny emotivity, vnímání, myšlení, chování a jednání) až do stadia toxické endogenní psychózy. Pravé halucinace se ale objevují zřídka (u deliriantů). Mezi halucinogeny psychedelického typu zahrnujeme: • diethylamid kyseliny D-lysergové (LSD) • psilocybin • dimethyltryptamin (DMT) • meskalin • 2, 5 -dimetoxy-4 -methylamfetamin (DOM) a řadu dalších tryptaminů, fenylethylaminů apod. • určité psychedelické účinky vykazuje řada látek jako jsou kanabinoidy nebo MDMA (extáze) a další substituované amfetaminy

Halucinogeny n n Vzniká nepříliš silná psychická závislost. Na LSD vzniká rychle vysoká tolerance, která však rychle mizí. Fyzická závislost a abstinenční příznaky po vysazení nevznikají. Po chronickém požívání halucinogenů (hlavně LSD) se mohou i po vysazení objevit po čase poruchy vnímání, zrakové iluze nebo halucinace - mechanismus není znám, ale zřejmě se jedná o důsledek neurochemické adaptace serotoninového systému. Léčbu nevyžaduje ani tak vysazení drogy, jako různé psychopatologické poruchy vzniklé nebo odkryté při jejím požívání. Halucinogeny se váží k řadě různých receptorů, ale nejvýraznějším společným působením je agonismus 5 HT 2 A receptorů. Ovlivňují rovněž 5 -HT 1 A somatodendritické autoreceptory, noradrenergní a dopaminergní systém a další. Rychlý vznik tolerance na halucinogeny se vysvětluje desenzibilizací 5 -HT 2 A receptorů.

Fencyklidin n n n Fencyklidin (fencyklohexylpiperidin, PCP, andělský prach) Účinky: po aplikaci se objevuje euforie a povznesená nálada, předrážděnost, halucinace, analgezie, ztráta soudnosti, zmatenost, blokáda citlivosti na senzorické podněty a bolest. Po delším užívání vznikají psychotické stavy delirantní, manické, paranoidně-halucinatorní (může tedy navodit negativní i pozitivní příznaky schizofrenie). Abstinenční syndrom se neprojevuje. Závislost na PCP se vyskytuje zřídka. Mechanismus účinku: alosterický modulátor glutamátového ionotropního NMDA receptoru - specificky blokuje interní Ca 2+-kanál tohoto receptoru a snižuje vtok kalcia do buněk. Tímto způsobem může PCP působit i neuroprotektivně, ale za cenu narušení paměti a vzniku psychózy. Účinky PCP vedly k předpokladu, že při schizofrenii může být kromě zvýšené aktivace dopaminového systému také snížená funkce mozkových glutamátergních systémů.

Alkohol n n n n Molekulové mechanismy působení alkoholu (akutní intoxikace, chronické efekty závislosti, tolerance, abstinenční příznaky) nejsou dobře známy, neboť se jedná o látku, která nespecificky působí na řadu neurotransmiterových systémů: dopaminový, serotoninový, endorfinový, GABA a glutamátový. Hlavním farmakologickým účinkem alkoholu je tlumivý účinek na CNS. GABA: zvýšení tlumivých účinků na ostatní nervové buňky. Glutamát: redukce jeho budivých účinků na další neurony (přes NMDA receptory); vliv na učení a paměť. Dopamin: účinky změněné aktivity GABAergního a glutamátergního systému na uvolňování dopaminu v mezolimbické dopaminové dráze. Navíc alkohol zřejmě uvolňuje opioidy a kanabinoidy v systému uspokojení a odměny. Serotonin: stimulace, jejímž výsledkem je pocit euforie a sounáležitosti s ostatními. Tolerance na alkohol: změna struktury GABA receptorů a snížení jejich citlivosti na alkohol. Příznaky z odnětí – důsledek senzibilizace receptorů. Fyzická závislost doprovázející toleranci je velmi silná a komplexní a vysazení požívání alkoholu může vést až ke smrti.

Nikotin n n n Nikotin je alkaloid (pyridin-N-metylpyrrolidin) obsažený v tabáku. Jedná se o mitotický jed, který zvyšuje dráždivost CNS. Je velmi toxický (smrtelná dávka je 60 mg nikotinu), ale inhalací se do těla dostává tak malá dávka, že akutní otrava nehrozí. Nezpůsobuje výraznou fyzickou závislost, ale psychická závislost je silná. Nikotin je agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru (n. ACh. R), který má interní iontový kanál pro Na+, případně i pro K+ nebo Ca 2+. V CNS jsou tyto receptory lokalizovány především presynapticky a modulují uvolňování neurotransmiterů. Příčina pro upevňování návyku příjmu nikotinu je podobná jako pro kokain a amfetaminy. Nikotin působí přímo na nikotinové acetylcholinové receptory, které jsou lokalizovány na mesolimbických dopaminergních neuronech, a způsobuje tak uvolňování dopaminu z těchto neuronů, což vede k pocitu uspokojení a požitku. Na vzniku závislosti se může podílet také geneticky kontrolovaná aktivita jaterního enzymu CYP 2 A 6, který nikotin odbourává. Léčba spočívá ve snaze o snížení abstinenčního syndromu.

Kofein n n n Kofein je nejrozšířenější stimulační droga. Charakteristika závislosti (upevňování návyku, tolerance) je podobná jako pro amfetaminy a kokain, ale závislost je mnohem slabší. Dávka 50 až 200 mg zvyšuje psychickou aktivitu, snižuje únavu a ospalost, antagonizuje účinky alkoholu. Přinejmenším část stimulačních účinků kofeinu je dána tím, že se jedná o inhibitor fosfodiesterasy (enzymu katalyzujícího hydrolýzu c. AMP); hlavní mechanismus působení kofeinu ale spočívá v nespecifickém antagonismu adenozinových receptorů. Podobný mechanismus účinku má i teofylin (1, 3 dimethylxanthin) obsažený v čaji. Kromě inhibičních účinků na fosfodiesterázu způsobuje kofein uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula srdečních myocytů.

Děkuji za pozornost