Antiinflammatoires Dr KHELIFI Antiinflammatoires Mdt symptomatiques agissant sur

Anti-inflammatoires �Dr KHELIFI

Anti-inflammatoires Mdt symptomatiques agissant sur la physiopathologie de l’inflammation, non pas sur l’étiologie, permettent de prévenir et contenir les manifestations inflammatoires Non stéroïdiens AINS Stéroïdiens AIS

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti-inflammatoires non stéroïdiens Classe thérapeutique très utilisée Antipyrétique Antalgique Antiinflammatoire Antiagrégante 30 millions de personnes / jour

L’inflammation �C’est un processus physiologique transitoire en réponse à une agression tissulaire Corps étrangers Microorganismes (Bactéries, Virus, Parasites, champignons Déclenché e par Lésions tissulaires (Chimique, Physique) Inducteurs endogènes (Ag - Ac)

L’inflammation L’inflammation associe: « rougeur, chaleur, douleur et oedème » Dans quelques situations et maladies, la réponse inflammatoire peut être exagérée et prolongée � Arthrite rhumatoïde � Allergies � Asthme � Athérosclérose

�La cyclo-oxygénase: Enzyme possédant principalement deux isoformes COX 1 consécutive Synthèse de prostaglandines exerçants des fonctions physiologiques COX 2 inductible Synthèse de prostaglandines de l’inflammation

Définition des AINS �Les AINS sont des médicaments symptomatiques capables de s’opposer au processus inflammatoire, quelle qu’en soit la cause : mécanique, chimique, infectieuse et immunologique. �Les AINS appartiennent à plusieurs familles chimiques et Ils se caractérisent par l’absence d’une structure chimique stéroïdienne.

III/ Mécanisme d’action des AINS

III/ Mécanisme d’action des AINS = Inhibiteurs des COX Aspirine = Irréversible Liaison covalente Autres AINS = Réversible Inhibition compétitive

Cibles Effet des prostaglandines Effet des AINS SNC élève le seuil auquel les régulations hypothermisantes se déclenchent Antipyrétique Douleur + Antalgique Plaquettes (Cox 1 seule) Via thromboxane proagrégant Antiaggrégant Estomac inhibition sécrétion acide + Ulcérigène augmentation de la sécrétion de mucus Rein régulation du flux sanguin Diminution du flux rénal en cas d'hypovolémie sanguin rénal ; ; Insuffisance rénale Vasodilatation dans le rein défaillant Bronches Dilatation Bronchoconstriction Inflammation Douleur, rougeur, chaleur Anti inflammatoire Utérus Contraction Retarde/↓ les contractions douloureuses des règles

Classification des AINS

Classification chimique: GROUPE EXEMPLE Dérivés salicylés Acide acétyl salicylique (ASPIRINE*) Acides arylcarboxiliques Dérivés de l’acide phényl acétique: Diclofénac VOLTARENE* Dérivés de l’acide phényl propionique: Naproxène APRANAX*, Ibuprofène, kétoprofène Dérivés indoliques Indométacine INDOCID* Dérivés oxicams Piroxicam FELDENE* Dérivés fénamates Acide niflumique NIFLURIL* Pyrazolés Phénylbutazone BUTAZOLIDINE* Autres Inhibiteurs sélectifs de la COX 2: célécoxib CELEBREX*

Classifications selon le risque lié à leur utilisation: Liste I : -Risques les plus importants -indications limitées Phénylbutazone - indométacine - les oxicams Liste II : Risques acceptables Dérivés aryl-carboxyliques et la plupart des fénamates �Hors liste : Risque suffisamment limité et contrôlable Salicylés

Classifications selon leur sélectivité

Classifications selon leur demivie -1/2 vie plasmatique courte: < 10 heures Ibuprofène, kétoprofène, diclofénac, acide niflumique, indométacine -1/2 vie plasmatique intermédiaire: 10 a 18 heures naproxène, sulindac -1/2 vie plasmatique longue: > 24 heures phénylbutazone, oxicams

Pharmacocinétique

Absorption • • Acides faibles lipophiles Digestive bonne et rapide Cmax ( 1 -2 h) IM : 30 – 180 min Distribution • Forte liaison PP ( >90 %) : albumine +++ • Vd faible ( 0. 1 -0. 2 l/kg) • Diffusion : liq synovial, barrière placentaire, BHE, lait maternel Métabolisme • Hépatique : oxydation + glucuroconjugaison en mtes inactifs sauf • Phénylbutazone , sulindac (pro mdt) = mtes actfs Élimination • Rénale +++ • Biliaire (CEH) : indométacine, diclofénac, piroxicam

