PFAPA e febbri ricorrenti casi clinici Fabrizio De
PFAPA e febbri ricorrenti casi clinici Fabrizio De Benedetti Ospedale Pediatrico Bambino Gesù debenedetti@opbg. net psp. reumatologia@opbg. net
Roberta, 3 aa • Episodi febbrili ricorrenti (da 2 a 7 giorni con intervallo libero di durata variabile) M. F. 41 39 38 37 36 35 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 Temperatura (°C) 40
Roberta 3 aa • A termine 3. 100 gr; allattamento matrno fino a 5 m • Nessun rilevante problema di salute • Negli ultimi 6 mesi episodi febbrili. Durata variabile da 2 a 7 giorni. • Un episodio con modesta rinite. Un episodio con broncospasmo. Un episodio con faringite • Buona risposta della temperatura febbrile a paracetamolo. • In due occasioni trattamento con amoxicillina
Mario, 4 aa • Episodi febbrili ricorrenti (2 -3 giorni con intervallo di 3 settimane)
Mario, 4 aa • Episodi febbrili periodici (2 -3 giorni con intervallo di 3 settimana) • Dolori addominali, tumefazione scrotale, artralgie, rash cutaneo
Mario, 4 aa • Episodi febbrili periodici (2 -3 giorni con intervallo di 3 settimana) • Dolori addominali, tumefazione scrotale, artralgie, rash cutaneo
Mario, 4 aa • Episodi febbrili periodici (2 -3 giorni con intervallo di 3 settimana) • Dolori addominali, tumefazione scrotale, artralgie, rash cutaneo • Durante l’episodio febbrile: VES, PCR elevati, leucocitosi neutrofila
Mario verso Roberta
Mario, 4 aa • Episodi febbrili ricorrenti (2 -3 giorni con intervallo di 15 -25 giorni) • Dolori addominali, cefalea, artralgie • VES, PCR elevati, leucocitosi neutrofila durante l’episodio Analisi di mutazione gene MEFV(Pyrin) Omozigote per M 694 V Febbre Familiare Mediterranea
Criopyrin associated periodic syndromes (CAPS)
La pelle in CAPS
Criopyrin associated periodic syndromes (CAPS)
Goldbach-Mansky R, NEJM 2006
Intracellular sensors of PAMPs - the inflammasome
Giulia • episodi febbrili ricorrenti (ogni 15 -20 giorni) fin dall’età di 4 mesi, primo episodio dopo qualche giorno dalla prima vaccinazione • Anemia, linfoadenite cervicale, epato-splenomegalia, dolore addominale ( vomito e/o diarrea), aftosi cavo orale, artralgie • VES 95, PCR 12 mg/dl , Hb 5 • Benessere e normalizzazione degli indici di flogosi negli intervalli
Giulia • episodi febbrili ricorrenti (ogni 15 -20 giorni) fin dall’età di 4 mesi, primo episodio dopo qualche giorno dalla prima vaccinazione • Anemia, linfoadenite cervicale, epato-splenomegalia, dolore addominale ( vomito e/o diarrea), aftosi cavo orale, artralgie • VES 95, PCR 12 mg/dl , Hb 5 • benessere e normalizzazione degli indici di flogosi negli intervalli • Aumento acido mevalonico nelle urine in corso di febbre • attività enzimatica della MVK (1, 25%) • analisi molecolare MVK: V 377 I /606 ins. G. • DEFICIT MEVALONATOKINASI
Difetto di MVK Mevalonico aciduria – Febbre ricorrente con Iper-Ig. D febbre linfoadenomegalia afte orali rash cutaneo splenomegalia artralgia/artrite difetto di crescita ipotonia atassia dismorfia ritardo psicomotorio
Caratteristiche “tipiche” di TRAPS Episodi di FEBBRE ricorrente lunghi (in media 15 giorni) associati a : • ADDOMINALI dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea e vomito • ARTICOLARI poliartralgie, artrite asimmetrica monoarticolare, tenosinovite flessori ed estensori delle mani e dei piedi • CUTANEI fascite/panniculite, esantemi cutanei • ALTRO congiuntivite, edema e/o dolore periorbitale, dolore toracico o scrotale, mialgie
Caratteristiche “tipiche” di TRAPS Episodi di FEBBRE ricorrente lunghi (in media 15 giorni) associati a : • ADDOMINALI dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea e vomito • ARTICOLARI poliartralgie, artrite asimmetrica monoarticolare, tenosinovite flessori ed estensori delle mani e dei piedi • CUTANEI fascite/panniculite, esantemi cutanei • ALTRO congiuntivite, edema e/o dolore periorbitale, dolore toracico o scrotale, mialgie
