Ritardo mentale quando il cariotipo diagnostico Casi clinici

Ritardo mentale: quando il cariotipo è diagnostico Casi clinici del mercoledì: 07/11/2012 Tutors AIF Dott. A. Romano/N. Brunetti-Pierri Dott. ssa M. Cerbone

Giunge a ricovero Mohamed… Motivo del ricovero: üritardo nel linguaggio üdifficoltà nell’apprendimento All’ingresso: Età: 8 anni Peso: 25, 500 Kg (50 -75° ct) Altezza: 130 cm (50 -75° ct) Circ. cranica: 53 cm (media / +2 DS) Etnia: marocchina EO: numerose macchie caffè-latte diffuse su tutto il corpo note dismorfiche lievi con ponte nasale ampio e depresso

Ritardo mentale DEFINIZIONE DSM IV CRITERIO A: Significativa limitazione delle funzioni cognitive: QI < 70 CRITERIO B: Significativa limitazione funzioni adattive in almeno 2 aree: vcomunicazione vcura della propria persona vvita in famiglia vcapacità sociali/interpersonali vuso risorse di comunità vautodeterminazione CRITERIO C: Esordio < 18 anni vcapacità di funzionamento QUOZIENTE RITARDO MENTALE INTELLETTIVO scolastico vlavoro Lieve 50/55 – 70/75 vtempo libero Moderato 30/40 - 50/55 v salute 20/25 – 35/40 v. Grave sicurezza Profondo < 20/25

Eziologia RITARDO SEVERO RITARDO LIEVE-MODERATO

Eziologia Vasto campo di indagine Alta frequenza insuccessi diagnostici Grandi progressi negli ultimi 20 anni nel rendimento diagnosico: dismorfologia citogenetica molecolare neurofisiologia neuroimaging

Diagnosi ü Identificazione del ritardo: utilizzo di test specifici ü Storia familiare con albero a 3 generazioni e storia perinatale ü EO accurato: alterazioni cutanee, descrizione e misurazione di eventuali anomalie, foto e video ü Test genetici: cariotipo standard, cariotipo ad alta risoluzione, FISH, analisi dei subtelomeri, indagine genetica per X-fragile e sindrome di Rett, array-CGH ü Test metabolici: resa diagnostica bassa (1%) nei casi non selezionati (maggiore per ricerca di difetti della glicosilazione e della sintesi e del trasporto della creatina) ü Indagini neuroradiologiche: RM preferita alla TC ü Indagini neurofisiologiche: EEG (epilessia, grave compromissione del linguaggio, s. Angelman. . . ) ü Valutazione sensoriale visiva ed uditiva: screening visivo, esame oftalmologico ed audiometrico

La storia clinica ü ü ü ü ü ANAMNESI FAMILIARE Genitori non consanguinei originari dello stesso villaggio in Marocco Tre sorelle in buona salute Alcuni membri familiari deceduti per cause sconosciute Un cugino di I grado con ritardo mentale ANAMNESI PERSONALE Fenomeni perinatali normoevoluti Numerose macchie caffè-latte presenti dalla nascita SPM ritardato: deambulazione autonoma a 20 mesi, prime parole a 12 mesi Trasferimento in Italia all’età di 4 anni Difficoltà nell’apprendimento e ritardo nel linguaggio

Work-up diagnostico a) Identificazione del ritardo: • Leiter-R (intelligenza non verbale): QI = 65 (ritardo mentale lieve) b) Indagini di laboratorio: • Profilo tiroideo: nella norma • Indagini metaboliche su sangue ed urine: nella norma c) Valutazione sensoriale: • Esame audiometrico: nella norma • Valutazione oftalmologica: nella norma d) Indagini neuroradiologiche: • RM encefalo: cisti aracnoidea di grandi dimensioni nella regione temporale di destra comprimente il lobo temporale ed il ventricolo laterale Roid GMM, L. J. International Performance Scale-Revised: Examiners Manual. Wood Dale, IL: Stoelting Co. , 1997

Work-up diagnostico e) Indagini genetiche: • X-fragile: non evidenza di espansione della tripletta CGG nell’esone 1 del gene FMR-1 • Cariotipo standard: L’analisi ha evidenziato una linea cellulare, presente per il 50%, con cariotipo normale maschile 46, XY. L’altro 50% delle cellule esaminate presentano elevata instabilità della eterocromatina pericentromerica dei cromosomi 1 e 16. In particolare si riscontrano delezioni, associazioni, interscambi e duplicazioni di parti o interi bracci di tali cromosomi che formano delle strutture a bracci multipli il cui centro è sempre rappresentato dall’eterocromatina presente sui cromosomi 1 e 16. SOSPETTO DI SINDROME ICF

Sindrome ICF (Immunodeficienza, instabilità centromerica, anomalie facciali) ü Rara malattia genetica autosomico recessiva (circa 50 casi descritti) ü Infezioni ricorrenti: secondarie ad ipo-agammaglobulinemia ü Note dismorfiche: ipertelorismo, ponte nasale appiattito ed ampio, epicanto, orecchie a basso impianto, macroglossia ü Ritardo mentale ü Aumentato rischio di patologie ematologiche e tumori ü Prognosi: influenzata dalla severità dell’immunodeficienza Blanco-Betancourt et al. Defective B-cell-negative selection and terminal differentiation in the ICF syndrome Blood 2004. Ehrlich M et al Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome (ICF). Orphanet J Rare Dis 2006

