ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE AINS Prof Dr Ruxandra Ionescu AINS

ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE (AINS) Prof. Dr Ruxandra Ionescu

AINS 1899 folosirea aspirinei in trat. PR l 1949 marcheaza denumirea clasei l sintetizata fenilbutazona l Dupa 1960 crestere impresionanta AINS 286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri comerciale l 1. folosite frecvent 30 milioane consumatori zilnici l 2. se urmareste cresterea tolerantei la AINS

MECANISMUL ACTIUNE AINS J. R. Vane -1971 FOSFOLIPIDE MEMBRANARE Fosfolipaza A 2 CICLOOXIGENAZA (COX) AINS ACID ARAHIDONIC LOX COX Ac. arahidonic Leucotriene Prostaglandine Sinteza prostaglandinelor

Evolutia conceptului COX 1971 1992 COX-1

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR (COX 1, COX 2) l Sunt produse de gene diferite l Au structuri asemanatoare dar neidentice

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX 2 DE AINS COX-2 COX-1 canalul COX 2 mai larg AINS Acid Arachidoni c Arg 120 AINS Acid Arachidon ic Diferente structurale intre COX 1 /COX 2 “buzunar lateral Arg 120

ISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DURERE Nivelul prostaglandine (model experimental) Durere si inflamatie COX-2 COX-1 Normal IL-1, TNF- , LPS, oncogene COX-1 Infla mat Lipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998; 25: 2298– 2303.

Rolul PG via COX 2 INFLAMATIE Vasodilatatie Cresc permeabilitatea vasculara

Rolul PG produse via COX 2 Durere l sensibilizarea periferica—sensibilizeaza nociceptorii l sensibilizarea centrala –selectarea de noi fibre nociceptive Febra

Rolul COX 2 in carcinogeneza PGE 2 via COX 2 induc : l angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea tumorii Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul colonic, gastric, san, plaman l rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea adeziunii la matrice

Rolul COX 2 in procese patologice cerebrale l COX 2 - constitutiva la nivel cerebral - rol in raspunsul la stress - rol in procese inflamatoare cerebrale Boala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX 2

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR CONDITII FIZIOLOGICE COX STIMULI INFLAMATORI COX-1 COX-2 constitutiva inductibila LEUCOCITE TROMBOCIT MUCOASA GASTRICA RINICHI Vasoconstr. Agregare plachetara PGI 2, PGE 2 Vasodilatatie Efect citoprotector CELULE ENDOTELIALE PGI 2, PGE 2 ENDOTELIU Tx. A 2 SINOVIOCITE PGI 2, PGE 2 Mentin perfuzia renala eliminarea de Na si K • INFLAMATIE • NEOPLAZII • ALZHEIMER COX 2 constitutiva (concentratii mici) creier, rinichi,

BLOCAREA COX-1 COX-2 EFECTE ADVERSE AINS EFECTE • digestive • renale • antiinflamatoare • antialgice • antipiretice • antineoplazice • incetineste progresia bolii Alzheimer

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX 2 DE AINS COX-2 COX-1 canalul COX 2 mai larg AINS Acid Arachidon ic Arg 120 AINS Acid Arachidon ic Diferente structurale intre COX 1 /COX 2 “buzunar lateral Arg 120

BAZELE MOLECULARE ALE INHIBITIEI COX 2 COX-1 COX-2 CELECOXI B Acid Arachidonic N N Arg 120 N N CELECOXIB Acid Arachidon ic Arg 120“buzunar lateral”

Clasificarea AINS Acizi carboxilici Derivati de ac. salicilic Acid acetil salicilic, Diflunisal, Benorilat Derivati de ac. acetic Diclofenac, Indometacin, Sulindac, Tolmetin, Etodolac Derivati de ac. propionic Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen Derivati de ac. fenamic Ac. Flufenamic, Ac. niflumic, Acizi enolici Derivati de pirazolonã Oxicami Fenilbutazona, Oxifenbutazona Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam Non acide Nabumetona Nimesulid COXIBI Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib

CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE CAPACITATEA INHIBARE COX 1 l COX 2 l specifici : Aspirina 80 mg nespecifici: AINS clasice selective : Meloxicam, Nimesulide specifice : Celecoxib, Rofecoxib Grupul international de studiu al coxibilor

FARMACOCINETICA AINS l l l Absorbtia Transport Distributia Metabolizare Eliminare T 1/2 < 6 h > 6 h 95% legate proteine plasmatice tropism zonele lezate hepatica, ciclul enterohepatica, renala aspirina, diclofenac fenilbutazona, meloxicam, piroxicam

EFECTE ADVERSE Gastrotoxicitatea ( ) reprezintă 50 -60% din toxicitatea totală ( ) l toxicitatea renala, hepatica, hematologica l 6 a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. l. aspirină salsalat naproxen sulindac piroxicam tolmetin fenoprofen diclofenac ketoprofen ibuprofen indometacina meclofenamat 5 4 3 2 1 0 a b c d e f g h i j k l Fries J. , Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl. ): S 3 -S 7

TOXICITATE GASTROINTESTINALA l 1. 2. 3. EFECTE PROSTAGLANDINE Cresterea barierei mucus Cresterea secretiei bicarbonat Scaderea secretiei acide l EFECTE AINS Scad secretia mucus 2. Scad secretia bicarbonat 3. Cresc secretia acida 1.

