Travail drudition AINS dltres la gurison des fractures

Travail d’érudition AINS délétères à la guérison des fractures… mythe ou réalité? Camille Dumais, R 1 Dominique Millette, R 1 Mai 2016

Questionnement. . . Fracture : Dx fréquemment évoqué à l’urgence Que prescrivez-vous pour la douleur? → Tylenol →… puis AINS dans la plupart des cas Un mythe circule; Les AINS seraient délétères pour la guérison osseuse. . . bcp de controverse dans les avis recueillis!

Contexte scientifique Théorie en 4 étapes simplifiées [1]: 1) Guérison osseuse = réponse inflammatoire 2) Réponse inflammatoire implique les prostaglandines 3) Prostaglandines = transformation de l’acide arachidonique par les enzymes cyclooxygénase (COX) 4) AINS inhibent ces COX CQFD: AINS sont incompatibles avec guérison osseuse. . . en théorie. Mais qu’en est-il en pratique?

Contexte scientifique [2]

Contexte scientifique Ce que démontrent les études animales : • Une fracture amène une production élevée de prostaglandines locales[3]; • Les prostaglandines exogènes augmentent la formation osseuse[3]; • L’utilisation d’AINS nuit à la guérison des fractures chez différents modèles animaux[4]; • Surtout hautes doses et longtemps…[3]

Contexte scientifique Ce que démontrent les études humaines : • Plusieurs études rétrospectives, peu d’ECR[3]; • Différentes conclusions, recommandations conflictuelles[3] ; • AINS très efficaces pour soulager la douleur 2° aux fx[5] Alors, devons-nous abstenir de prescrire des AINS chez nos patients avec une fracture ?

PICO • P : Individus avec fracture osseuse • I : Utilisation d’AINS • C : Traitement comparatif autre (acétaminophène, opiacé, placebo, . . . ) • O : Guérison anatomique de la fracture

Méthode (1) Recherche effectuée à l’aide de: PUBMED, COCHRANE, GOOGLE Mots-clés: Non-steroidal anti-inflammatory, NSAID, COX-1, COX-2, fracture, healing, non-union, non union, pain Critères d’inclusion: - Étude humaine - Non union est un outcome - Présence de groupe témoin - Article en français ou anglais - 1990 -2016 Critères d’exclusion: - Fracture vertébrale - Revues systématiques et Méta-analyses, lettres d’experts

Méthode (2) Cf. mots-clés * 1 article exclu car devis vague (tendance générale des prescriptions et incidence de fracture… association douteuse) Recherche effectuée: 158 articles Cf. critères d’inclusion 1ère sélection: 24 articles Cf. critères d’exclusion* 2 e sélection: 13 articles Après lecture des articles Ajout d’articles cités en référence dans ces articles Total: 7 articles 3 e sélection: 2 articles

Résultats Essai clinique randomisé: 2 Étude prospective observationnelle : 1 Étude rétrospective: 4

Résultats Études Devis Population AINS Résultats Analyse SPRINT 2012 [12] Étude prospective observationelle 1226 patients Fx tibiales Tx chirurgical Type : Non décrit* Incidence d’événements (CAN, USA, NL) Outcome : Incidence d’événement négatif post-enclouage (multiples, dont non union) selon facteurs pronostics Population adulte Durée du followup: 1 an (multiples, dont AINS) Jeffcoac Étude rétrospective h 2014 [13] Outcome : (USA) Complications selon; (non union ou infection) - prise d’AINS dans les 48 h péri-opératoire - Tabagisme 1901 patients Fracture d’un os long (fémur, tibia, humérus) Durée du followup: Variable, étude sur 2 ans Durée : Non décrite* négatifs avec AINS : Odds Ratio 0. 97 (0. 53 -1. 78, IC 95%) p = 0. 93 Prise d’AINS non contrôlée Type : Surtout Ketorolac 30 mg et Ibuprofen 600 mg Durée : 48 péri-op Incidence de complications quand exposé à AINS : Odds Ratio 2. 17 (1. 15 -4. 10, IC 95%) p = 0. 016

Études Devis Population Essai Clinique Sagi 2014[10 Randomisé 98 patients Type : Fx acétabulum, Indométacine Tx chirurgical 75 mg DIE (USA) Durée du follow-up : 1 an 68 pts au final G 1 : 21 pts G 2 et G 3 : 17 pts G 4 : 13 pts Durée : G 1: Placebo G 2: 3 jours G 3: 7 jours G 4: 6 sem *complétion du tx par placebo identique 112 patients Fx acétabulum, Tx chirurgical, Présentant autre fracture en plus Type : Indométacine 25 mg TID XRT vs Aucun tx : non significatif (donc comparable) Durée : 6 semaines AINS vs Placebo Non union ↑: 29% vs 7% (p=0. 004) Odds ratio 5. 32 (# de pt total) ] Placebo vs Indométacine Outcome primaire : Ossification hétérotopique Outcomes secondaire : ADM, douleur, guérison (non union) Essai Clinique Burd 2003 [8] Randomisé (USA) AINS vs XRT vs Placebo Outcome primaire : Guérison des fractures concomitantes à la fracture acétabulaire (os long: fémur, tibia, humérus, avant-bras). G 1: 36 pts, rien G 2: 38 pts, XRT G 3: 38 pts, AINS Résultats Prévalence de non-union : G 1 : 19% G 2 : 35% (p=0. 088) G 3 : 24% (p=0. 639) G 4 : 62% (p=0. 012) Non union ↑ : 15. 3% vs 4. 2% (p=0. 029)