Caratteristiche “tipiche” di TRAPS Episodi di FEBBRE ricorrente lunghi (in media 15 giorni) associati a : • ADDOMINALI dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea e vomito • ARTICOLARI poliartralgie, artrite asimmetrica monoarticolare, tenosinovite flessori ed estensori delle mani e dei piedi • CUTANEI fascite/panniculite, esantemi cutanei • ALTRO congiuntivite, edema e/o dolore periorbitale, dolore toracico o scrotale, mialgie
Il bambino con febbre ricorrente • Febbre periodica vs febbre ricorrente • Episodi di infezione (spesso alte vie aeree) subentranti • Caratteristiche della febbre (durata) e sintomi associati (aftosi orale, faringotonsillite, rash cutaneo, dolore addominale, dolore toracico, vomito, diarrea, infoadenopatia, splenomegalia, artrite, congiuntivite, cefalea…. . ) • Condizioni generali e crescita • Condizioni e sintomi al di fuori dell’episodio febbrile
Il bambino con febbre ricorrente • Febbre periodica vs febbre ricorrente • Episodi di infezione (spesso alte vie aeree) subentranti • Caratteristiche della febbre (durata) e sintomi associati (aftosi orale, faringotonsillite, rash cutaneo, dolore addominale, dolore toracico, vomito, diarrea, infoadenopatia, splenomegalia, artrite, congiuntivite, cefalea…. . ) • Condizioni generali e crescita • Condizioni e sintomi al di fuori dell’episodio febbrile «La febbre di Mario è sempre la stessa…. »
Intracellular sensors of PAMPs - the inflammasome
Umbrella study of canakinumab in 3 hereditary recurrent fevers CLUSTER 3 -cohort, randomized, double-blind, placebocontrolled, phase 3 study of canakinumab in patients with cr. FMF, TRAPS, or HIDS N=60 cr. FMF (colchicine resistant Familial Mediterranean Fever N=60 TRAPS (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome N=60 HIDS/MVK deficiency (Hyper Ig. D syndrome or mevalonate kinase deficiency) PI: F. De Benedetti 26 Clinical trials. gov: NCT 02059291.
Umbrella study of canakinumab in 3 hereditary recurrent fevers Primary endpoint: Proportion of patients with resolution of initial flare by weeek 4 AND no subsequent flares over 16 weeks CAN 150 q 4 w PI: F. De Benedetti Clinical trials. gov: NCT 02059291 cr. FMF PBO n=30 TRAPS CAN 150 q 4 w n=30 X Early Escape: Blinded (addon CAN 150 mg) HIDS Late escape: unblinded 1 st escape: CAN 150 mg q 4 w PBO 2 nd escape CAN 300 mg q 4 w Open label safety follow-up only CAN 300 q 4 w . . . Epoch 1 Screenin g Phase 0 4 8 12 16 Epoch 2 16 Weeks, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Weeks 27
Primary Outcome at Week 16 Post-hoc analysis including patients who up-titrated to 300 mg q 4 w before Day 29 PBO CAN 150 mg q 4 w OR 150 mg q 4 w to 300 mg q 4 w† 80 P<0. 0001 Responders, % 70 73 71 61 57 60 P=0. 005 P=0. 002 50 45 35 40 30 20 10 6 8 6 0 cr. FMF HIDS/MKD *Indicates statistical significance (one-sided) at the 0. 025 level based on Fisher exact test. †Includes patients with blinded up-titration from 150 mg to 300 mg q 4 w before Day 29. CAN, canakinumab; PBO, placebo; PGA, physician global assessment; q 4 w, every 4 weeks TRAPS 28
La ricorrenza di episodi stereotipati deve indurre al sospetto di una malattia autoinfiammatoria Cute Occhio Sierositi Articolazioni Diagnosi: utile precoce, ma non urgente Terapia: inibitori di citochine infiammatorie migliorano straordinariamente qualità di vita e prevengono complicanza a lungo termini
Caterina 11 anni • Una diagnosi a colpo d’occhio
Caterina Dall’età di 10 mesi • Episodi febbrili ricorrenti • Lesioni nodulari eritematose • Epatosplenomegalia • Artralgie • Ritardo di crescita (< 5°C) • Difetto parziale di GH • Proteinuria con sindrome nefrosica Esami di laboratorio • PCR e SAA • Anemia microcitica cronica • Leucopenia ricorrente (v. m. N 1040) • PLT (v. m. 94. 000) • ipogammaglubulinemia Biopsia cutanea: panniculite lobulare