SPECTRUL LEZIUNILOR GASTROINTESTINALE INDUSE DE AINS EROZIUNI ULCER GASTRIC HEMORAGII PERFORATIE

LEZIUNI GASTRICE Prezente la> 20% din pacientii care iau AINS Determina complicatii severe la unii pacienti

MORTALITATEA DATORATA COMPLICATIILOR GI AINS Leucemie Toxicitate SIDA AINS Mielom multiplu Astm Neoplasm cervica B. Hodgkin Clinic of chronic pain Oxford - Tramer and colab.

Factori risc efecte adverse digestive varsta >60 ani antecedente ulcer Contracarare efecte adverse doze mari AINS MISOPROSTOL asocieri AINS IPP -alte AINS COXIBI -cortizonice AINS SELECTIVE -anticoagulante infectie Helicobacter pylori fumatul, consumul alcool, cafea adm inhibitori receptori H 2

Stratificarea riscului GI al AINS Pacienţii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS Risc crescut 1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dacă este recent 2. Factori de risc multipli (>2) Risc moderat (1 -2 factori de risc) 1. Vârsta >65 ani 2. Doză crescută de AINS 3. Antecedente de ulcer necomplicat 4. Administrare concomitentă de acid acetilsalicilic (inclusiv în doză mică), corticosteroizi sau anticoagulante Risc scăzut 1. Fără factori de risc H. Pylori este un factor de risc independent şi aditiv şi trebuie să fie abordat separat (a se vedea textul şi recomandările). Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104: 728 -738

EXPLICATIA EFECTELOR ADVERSE CARDIO-RENALE AINS vs COXIBI Acid arahidonic AINS COX-1 constitutiva COX-2 inductibila COXIBII PG rol in : PG fiziologice • • Efect citoprotector Mentin perfuzia renala Transportul ionic Agregare plachetara • • • Lipsky PE et al. J Rheumatol 1998; 25: 2298 -2303 and Smith WL, Dewitt DL. Adv Immunol 1996; 62: 167 -215 inflamaţie durere febră neoplazii Alzheimer constitutiva RINICHI creier rinichi PG fiziologice Mentinerea perfuziei renale Homeostazia hidro electrolitica

ROLUL PROSTAGLANDINELOR RENALE Sistemul Renina-angiotensina PG E 2 , PG I 2 aldosteron Vasoconstrictie renala HIPOVOLEMIE CATECOLAMINE Vasodilatatie renala PG PG E 2, PG I 2 S. N. adrenergic MENTINEREA FILTRARII GLOMERULARE EFECT NATRIURETIC, KALIURETIC

EFECTELE CARDIORENALE PG vs AINS/coxibi Rolul PG renale l l VASODILATATIE Mentin FPR, FG NATRIURETIC l KALIURETIC l EFECTE AINS/COXIBI l VASOCONSTRICTIE Scade perfuzia renala, scade FG RETENTIE Na/apa l HIPERKALIEMIE CONSECINTE: EDEME, HTA, K INSUFICIENTA CARDIACA IRA, N. INTERSTITIALE l

Rolul prostaglandinelor in mentinerea homeostaziei cardiovasculare COX 1 (plachete) COX 2 (endoteliu) Tx. A 2 PGI 2 prostaciclina • agregare plachetară, • vasoconstricţie, • proliferare celule musc. netede • inhibă agregarea plachetară • inhiba adeziunea leucocitara • vasodilatatie

Inhibita selectiva COX 2 vs nonselectiva Studii modele experimentale: -deficienta receptori PGI 2 creste risc trombotic -deficienta r. PGI 2, TXA 2 scade riscul trombotic AINS CLASICE COXIBII COX-1 COX-2 constitutiva inductibila TROMBOCIT CELULE ENDOTELIALE Teoretic AINS clasice scad risc trombotic PGI 2 Coxibii cresc riscul trombotic !! Vioxx retras ! Tx. A 2