Indication

affections douloureuses Ibuprofène , kétoprofène, Naproxène, acide méfénamique migraines , lombalgies, myalgies, dentaires, ORL, douleurs post opératoires, post-traumatiques affections fébriles et dysménorrhées aspirine, Ibuprofène (200 mg), kétoprofene, Naproxène , acide méfénamique Prévention des accidents ischémiques Aspirine +++, flurbiprofène à faible dose Angor , IDM, AVC ischémique

Rhumatologie -Affection rhumatismale de Courte durée Poussées aigues de rhumatisme Arthroses Tendinites Arthrite microcristalline ( goutte -Rhuamatismes inflammatoires chronique : polyarthrites rhumatoïdes (indométacine ) Spondylarthrite ankylosante (phenylbutazone)

Cas de l’aspirine �Aspirine 100 mg : anti-agrégante plaquettaire q q 1 g : antalgique , antipyrétique q 4 -5 g : anti-inflammatoire

Effets indésirables

Effets digestifs dyspepsie , nausées, vomissements Erosions gastro-intestinales Ulcères Piroxicam +++, kétoprofene, Naproxène, diclofénac Ibuprofène : moins agressif Analogue de la PGE 1 : misoprostol Inhibiteur de la pompe à proton : oméprazole

Effets rénaux Insuffisance rénale fonctionnelle Hypertension / rétention hydrosodée Hyperkaliémie Effets Cardiovasculaires HTA , insuffisance cardiaque COXIBs : accidents ischémiques : IDM et AVC Retrait Rofécoxib ( VIOXX*) 2004

Effets hématologique Risque hémorragique: (aspirine +++) Agranylocytose , aplasie médullaire : phenylbutazone Effets Neuropsychiques Vertige , trouble visuel , trouble de la vigilance : Indométacine +++ Effets hépatique Sd de Reye : enfant ictère grave, encéphalopathies (Aspirine) Effets immuno-allergique Choc anaphylactique , éruption cutanée Toxidermies bulleuses mortelles ( Sd Lyell, Stevens-Johnson (phénylbutazone)

Contre-indications des AINS

Contre-indications des AINS Tous les AINS sont contre-indiqués en particulier en cas de : - ulcère gastro-duodénal évolutif, - insuffisance hépatocellulaire sévère, - antécédents de saignement ou de perforation digestifs survenus sous AINS, - insuffisance cardiaque sévère, - insuffisance rénale sévère, - Grossesse (début et fin)

contre-indications spécifiques en raison de leur profil de risque particulier : Les coxibs et le diclofénac sont contre-indiqués en cas de : - cardiopathie ischémique avérée, - artériopathie périphérique, - antécédent d’accident vasculaire cérébral - d'allergie aux sulfamides(coxibs)

AINS et grossesse • Tous les AINS sont Contre-indiqués: - 1 er trimestre : risque tératogène - 3ème trimestre ◦ hypertension artérielle pulmonaire , insuffisance rénale ◦ fermeture prématurée du canal artériel ◦ Augmentation de la durée de la gestation Coxibs sont contre-indiqués pendant TOUTE la grossesse

Interactions médicamenteuses - Les AINS peuvent potentialiser l’action d’autres médicaments tel : anticoagulants oraux, sulfamides antidiabétiques (forte liaison aux protéines plasmatiques) - Certains AINS (pyrazolés +++) ont une action inductrice des enzymes hépatiques antagonisant ainsi l’action d’autres médicaments(digitoxine, phénobarbital). - Il faut éviter l’association de 2 AINS car les effets secondaires s’additionnent.

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Introduction -Couramment appelés « corticoïdes » , sont des dérivés semi synthétiques des hormones corticosurrénaliennes et, plus exactement, des glucocorticoïdes (cortisol, cortisone). -Ce sont des anti-inflammatoires et des immunodépresseurs tout en conservant des propriétés hormonales résiduelles.

Rappels physiologiques Stéroïdes Glucocorticoïdes cortisol Métabolisme glucidique et protéique corticoïdes Androgènes Minéralcorticoïdes Aldostérone Métabolisme glucocorticoïdes hydrominéralcorticoïdes

Rappels physiologiques Axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien : Rythme nycthéméral cortisol [ ]max le matin vers 8 h Minuit Fig 01 : axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalie

Glucocorticoïdes

Classification Glucocorticoïdes naturels §Cortisol: hydrocortisone ® §cortisone : cortisone ® Glucocorticoïdes de synthèse §Prednisone: Cortancyl® §Prednisolone : Solupred ® §Méthylprédnisolone: Medrol ® §Triamcinolone: Kenacort ® §Dexaméthasone: Dectancyl ® §Bétaméthasone: Celestene ®

pharmacocinétique Absorption Distribution • Rapide par voie per os * Forte liaison aux PP (transcortine et albumine) • Partie haute du jéjunum Métabolisme Hépatique en composés inactifs Élimination Essentiellement rénale