Caterina Dall’età di 10 mesi Esami di laboratorio • Episodi febbrili ricorrenti • PCR e SAA • Lesioni nodulari eritematose • Anemia microcitica cronica • Epatosplenomegalia • Leucopenia ricorrente (v. m. N 1040) • Artralgie • PLT (v. m. 94. 000) • Ritardo di crescita (< 5°C) • ipogammaglubulinemia • Difetto parziale di GH • Proteinuria con sindrome nefrosica • Lipodistrofia Biopsia cutanea: panniculite lobulare
Caterina Dall’età di 10 mesi Esami di laboratorio • Episodi febbrili ricorrenti • PCR e SAA • Lesioni nodulari eritematose • Anemia microcitica cronica • Epatosplenomegalia • Leucopenia ricorrente (v. m. N 1040) • Artralgie • PLT (v. m. 94. 000) • Ritardo di crescita (< 5°C) • ipogammaglubulinemia • Difetto parziale di GH • Proteinuria con sindrome nefrosica • Lipodistrofia Biopsia cutanea: panniculite lobulare
Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature (CANDLE) Autosomic recessive Recurrent fever, skin nodules, skin violaceous plaques, hepatosplenomegaly, lymphoadenopathy, progressive lipodystrophy
Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature (CANDLE) Mutations in the PSMB 8 gene coding for the b 5 i subunit of the proteasome
Antonino, 8 anni Un errore indimenticabile
Antonino, male age 8 years • 1 month: thrombocytopenia • 4 years: nephrotic syndrome (lupus Class V), glucocorticoids and Cy. A; discontinued treatment • Febrile episodes of unknown origin from 2 to 7 years of age • Short stature noted at 6 years • 9 years: severe hypertension, class V lupus nephritis, renal failure, serositis, dilated cardiomyopathy (34% EF), admitted in ICU • Low C 3, positive ANA and anti-ds. DNA • Treatment with high dose glucocorticoids and cyclophosphamide
Antonino, male age 8 years DIAGNOSI DI DIMISSIONE Anuria, insufficienza renale acuta, ipertensione arteriosa, emorragia cerebrale trmbofilia, crisiconvulsiva, scompenso cardiaco, nefropatia memmbranose full-house con sclerosi, paraparesi spastica
13/6 Lieve ipoventilazione in sede basale sx. Nulla a dx. Non alterazioni pleuriche. Ombra cardiaca globalmente ingrandita. Apice CVC in atrio destro
Platispondilia
Platispondilia 9/7 Lieve ipoventilazione in sede basale sx. Nulla a dx. Non alterazioni pleuriche. Ombra cardiaca globalmente ingrandita. Apice CVC in atrio destro Si nota diffusa platiaspondilia
Platispondilia
Platispondilia Numerose aree ematiche in particolare simmetriche a livello dei centri semiovali
Platispondilia Calcification in basal ganglia
Antonino, male age 8 years DIAGNOSI DI DIMISSIONE Anuria, insufficienza renale acuta, ipertensione arteriosa, emorragia cerebrale trmbofilia, crisiconvulsiva, scompenso cardiaco, nefropatia memmbranose full-house cion sclerosi, paraparesi spastica ACP 5 homozygous for Gln 120 Arg in TRAP encoded by ACP 5 SPondylo. ENChondro. Dysplasia with Immune dysregulation (SPENCDI)
Type I Interferonopathies Gene Inheritance Clinical Phenotype TREX 1 AR Aicardi-Goutieres (1), familial chillblain lupus RNASEH 2 a AR Aicardi-Goutieres (2), RNASEH 2 b AR Aicardi-Goutieres (3), RNASEH 2 c AR Aicardi-Goutieres (4), SAMHD AR Aicardi-Goutieres (5), familial chillbalin lupus ADAR Ar Aicardi-Goutieres (6), IFIH 1(MDA 5) AR Aicardi-Goutieres (7), TMEM 173 AD SAVI PSMB 8 AR CANDLE ACP 5(TRAP) AR SPENCD
Type I interferons: mediators of antiviral innate response Intracellular sensors
• Malattia autoinfiammatorie classiche • Febbre periodica/ricorrente • Cute, dolori addominali e diarrea • Elevazione indici di flogosi • Interferonopatie (tipo I) • • Cronico/persistenti Cute, vasculopatia, Chillblain les, SNC (calcificazioni) Emocromo (linfopenia), C 3 basso, qualche auto. Ab , ANA