ROFECOXIB - APPROVE – EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE ·Rofecoxib 25 Placebo Bresalier RS et al. -NEJM 2005; 352: 1092 -1101

riscului GHIDStratificarea DE PRACTICĂ ACG GI al AINS ACG PRACTICE GUIDELINES Rezumatul recomandărilor pentru prevenţia complicaţiilor ulcerului indus de AINS Riscul gastrointestinala Scăzut Risc CV scăzut Risc CV crescutb (doză mică de acid acetilsalicilic necesară) Doar AINS (AINS cel mai puţin ulcerogen în cea mai mică doză eficientă) Naproxen + IPP/misoprostol Moderat Crescut NSAID+IPP/miso prostol Terapie alternativă dacă este posibil sau inhibitor COX-2 inhibitor+IPP/misoprostol Naproxen + IPP/misoprostol De evitat AINS sau inhibitori COX-2. De administrat terapie alternativă a. Riscul gastrointestinal este stratificat în scăzut (fără factori de risc), moderat (prezenţa a unul sau doi factori de risc) şi crescut (factori de risc multipli sau complicaţii ale unui ulcer în antecedente sau administrarea concomitentă de corticosteroizi sau anticoagulante). b. Riscul CV crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenţia evenimentelor CV severe. Toţi pacienţii cu antecedente de ulcer care necesită AINS trebuie testaţi pentru prezenţa H. pylori, iar dacă este prezentă infecţia, trebuie administrată terapia de eradicare. Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104: 728 -738

Efecte adverse l HEPATICE Crestere enzime serice (TGP/TGO) Colestaza Sindrom hepatorenal (ciroza hepatica) ALERGICE l Respiratorii rinita polipoza astm bronsic l Cutanate eritem multiform urticarie dermatite exfoliative l

Alte efecte adverse l Neurologice cefalee, ameteli meningita aseptica l Infectioase – mascheaza boli infectioase!

Administrare AINS conditionata de l Interactiuni medicamentoase Potenteaza: antidiabetice orale anticoagulante digoxin, litiu metotrexat Scade efectul: diuretice, betablocante, inhibitori enzima conversie l Efecte adverse l Patologia conexa bolnav

ASPIRINA MEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COX FARMACOCINETICA Absorbtie rapida T 1/2 dependent doza Doza mici 2 -4 h Doze mari >15 h Eliminare renala l INDICATII: antiagregant plachetar 75 -100 mg antiinflamator 3 -8 g/zi antialgic, antipiretic 2 -3 g/zi uricozuric 4 g/zi l EFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergice l INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE alcalinele scad conc serica aspirina, vit C creste conc serica aspirina l l

DERIVATI ACID ACETIC INDOMETACIN Foarte bun AI T 1/2 variabil Indicatii : SS, PR, guta, Doze 75 -150 mg/zi Efecte adverse specifice: cefalee, ameteli, stari confuzionale l SULINDAC: Nu are efecte adverse renale l DICLOFENAC Reduce producerea leucotriene T 1/2 scurt Doze 100 -150 mg/zi Efecte adverse-toxicitate hepatica Atentie! - determinare periodica TGP, TGO l

Derivatii acid propionic Ibuprofenul F. Bun analgezic T 1/2 scurt Doze: l 600 -1200 mg/zi efect analgezic >1200 mg/zi efect AI Efecte adverse –nervoase meningita aseptica limfocitara Naproxen F. bun antiinflamator T 1/2 >12 h Doza 1 g/zi l Ketoprofen F bun analgezic T 1/2 scurt Doza 300 mg/zi atac 150 mg/zi intretinere l

Derivatii enolici l Fenilbutazona Cel mai bun AI Cel mai toxic T 1/2 > 60 h Efecte adverse: l Piroxicam T 1/2 50 h Doza 20 -40 mg/zi Efect maxim 7 zile Retentie hidrosalina Agranulocitoza Anemie aplastica Dermatite exfoliative Hepatite granulomatoase l Meloxicam T 1/2 lung Doza 15 mg/zi Toleranta dig. buna

Derivati neacizi Nimesulide T 1/2 - 5 h Doza 200 mg/zi l Celecoxib Specific COX 2 Toleranta dig buna l Doza 200 - 400 mg/zi Contraindicat la pacientii cu AVC, BCI, factori risc aterotrombotic l Etoricoxib (Arcoxia) 60, 90, 120 mg indicatii artroza, PR, SA, atac acut guta

Concluzii AINS l Utile in tratamentul simptomatic al inflamatiei si durerii l Raspuns bun 7 -10 zile l Nu se recomanda combinatii AINS l AINS specifice COX 2 toleranta dig buna l Coxibii contraindicati la pacientii cu factori risc aterotrombotic si la cei cu BCI, AVC