Una neonata con ipertrofia clitoridea Casi clinici 12

Una neonata con ipertrofia clitoridea Casi clinici: 12 dicembre 2012 Tutor AIF Prof. ssa M. Salerno Dott. ssa M. Cerbone

Giorgia ü Nata pretermine (32 ws e 4/7) ü AGA (1450 gr, 10 -25° ct) ü TC d’emergenza per decelerazione cardiotocografico ü Anamnesi gravidica non contributiva Trasferimento in Terapia Intensiva Neonatale per: ü prematurità ü basso peso ü genitali ambigui al tracciato

Genitali ambigui FEMMINA VIRILIZZATA? MASCHIO IPOVIRILIZZATO? IPERTROFIA CLITORIDEA/PENE IPOPLASTICO Valutazione chirurgica: + Valutazione endocrinologica: GRANDI EMISCROTI ü Due grosse pliche. LABBRA cutanee SCROTALIZZATE/DUE ü Clitoride ipertrofico lungo 1. 2 mimanti un emiscroto da cm e largo 0. 7 cm CLITORIDOMEGALIA: MICROPENE: ciascun lato ü Grandi labbra lievemente Lunghezza > 1 cm A termine: L < 2. 5 cm ü Centralmente formazione scrotalizzate Larghezza > 6 mm Pretermine: 34 ws: L < 2 cm riportabile a pene ipoplastico ü Assenza di masse clinicamente o clitoride ipertrofico palpabili 30 ws: L < 1. 5 cm (metro rigido) 26 ws: L < 1 cm

Quali indagini in prima battuta nel neonato con genitali ambigui? ü ü ü Cariotipo standard FISH SRY Ecografia addominale e pelvica Elettroliti sierici Indagini ormonali basali * ü Test da stimolo con ACTH/LHRH/h. CG ü Analisi degli steroidi urinari ü Risonanza magnetica/Cistouretrografia/genitografia ü Indagini molecolari ü Chirurgia (biopsia) Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child

Quali indagini ormonali basali nel neonato con genitali ambigui? Quali? : 17 idrossiprogesterone (17 -OH-P), Testosterone, Ormone antimulleriano (AMH), Cortisolo, Androstenedione, LH, FSH PRESENZA/ASSENZA GONADI PALPABILI + 17 -OHP + AMH Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child

Quando effettuarli? Variazioni fisiologiche ormoni Quando? : • variazioni fisiologiche degli ormoni • prime 72 ore di vita • “minipuberty” (15 -60 gg) Fattori confondenti nell’interpretazione delle indagini ormonali: età gestazionale , influenza ormoni materni, tecnica di dosaggio TESTOSTERONE 17 -OHP CORTISOLO

Risultati Giorgia ü Cariotipo standard: 46, XX ü FISH SRY: negativa ü Elettroliti sierici: nella norma (anche in 2 -3° settimana) ü Ecografia addominale e pelvica: Utero mediano, anteroversoflesso, DL 28 mm, con endometrio visibile. Presenza di alcune formazioni asoniche, a contorni netti, la più voluminosa a sinistra misura 15 mm da riferire a cisti follicolare

Quale orientamento diagnostico? FEMMINA VIRILIZZATA MASCHIO IPOVIRILIZZAT O ü Cariotipo standard: femminile normale ü FISH per SRY: negativa ü Clinica + Ecografia addominale e pelvica: assenza di masse da riferire a testicoli e presenza di utero ed annessi

Risultati Giorgia ORMONI (3° giornata) RISULTATI V. N. per E. G. ed Età V. N. 17 -OH-P ng/ml 32. 48 23. 64 -37. 29 0. 5 -2. 1 TESTOSTERONE ng/dl 737 5 -22 20 -120 ANDROSTENEDIONE ng/ml 9. 27 0. 5 -4. 0 1 -4. 5 DHEA-S µg/dl 678 122 -710 35 -430 ACTH pg/ml 11 6 -48 10 -130

Cause di 46, XX DSD a) Disordini dello sviluppo gonadico • 46 XX DSD ovotestis e 46 XX DSD testicolare (46 XX maschi) b) Eccesso di androgeni • Deficit di 21 idrossilasi • Deficit di 11 idrossilasi • Deficit di 3β-idrossisteroidodeidrogenasi (3 BHSD) • Deficit di p 450 reduttasi (POR) • Resistenza familiare ai glucocorticoidi • Deficit di aromatasi • Eccesso di androgeni materni c) Disordini dello sviluppo mülleriano Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child