Sindrome ICF (Immunodeficienza, instabilità centromerica, anomalie facciali) ü Marker diagnostico: instabilità centromerica derivante da un’ipometilazione del DNA aspetto caratteristico dei cromosomi ü Tipi (clinicamente indistinguibili): • ICF tipo 1 (60%): mutazioni nel gene della metiltransferasi di tipo 3 B (DNMT 3 B) • ICF tipo 2 (40%): mutazioni diverse da DNMT 3 B tra cui mutazioni nel gene ZBTB 24 Blanco-Betancourt et al. Defective B-cell-negative selection and terminal differentiation in the ICF syndrome Blood 2004. Ehrlich M et al Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome (ICF). Orphanet J Rare Dis 2006

Conferma diagnostica A. Southern Blot per analisi dell’ipometilazione di NBL 2 e degli α-satelliti Ipometilazione di entrambi: ICF 2 B. Sequenziamento della regione di ZBTB 24: mutazione missenso in omozigosi nel gene ZBTB 24 (c. 1222 T>G) Genitori: eterozigoti per la mutazione

Immunodeficienza e sindrome ICF ü Ipo-agammaglobulinemia nell’ 89% dei pazienti descritti ü Infezioni: presentazione clinica più frequente ü 40. 5% dei casi descritti deceduti per infezioni respiratorie severe o sepsi Patient Control range Ig. G (mg/dl) 10. 1 6. 73 -17. 34 Ig. M (mg/dl) 0. 19 0. 47 -3. 11 Ig. A (mg/dl) 1. 47 0. 41 -3. 68 Ig. G 1 (mg/dl) 7. 05 4. 00 -10. 8 Ig. G 2 (mg/dl) 1. 30 0. 85 -4. 10 Ig. G 3 (mg/dl) 1. 77 0. 13 -1. 42 Ig. G 4 (mg/dl) 0. 03 0. 00 -1. 89 White blood cells (x 103/µL) 6. 70 4. 50 -13. 50 % lymphocytes 39. 00 20. 0 -51. 0 % granulocytes 51. 00 40. 0 -75. 0 CD 22+ (cells/mm 3) 360. 0 200. 0 -1300. 0 CD 16+ 104. 0 200. 0 -400. 0 1846. 0 1000. 0 -3900. 0 CD 3+ (cells/mm 3) CD 4+ (cells/mm 3) CD 8+ (cells/mm 3) a) Riduzione dei livelli di Ig. M sieriche b) Riduzione dei livelli delle cellule NK 560. 0 -2700. 0 ASSENZA 854. 0 DI MANIFESTAZIONI CLINICHE DI 728. 0 330. 0 -1400. 0 IMMUNODEFICIENZA!! Hagleitner et al. Clinical spectrum of immunodeficiency, centromeric instability and facial dysmorfism. J Med Genet 2008

Peculiarità del caso ü Assenza di immunodeficienza: - presenza di casi senza immunodeficienza non diagnosticati? ü Presenza di una malformazione cerebrale: - mai descritta prima (casi non investigati con RM? ) - mutazione ZBTB 24 ipometilazione del gene DNMT 3 B cambiamenti di espressione di geni critici nella neurogenesi - RM indicata in pazienti con ICF?

Interesse pediatrico Cariotipo nella diagnostica del ritardo mentale: quale ruolo? Raccomandazioni recenti sulla diagnostica del ritardo mentale suggeriscono di utilizzare l’array-CGH come indagini genetica di prima linea

Test genetici e ritardo mentale Miller DT. Am J Hum Genet 2010 Liang J-S. Pediatr. Neonatol 2008

Test genetici e ritardo mentale TEST GENETICO ARRAY-CGH RESA DIAGNOSTICA NON SINDROMICI 7. 8% 10. 6% CARIOTIPO STANDARD 4% FISH 3. 5% 3%(18. 6%)* 4. 2% * s. Down inclusa ü Array-CGH potere diagnostico maggiore del cariotipo standard fatta eccezione per i casi in cui ci sia un forte sospetto di cromosomopatia ü Riarrangiamenti bilanciati e mosaicismi di basso grado non sono individuabili con l’array-CGH, anche se queste alterazioni rappresentano < 1% dei casi di ritardo mentale. Michelson et al. Evidence report: genetic and metabolic testing on children with global developmental delay. Neurology 2011

Conclusioni RITARDO MENTALE: SINDROME ICF: ü Attenta valutazione di anomalie cutanee e tratti dismorfici lievi ü utile Sospettarla anche in assenza immunodeficienza a definire l’eziologia del di ritardo mentale ü Esecuzione di una RM encefalo nei pazienti con ICF? ü Alcune malattie genetiche responsabili di ritardo mentale possono essere individuate con il cariotipo e restare misconosciute effettuando la sola analisi con l’array-CGH

GRAZIE DELL’ ATTENZIONE