Immuntherapie ImmunCheckpoint Manipulation OA Dr Horst Oexle Onkologie

Immuntherapie Immun-Checkpoint. Manipulation OA Dr. Horst Oexle Onkologie LKH Hall, Reha-Zentrum Münster

Arten der Immuntherapie Papaioannou NE et al; Ann Transl Med. 2016 Jul; 4(14): 261 Füreder T. ; Wien. Klin. Wochenschr. Educ 2017 · 12: 17– 33

Das Cancer-Immune-Editing-Konzept Robert D. Schreiber et al. Science 2011; 331: 1565 -1570

Wirkprinzip der ICI „Checkpoints“ → neg. Regulation: CTLA 4 (cytotoxic T-lymphocyte assoc. Protein-4) beeinflusst v. a. „Priming“: Ag-präsentierende Zellen im LK PD-1 (programmed cell death-1) v. a. in peripheren Organen, reguliert Interaktion T-Zelle Körper/Tumorzelle Buchbinder EI et al. Am J Clin Oncol. 2016 Feb; 39(1): 98– 106

Wirkprinzip der ICI

IO - Zulassungen Ipilimumab CTLA-4 Melanom PD-1 Melanom NSCLC RCC c. HL PE-CA Kopf-Hals-TU Urothel-CA Pembrolizumab PD-1 Melanom NSCLC c. HL Urothel-CA Atezolizumab PD-L 1 NSCLC Urothel-CA Durvalumab PD-L 1 NSCLC Urothel-CA Kopf-Hals-TU Avelumab PD-L 1 Merkelzell-CA Nivolumab

Urothel-CA - Keynote 045 -Studie Bellmunt J, et al. , N Engl J Med. 2017; 376: 1015 -1026

NSCLC - Keynote 024 Key Eligibility Criteria Untreated Stage IV NSCLC PD-L 1 TPS ≥ 50% ECOG PS 0 -1 No activating EGFR mutation or ALK translocation No untreated brain metastases No active autoimmune disease requiring systemic therapy Pembrolizumab 200 mg IV q 3 wk N = 305 (2 years) R 1: 1 Platinum doublet chemotherapy (4 -6 cycles) PDa Pembrolizumab 200 mg q 3 wk for 2 years Key endpoints Primary: PFS (RECIST v 1. 1 per blinded, independent central review) Secondary: OS, ORR, safety Reck M et al. N Engl J Med 2016; 375(19): 1823 -33.

NSCLC – Keynote 024 PFS/OS m. PFS 10, 3 vs 6, 0 mon HR 0, 50, p<0, 001 6 mon-OS 80, 2% vs. 72, 4% HR 0, 60, p=0, 005 Reck M et al. , N Engl J Med 2016; 375: 1823

Entwicklung der Immun. Onkologie Marshall H et al. , Front Oncol. 2018 Aug 23; 8: 315

Melanom Checkmate-067 Larkin J. et al. , N Engl J Med. 2015 Jul 2; 373(1): 23– 34

Effekte der Chemotherapie „making (imunologic) cold tumors hot“ „immunogener Zelltod“ durch Freisetzung von TU-Ag und DAMPs (damage-associated molecular patterns) Vermehrte TU-Ag-Aufnahme und Präsentation durch dendritische Zellen Induktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine (Rekrutierung von T-Zellen und DC) Reduktion immunsuppressiver Zellen (Treg, MDRC -myeloid-derived Emens AL et al. , Cancer Immunol Res. 2015 May ; 3(5): 436– 443 regulatory cells) Zitvogel L, et al. , Immunity. 2013; 39(1): 74– 88 Galluzzi L et al. , Cancer Immunol Res. 2016 Nov; 4(11): 895 -902

KEYNOTE-189 Cross-over vom Placebo-Arm auf Pembrolizumab-Monotherapie möglich Adenokarzinome Prim. Endpunkte: PFS, OS Sek. Endpunkte: ORR, DOR, Safety Gandhi L. et al. N Engl J Med 2018; 378: 2078 -92.

KEYNOTE-189 - PFS 8, 8 vs. 4, 9 mon HR 0, 52 (p>0, 00001) Gandhi L. et al. N Engl J Med 2018; 378: 2078 -92.

KEYNOTE-189 - OS 1 y-OS 49, 4% vs. 69, 2% (HR 0, 49) m. OS 11, 3 mon. (Placebo-Arm) vs. n. r. Gandhi L. et al. N Engl J Med 2018; 378: 2078 -92.

KEYNOTE-189 - Subgruppen Mehr profitieren: - Frauen - Nie-Raucher - ZNS-Metastasen Gandhi L. et al. N Engl J Med 2018; 378: 2078 -92.