PFAPA Quando sospettarla? Quali indagini sono utili? Quando inviare al reumatologo pediatra? Fabrizio De Benedetti Ospedale Pediatrico Bambino Gesù debenedetti@opbg. net psp. reumatologia@opbg. net
PFAPA Periodic Fever, Aphtosis, Pharingitis, Adenitis • ESORDIO SOTTO I 5 ANNI • INTERVALLO LIBERO TRA EPISODI REGOLARE PERFETTA NORMALITA’ DEL BAMBINO (CLINICA E ESAMI) NELL’ INTERVALLO LIBERO • QUADRO CLINICO TIPICO – Adenite laterocervicale satellite, Stomatite aftosa con afte minor, • RAPIDA RISPOSTA A UNA SOLA DOSE DI BETAMETASONE PER OS
PFAPA Periodic Fever, Aphtosis, Pharingitis, Adenitis • ESORDIO SOTTO I 5 ANNI • INTERVALLO LIBERO TRA EPISODI REGOLARE PERFETTA NORMALITA’ DEL BAMBINO (CLINICA E ESAMI) NELL’ INTERVALLO LIBERO • QUADRO CLINICO TIPICO – Adenite laterocervicale satellite, Stomatite aftosa con afte minor, • RAPIDA RISPOSTA A UNA SOLA DOSE DI BETAMETASONE PER OS • MALATTIA AUTOLIMITANTE (SENZA SIGNIFICATIVE CONSEGUENZE) ENTRO GLI 8 ANNI
Aurora 4 aa • Ex prematura 35 sett 2. 100 gr; gemella biovulare. Nessun rilevante problema di salute • Dall'età di 1 anno episodi febbrili. Nel primo anno di sintomatologia intervallo libero di crica 3 settimane • Tonsillite, descritta come follicolare, con linfoadenomegalia laterocervicale e aftosi frequenti. • Risposta insoddisfacente a paracetamolo o ibuprofene. • La durata dell'episodio è di 3 -5 giorni. • Da circa 3 mesi il curante consiglia monosomministrazione di Bentelan da 1 mg consfebbramento completo in poche ore. Gli episodi si sono ravvicintai con distanza intercritica di circa 10 giorni.
Quando sospettarla?
Clinical Manifestations Associated With Fever Episodes in Different Cohorts of Patients With PFAPA Proportion, % Marshall et al (N = 12) 100 Thomas et al (N = 66) 100 Pharyngitis 75 65 100 96 Cervical adenopathy 67 77 100 61 Aphthous stomatitis 75 67 68 39 Malaise 100 NA Headache NA 65 18 46 Abdominal pain NA 45 18 65 Diarrhea NA 30 NA 13 Arthralgia NA NA 11 NA Chills NA 80 NA 61 Rhinorrhea NA 18 NA 33 Cough NA 20 NA 28 Rash NA 15 NA 4 Symptoms Fever Padeh et al Tasher et al (N= 28) (N = 54) 100
Quando sospettarla? • Febbre periodica • Tonsillite/faringite (quadri eterogenei) • Aftosi orale (minor, non costante) • Linfoadenomegalia laterocervicale • Scarsa risposta a anti-piretici classici
Aurora 4 aa • Anamn Fam: madre e zio materno con febbre ricorrente risolta dopo adenotonsillectomia. Sorella gemella con febbri ricorrente • Ex prematura 35 sett 2. 100 gr; gemella biovulare. Nessun rilevante problema di salute • Dall'età di 1 anno episodi febbrili. Nel primo anno di sintomatologia intervallo libero di crica 3 settimane • Tonsillite, descritta come follicolare, con linfoadenomegalia laterocervicale e aftosi frequenti. • Risposta insoddisfacente a paracetamolo o ibuprofene. • La durata dell'episodio è di 3 -5 giorni. • Da circa 3 mesi il curante consiglia monosomministrazione di Bentelan da 1 mg consfebbramento completo in poche ore. Gli episodi si sono ravvicintai con distanza intercritica di circa 10 giorni.
Aurora 4 aa • Anamn Fam: madre e zio materno con febbre ricorrente risolta dopo adenotonsillectomia. Sorella gemella con febbri ricorrente MA Aurora ha la PFAPA? • Ex prematura 35 sett 2. 100 gr; gemella biovulare. Nessun rilevante problema di salute • Dall'età di 1 anno episodi febbrili. Nel primo anno di sintomatologia intervallo libero di crica 3 settimane • Tonsillite, descritta come follicolare, con linfoadenomegalia laterocervicale e aftosi frequenti. • Risposta insoddisfacente a paracetamolo o ibuprofene. • La durata dell'episodio è di 3 -5 giorni. • Da circa 3 mesi il curante consiglia monosomministrazione di Bentelan da 1 mg consfebbramento completo in poche ore. Gli episodi si sono ravvicintai con distanza intercritica di circa 10 giorni.