Études Devis Population AINS Résultats Giannoudi s 2000 [7] Étude rétrospective Cas témoins Outcome primaire Non union 32 cas fracture selon multiples vs facteurs, dont 67 témoins AINS Type : Principalement Ibuprofen et Diclofénac (non contrôlé) Non union↑ : (UK) 99 patients, fx diaphyse fémorale enclouée Durée : Variable (non contrôlé) Délais d’union non significatifs : Type : Non décrit Modèle multivarié : Durée du followup : Variable, dossiers révisés sur 6 ans Bhandari 2003 [6] (USA et Canada) Étude rétrospective Outcome primaire : Délai pour réopération (pour multiples raisons, dont non union) selon multiples 200 patients, fx tibia, tx chirurgical Durée du follow-up : Variable, dossiers révisés sur 5 ans Durée : Non décrite Odds ratio 10. 74 (3. 55 -33. 23, IC 95%) (p=0. 000001) 7. 5 mois (IC 6 -10 mois) vs 5. 5 mois (IC 3 -8 mois) Effet AINS non significatif RR 3. 15 (p=0. 11)

Résultats Études Devis Population AINS Résultats Bhattachary ya 2005 [9] Étude rétrospective 9995 patients fx humérale, tx non chx Type : Non décrit Non union↑ : Chez exposés à AINS du 61 e-90 e jour post fracture RR 3. 9 (2. 0 -6. 2, p=? ) (USA) Outcome primaire : Non union 3 périodes d’exposition aux AINS: - 1 e-30 e jour - 31 e-60 e jour - 61 e-90 e jour Durée du follow-up : 90 jours Durée : Min 10 jours / période pour être comptabilisé Non union↑ : Chez exposés à opiacés du 61 e-90 e jour post fracture RR 2. 7 (1. 5 -5. 2, p=? )

Discussion

Discussion Forces des études : • ECR; devis d’étude idéal pour évaluer l’association (Sagi, Burd) ; • Analyse de plusieurs AINS différents: (Jeffcoach) ; • Grands échantillons en général (Bhattacharyya, SPRINT, Jeffcoach).

Discussion Limitations des études : • Majorité des études sont en post-opératoire ; • Biais protopathique omniprésent (causalité); • Type d’AINS, doses, durée souvent variables/inconnues (pas d’effet dose-réponse!) ; • Différents types de fractures ; • Pertes au suivi +++ (Sagi) ; • Non union est souvent un outcome 2° ; • Conclusion incohérente avec processus de guérison connu (Bhattacharyya).

Discussion • Difficile de conclure à un effet sur la guérison osseuse avec les études disponibles à ce jour ; • Selon Uptodate : risque léger d’↑ de non union, mais lien de causalité non prouvé → experts ne recommandent pas d’éviter AINS pour fx[14] ; • En pratique, nous ne limiterons pas la prescription d’AINS pour les douleurs 2° aux fractures (coanalgésie? ).

Discussion • Limitations de notre recherche : certains articles probablement manquants, peu d’ECR, études peu comparables entre elles ; • Intéressant de refaire d’autres ECR, mais avec moins de pertes au suivi ; • Et les inhibiteurs des COX-2 ?

Conclusion

Conclusion Selon la littérature actuelle, pas de lien de causalité entre les AINS et la non union des fractures osseuses.

Références [1] Dodwell and associates, NSAID Exposure and Risk of Nonunion : A Meta-Analysis of Case-Control and Cohort Studies 2010 [2] pponline. co. uk/encyc/drugs-and-recovery-pain-relief-medication-may-not-be-the-answer-to-a-speedy-recovery-1048 [3] Geusens and associates, NSAIDs and fracture healing, 2013 [4] Seidenberg et An, Is there an inhibitory effect of COX-2 inhibitors on bone healing? 2004 [5] Davis, Non-steroidal anti-inflammatory agents in the management of Colles’ fractures, 1988 [6] Bhandari and associates, Predictors of Reoperation Following Operative Management of Fractures of the Tibial Shaft, 2003 [7] Giannoudis and associates, Nonunion of the Femoral Diaphysis – The influence of reaming and non-steroidal antiinflammatory drugs, 2000 [8] Burd and associates, Heterotropic Ossification prophylaxis with Indomethacin increases the risk of long-bone nonunion, 2003 [9] Bhattacharyya and associates, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Nonuniuon of Humeral Shaft Frac tures, 2004 [10] Sagi and associates, Indomethacin Prophylaxis for Heterotopic Ossification after Acetabular Fracture Surgery Increases the Risk for Nonunion of the Posterior Wall, 2014 [11] archimede. bibl. ulaval. ca/archimede/fichiers/21422/ch 01. html#d 0 e 296 [12] SPRINT Investigators, Prognostic Factors for Predicting Outcomes After Intramedullary Nailing of the Tibia, 2012 [13] Jeffcoach and associates, Nonsteroidal anti-inflammatory drugs’ impact on nonunion and infection rates in long-bone fractures, 2014 [14] Uptodate

Remerciements Merci à Guylaine Vaugeois et Anny Boutin (bibliothécaires au HCM) et à Dr Frédéric Picotte (MD superviseur) !