Giorgia ad 1 mese ü Clinica: riduzione della virilizzazione dei genitali esterni ü Eco: aumento delle dimensioni uterine e delle cisti ovariche ü Ormoni: riduzione dei livelli degli androgeni DATA 05/06 11/06 18/06 06/07 17 -OH-P ng/ml 32. 48 30. 4 10. 8 TESTOSTERONE ng/dl 737 178 48 44 Utero (DL, mm) ANDROSTENEDIONE ng/ml 9. 27 >10 7. 47 2. 35 Ovaie (mm) DHEA-S µg/dl 678 438 105 ACTH pg/ml 11 62 CORTISOLO ng/ml 204 <10 18 37 Cisti (diametro 14 258 max, mm) < 0. 1 LH mu/ml FSH mu/ml Estradiolo Note 3 gg 30 gg 28 32 Dx: 34 x 30 Sx: 42 x 30 52 2 59 ALFA-FP <1 BETA-HCG 1811 15 25 Endometrio visibile

Rivalutazione del caso ANAMNESI NEGATIVA: Consanguineità Precedenti casi Virilizzazione materna LABORATORIO: Aumento T ed Androstenedione Cariotipo normale IPERTROFIA CLITORIDEA + GRANDI LABBRA SCROTALIZZATE IMAGING: Cisti ovariche Utero aumentato Endometrio visibile

Ipotesi diagnostiche Virilizzazione da secrezione di androgeni da cisti ovariche? Iperandrogenismo materno? Iperandrogenismo neonatale idiopatico transitorio?

Cisti ovariche neonatali Epidemiologia: ü 30% delle neonate alla nascita presenta cisti ovariche ü Il 50% regredisce spontaneamente entro il 6° mese di vita ü Incidenza delle cisti ovariche “patologiche”: 1/2500 Eziologia: Estrogeni materni, HCG placentare e gonadotropine fetali Un po’ di definizioni: ü Cisti “patologica”: > 2 cm di diametro ü Cisti piccole: 2 -4 cm/Cisti grandi: > 4 cm ü Cisti semplici: follicolari (funzionali)/Cisti complesse: con pareti spesse, settate Akin MA 2010 J Clin Res Ped Endo; Brandt ML 2005 Semin Pediatr Surg

Iter diagnostico Esame clinico Esami ormonali Markers tumorali Imaging Irritabilità, vomito, febbre, distensione addominale, tachicardia, peritonite FSH, LH, estradiolo, Progesterone, testosterone Beta-h. CG, LDH , Alpha. FP, Ca 125 Ecografia, RMN, TAC DIAGNOSI PRENATALE: DIAGNOSI POSTNATALE: ü possibile alla fine del 2° trimestre ü monitoraggio clinico ed ecografico ü parto eutocico ü intervento chirurgico

Gestione Cisti semplici < 4 cm asintomatiche: follow-up ecografico Cisti complesse o sintomatiche: intervento chirurgico minimamente invasivo Cisti > 4 cm (anche fetali): Eventuale aspirazione eco-guidata per prevenire il rischio di complicanze (emorragia intracistica, torsione, self amputation, ipoplasia polmonare fetale) Akin MA 2010 J Clin Res Ped Endo

Follow-up ecografico Giorgia 3 gg 30 gg 37 gg 2 mesi 28 32 30 30 Ovaie (mm) Dx: 34 x 30 Sx: 42 x 30 Dx: 25 x 16 Sx: 45 x 31 Dx: 29 x 23 Sx: 44 x 34 Cisti 15 (diametro max, mm) 25 26 16 Utero (DL, mm)

TAKE HOME MESSAGES q In neonate con segni di virilizzazione in cui sia stata esclusa un’origine surrenalica (emergenza medica!) pensare ad un eccesso di androgeni da altra origine (ovarica o materna) q Distinguere tra cisti ovariche neonatali “fisiologiche” che tendono a regredire spontaneamente e “patologiche” che richiedono un follow-up ecografico/chirurgico q Difficoltà nell’interpretazione delle indagini ormonali in età neonatale (lasciarsi guidare dalla clinica) q Conoscere le variazioni fisiologiche degli ormoni in base all’età gestazionale ed all’epoca di vita