Representative pedigrees of PFAPA cases with family history of PFAPA. The solid blue circles and squares represent individuals who met the diagnostic criteria for definite or probable PFAPA. Kalpana Manthiram et al. Pediatrics 2016
Characteristic PFAPA Cases % parents of index case n = 160 parents subjects/control subjects with PFAPA 5% Recurrent pharyngitis or PFAPA 36% Recurrent pharyngitis, not 32% PFAPA Tonsillectomy 22% Recurrent aphthous ulcers 46% Recurrent otitis media 17% Myringotomy tubes 4% % of siblings of index case n = 96 siblings subjects/control subjects with PFAPA 10% Recurrent pharyngitis or PFAPA 24% Recurrent pharyngitis, not 14% PFAPA Tonsillectomy 21% Recurrent aphthous ulcers 27% PFAPA, recurrent pharyngitis, 38% or recurrent aphthous ulcers Recurrent otitis media 24% Myringotomy tubes 15% Control Subjects P n = 160 parents 1% 16% 15% . 06 <. 001 16% 28% 10% 6% n = 107 siblings . 27 . 002 . 06 . 62 2% 10% 8% . 04 . 03 . 33 7% 7% 12% . 01 . 003 <. 001 21% 13% . 77 . 95
Quando sospettarla? E quando non escluderla? • Forme incomplete • Faringite (con o senza essudato) • Aftosi: poca o nulla • Familiarità
Long-term follow-up, 2009 (95% CI) Original Registry 1987 -1997 (95% CI) Patients, n Female, n Male, n Onset of PFAPA, years 60 26 34 2. 7 (2. 1 -3. 3) 94 42 52 2. 8 (2. 4 -3. 3) Age PFAPA ended, years† 9. 2 (8. 0 -10. 5)‡ – Total duration of PFAPA syndrome, 6. 3 (5. 4 -7. 3)‡ years – Duration of episode, days 2. 9 (1. 7 -4. 2)§ 4. 8 (4. 5 -5. 1) Max temperature, °C‡ 39. 6 (38. 8 -40. 3)§ 40. 5 (40. 4 -40. 6) Days temperature >38. 3°C¶ 1. 8 (1. 2 -2. 4)§ 3. 8 (3. 5 -4. 1) Symptom-free interval, days¶ 159. 1 (98. 7 -219. Wusters VM, J Ped 2011
Quando sospettarla? E quando non escluderla? • Forme incomplete • Faringite (con o senza essudato) • Aftosi: poca o nulla • Familiarità • Esordio tardivo • Decorso prolungato
Quali indagini sono utili? • Emocromo, PCR in corso di episodio febbrile • Emocromo, PCR e Sieroamiloide A al di fuori di episodio febbrile almeno 10 giorni dalla fine dell’episodio precedente
Cyclic pattern of neutrophil count in ELA 2 deficiency Chris Barnes et al. Pediatrics 2004; 114: e 757 -e 760
Quali indagini sono utili? • Emocromo, PCR in corso di episodio febbrile • Emocromo, PCR e Sieroamiloide A al di fuori di episodio febbrile almeno 10 giorni dalla fine dell’episodio precedente
Quando inviare al pediatra reumatologo?
Frequencies of clinical manifestations in PFAPA-like genetic pos versus genetic negative A, abdominal pain (p. 001) B, diarrhea (p . 001); Gattorno Pediatrics 2009
Frequencies of clinical manifestations in PFAPA-like genetic pos versus genetic negative C, vomiting (p . 006); D, rash (p . 01) Gattorno Pediatrics 2009
Quando inviare al pediatra reumatologo? • SAA e/o PCR alta fuori episodio febbrile • Sintomi: dolore addominale, vomito, condizioni generali non convincenti
Il bambino con febbre ricorrente • Febbre periodica vs febbre ricorrente • Episodi di infezione (spesso alte vie aeree) subentranti • Caratteristiche della febbre (durata) e sintomi associati (aftosi orale, faringotonsillite, rash cutaneo, dolore addominale, dolore toracico, vomito, diarrea, infoadenopatia, splenomegalia, artrite, congiuntivite, cefalea…. . ) • Condizioni generali e crescita • Condizioni e sintomi al di fuori dell’episodio febbrile «La febbre di Mario è sempre la stessa…. »
CINCA FCAS MWS Scnhnitzler
FMF BLAU PAPA pioderma
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