Biomarker PD-L 1: prädiktiv sehr heterogen (zeitlich, örtlich im TU) Korrelation mit Reponse TMB (tumor mutational burden): prädiktiv und prognostisch unabh. von PD-L 1 unklarer Cut-off (10 Mut/Mb) TIL (tumor infiltrating lymphocytes): prädiktiv für Reponse auf Chemo und IO Tong M. et al. , Cancer Manag Res. 2018; 10: 4501– 4507

IO - Besonderheiten Zeitliche Verlauf des Ansprechens Response-Muster Toxizitätsprofil

Pseudoprogression Vorübergehende Grössenzunahme oder neue Läsionen ca. 6% der IO-Patienten betroffen Durch Einwandern von Immunzellen Neue Reponse-Beurteilung (i. RECIST): - PR (Abnahme >50%) - SD (Zunahme max. 20%, Abnahme bis 50%) - u. PD (Zunahme >20%) - PD Bestätigung des Progress nach 4 -8 Wochen Etwas besseres OS bei Pseudoprogress Treatment beyond progression: Therapiefortsetzung über (langsamen) Progress hinaus gelegentlich sinnvoll Soria F et al. , World J Urol. 2018; 36(11): 1703– 1709 Seymour L et al. , Lancet Oncol. 2017; 18 West H, JAMA Oncol. 2015; 1(1): 115 Wolchok J. D. et al. , Clin. Cancer Res. 2009; 15: 7412– 7420

Hyperprogression PFS OS TU-Verdopplung in 8 Wochen HNSCC-Pat. ca. 10% Pat. mit Hyperprogression PFS-Nachteil 3, 4 – 2, 5 mon OS-Nachteil 8, 1 – 6, 1 mon Saâda-Bouzid E. Et al. , Ann Oncol, Volume 28, Issue 7, July 2017, Pages 1605– 1611

Mögliche ir. AE Gilda Varricchi et al. , ESMO Open. 2017; 2(4): e 000247 S. Champiat et al. , Ann Oncol. 2015; 27(4): 559 -574

Häufige Toxizitäten der IO-Therapie Allgemein: Fatigue, AZ-Reduktion Haut: Exanthem, Pruritus GI-Tox. : Enterocolitis Diarrhoe Hepatotoxizität Pneumonitis Endokrinologisch: Hypo/Hyperthyreose, NNR-Insuffizienz, Hypohysitis

Zeitlicher Verlauf der ir. AEs I. Puzanov, et al, J Immunother Cancer. 2017; 5: 95.

NW-Management Schweregrad-Einstufung der ir. AE Grad 2: Pausieren der IO-Therapie Steroidtherapie p. o Grad 3 -4: Absetzen der IO-Therapie Steroidtherapie iv. , ev. zusätzl. Immunsuppressiva Hypo-/Hyperthyreose: SD-Substitution, Thyreostatika NNR-Insuffizienz Gilda Varricchi et al. , ESMO Open. 2017; 2(4): e 000247 S. Champiat et al. , Ann Oncol. 2015; 27(4): 559 -574

Adoptive T-Zelltherapie Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta (R)): rez. /ref. DLBCL, PMBCL Tisagenlecleucel (Kymriah): kindlicher B-ALL im 2. Rezidiv, rez. /ref. DLBCL nach 2 Huan S. Et al. , Mol Cancer. 2014; 13: 219 Therapielinien Kalaitsidou M. , et al, Immunotherapy (2015) 7(5), 487– 497

Adoptive T-Zelltherapie Effektivität: SCHOLAR-1: ORR 26% (7% CR), m. OS 6, 3 mon ZUMA-1: ORR 83% (58% CR), m. OS n. r. , m. DOR 11, 1 mon Toxizitäten: CRS (Cytokine-Release-Syndrome): Fieber, Hypotonie (Vasopressorbedarf!), Hypoxie (SO 2<90%), neurologische Symptome (Krampfanfälle, Verwirrtheit, Delir, Aphasie, . . . ) B-Zell-Depletion Graft-versus-Host-Disease Infekte Febrile Neutropenie Roberts Z. et al. , Leukemia & Lymphoma 2018, VOL. 59, NO. 8, 1785– 1796 Crump M, et al. , Blood. 2017 Oct 19; 130(16): 1800 -1808 Locke F. et al. , Lancet Oncol. 2019 Jan; 20(1): 31 -42

Zusammenfassung ICI sind in der tgl. Praxis angekommen: effektiv wenig toxisch Neue Herausforderungen: Ansprechen NW-Profil optimale Kombinationen/Sequenz Biomarker CAR-T Cells für spezielle Indikationen