Mécanisme d’action Lipocortine IL 10 IL 1 IL 6 TNF

Propriétés pharmacologiques des glucocorticoïdes Action anti-inflammatoire Effet immunosuppresseur Action sur le SNC Action sur le système cardio-vasculaire Action sur le tube digestif Actions métaboliques Action sur l’équilibre hydro-électrolytique Action endocrinienne

Propriétés pharmacologiques des glucocorticoïdes Action sur le tube digestif: 5. Actions métaboliques 6. Action sur l’équilibre hydro-électrolytique: 4. surimmunosuppresseur: le système cardio-vasculaire: 2. 5. Effet 1. Action anti-inflammatoire 7. Action 3. Action sur le endocrinienne: SNC: v Les corticoïdes s’opposent à la multiplication v. Effet analgésique. Rétention hydro sodique d’où la v v. Diminution des prostglandines. E 1 et E 2 Rétrocontrôle de l’axe hypophysosurrénalien: Troubles psychique: insomnie, agitation, lymphocytaire. Hypertension artérielle par: formation d’œdème. Protéique Glucidique stimulants la production de mucus et augmentation de inhibition de la sécrétion de l’ACTH ce qui donne à euphorie. v On obtient une diminution de la production des v Rétention de sodium et d’eau lipidémie: v Diminution de la protection de la Diminution de chimiotactisme et de l’adhésion des macrophages et augmentation du long terme une atrophie surrénalienne. • Augmentation de des granulocytes à l’endothélium capillaire lésé catabolisme anti-corps. v Vasoconstriction artériolaire et v Excrétion accrue de potassium: la biosynthèse des muqueuse. arrêt de libération des enzymes protéolytiques. protidique se v diminution de la sécrétion de l’hormone de Hyperglycémie: acides gras ainsi traduisant Par : v • Néoglucogenès diminution de la production de cytokines veineuse. hypokaliémie que l’élévation de croissance. • une fonte l’absorption e Inhibition de la phospholipase A 2 et donc la synthèse des musculaire. (notamment IL 1, IL 6, TNFα). intestinale des • Diminution de la prostaglandines • Une diminution de lipides consommation la trame protidique v diminution de la production de complément ; v Excrétion du calcium. Redistribution des périphérique. Inhibition de la dilatation et de la perméabilité capillaire une v v régression de l’œdème Lipidique osseuse( graisses ostéoporose) Inhibition de la prolifération des fibroblastes et de la synthèse du collagène

indications Non substitutives Allergologie Oncologie substitutives Rhumatologie Insuffisance surrénalienne Dermatologie Non substitutives NEPHROLOGI E Pneumologie

EFFETS indésirables ET PRECAUTIONS D’EMPLOI rétention hydrosodée, HTA et IC congestive, hypokaliémie Régime sans sel, surveillance du poids et de la Trouble de métabolisme des glucides PA. Surveillance particulière en cas d’antécédent Surveillance de la glycémie des sujets prédisposés Fonte protidique, atrophie musculaire, d’HTA. ostéoporose, au diabète. * Apport de sels de potassium par voie orale, Surveillance accrue des diabétiques. Régime riche en protides et en calcium. surveillance de la kaliémie Trouble de métabolisme des lipides( obésité) Insulinothérapie si nécessaire Supplémentation en calcium per os et vitamine D. Ajustement des posologies des antidiabétiques. Surveillance particulière en cas d’antécédent Phénomène de rebond: arrêt brutal après un d’ostéoporose. traitement de longue durée Hémorragies digestives , Ulcères gastroduodénaux Arrêt progressif du traitement. En cas d’antécédent ulcéreux et avant une Glaucome et cataractecorticothérapie, réaliser une fibroscopie de la muqueuse gastroduodénale. En cas d’antécédents ulcéreux, adjoindre à la Troubles neuropsychiques corticothérapie un traitement antiulcéreux

Contre-indications États infectieux Non contrôlés Ulcère gastroduodénal Viroses en évolution (HSV, VZV) États psychotiques Vaccins vivants Hypersensibilité à l’un des constituants

Grossesse et allaitement �Les corticoïdes peuvent être utilisés chez la femme enceinte et allaitante, quelles que soient leurs voies d’administration, leurs posologies, la durée du traitement et le terme de la grossesse. �Le risque d’IS néonatale après corticothérapie massive peut justifier un bilan surrénalien néonatale

Interactions Diminution des effets des glucostéroides : - Absorption par les topiques et autres pansement gastro- intestinaux - Inducteurs enzymatiques Majoration des effets des glucocorticoïdes : - addition de médicaments hypokaliémiants ; - Majoration du risque de torsades en pointes, accentuation de la sensibilité digitaliques. - Addition de risques digestifs avec les AINS