Rein et Mdicaments INTRODUCTION la toxicit rnale des

Rein et Médicaments

INTRODUCTION • la toxicité rénale des médicaments est une situation extrêmement fréquente responsable d'une morbidité et d'une mortalité importantes 15 a 20% des patients admis pour IRA en néphrologie

INTRODUCTION • la pharmacocinétique des médicaments est importante pour comprendre les anomalies entrainés par la diminution de la fonction rénale, qui peut modifiée de nombreuses étapes du devenir d’un médicament (absorption, destruction, biodisponibilité, liaison protidique, élimination) • Il faut craindre l’accumulation du médicament ou des métabolites et donc un effets secondaires et toxiques

INTRODUCTION • Le médecin est obsédé par le risque de néphrotoxicité et d’accumulation des molécules normalement éliminées par le rein • Cette obsession est pleinement justifiée, tant le rein joue un rôle important dans l’élimination de nombreux médicaments.

Epidémiologie • Récupération d’une fonction rénale normale. . 76, 6 % • I. rénale résiduelle. . . ; …. . . . 15, 3 % • Evolution vers I. rénale terminale ou décès. . . 8, 1 %

• les médicaments les plus fréquents en cause : antibiotiques, AINS , Diurétiques, IEC ARAII, Produits de contraste iodés

Principaux mécanismes • Hypoperfusion rénale: : AINS, IEC, ciclosporine, ARA 2 • Toxicite tubulaire directe: aminosides, produits de contraste iode s, ciclosporine, • Toxicite tubulaire indirecte: – Rhabdomyolyse : fibrate, statine – He molyse: quinine, rifampicine – Cristallurie: indinavir, MTX, acylovir • Toxicite tubulo-intersticielle : lithium • Immuno-allergique : AINS, lactamines, rifampicine, ciprofloxacine, allopurinol • Glome rulopathie allergique: AINS, D-pe nicillamine • Microangiopathie thrombotique: ciclosporine, clopidogrel

Facteurs de risque liés au patient • • IRA fonctionnelle IRC Diabète Mye lome Age>60 Terrain allergique posologies elevées ou cumulées du médicament association de ne phrotoxiques

Mécanismes, atteinte Principaux médicaments Insuffisance re nale fonctionnelle Diure tique Hypoperfusion re nale par hypovole mie : Diure tique AINS*, IEC**, ARA 2***, IDR**** Anticalcineurine (ciclosporine, tacrolimus) Toxicite tubulaire directe aigue : Aminosides, produits de contraste iode s, cisplatine, Aminosides, produits de contraste iode s, cisplatine, Toxicite tubulaire indirecte aigue : NTA Statines, fibrates par rhabdom Statines, fibrates Ne phrite tubulo-interstitielle aigue allergique Quinine, rifampicine atteinte glome rulaire AINS, interfe ron, D-pe nicillamine, sels d’origine immunologique Fibrose re trope ritone ale Ergotamine, �-bloquants Toxicite tubulaire Antalgiques, litium, tenofovir Anticalcineurine (ciclosporine, tacrolimus)

Excrétion Rénale et Médicament Le % des médicaments pour lesquels l’excre tion urinaire est majoritaire • Anticancéreux 55% • Antibactériens 87% • Antifongiques et Antiparasitaires 48% • Antiviraux 65% • Neurologie 57% Toutes les classes thérapeutiques sont concernées

Rappels - Epidémiologie • Lésion rénale ou GFR < 60 ml/mn/1, 73 m 2 • IRA si >3 mois IRC si < 3 mois • Prévalence de l’insuffisance rénale: 15% des patients hospitalisés 50% des patients en unité de soins intensifs 2 situations : • patient «e tiquete » insuffisant re nal = facile • patient non connu comme insuffisant re nal = difficile - dégradation progressive de la FR des sujets a ge s - FR normale mais pathologie aigue : de shydratation, hypovole mie, fièvre, bas de bit, . . .

Conse quences pharmacocine tiques d’une IR Dégradation de la fonction rénale : • si médicament - e limine par le rein sous forme inchange e ou me tab actif - elimine par le rein: sous forme de métabolite toxique • Accumulation du medicament ↑ T 1/2 e limination / a clairance cre at • Modifications pharmacocine tiques. . . • surdosage ↑ dure e de l’effet • Si T 1/2 x 2 : Conc[ plasmatique] x 2

Conséquences pharmacocinétiques d’une IR • Dégradation de la fonction rénale : • si médicament - e limine par le rein sous forme inchange e ou me tab actif - elimine par le rein: sous forme de métabolite toxique • Accumulation du medicament ↑ T 1/2 e limination / a clairance cre at • Modifications pharmacocine tiques. . . • surdosage ↑ dure e de l’effet • Si T 1/2 x 2 : Conc[ plasmatique] x 2 La diminution de l’e limination re nale entraine une accumulation +++

Conséquences si non adaptation des ATB a la FR • Me dicaments peu ou pas e limine s par le rein (ex : spiramycine, roxythromycine, . . ) pas de risque de surexposition (si pas de me tabolite toxique e limine par le rein) Me dicaments e limine s par le rein et a index the rapeutique large (ex : fosfomycine, . . ) surexposition sans conse quence (si pas de me tabolite toxique e limine par le rein) • Me dicaments e limine s par le rein et a risque toxique dose-de pendant: ex : amoxicilline, quinolones, . . . ) surexposition avec +/- conse quences cliniques • Me dicaments e limine s par le rein et a index the rapeutique e troit ex: aminosides ) surexposition avec conse quences cliniques ++ syste matiques

Conséquences si non adaptation des ATB a la FR L’exemple des antibiotiques. . . • Conse quences cliniques de pendent de l’antibiotique et du patient - Antibiotique: Et dose-de pendants - index the rapeutique - toxicite re nale : 1/3 IRA me dicamenteuses dues aux antibiotiques aminosides, amoxicilline, ce phalosporine - - toxicite neurologique : convulsions, myoclonies, ence phalopathie β lactamines (ce phalosp) , imipenem, fluoroquinolones - toxicite auditive : aminosides, vancomycine Patient : vulne rabilite re nale +++ et/ou neurologique • sujet a ge , ne phropathie pre alable, hypovole mie effic ace (insuffisance cardiaque, cirrhose, syndrome ne phrotique), de shydratation avec perte de Na, e pilepsie, autre me dicament ne phrotoxique ou ↓seuil e pileptoge ne

TABLEAUX CLINIQUES ET CONDUITE A TENIR A. Insuffisances rénales aigues (IRA)

1. IRA Fonctionnelles • fréquent +++ • Principales mole cules responsables : diure tiques ; AINS ; antagonistes du SRA : IEC, ARA 2, IDR ; ciclosporine A. • L’association de plusieurs de ces molécules aggrave le risque (++). • Souvent déclenchée par une pathologie intercurrente : déshydratation secondaire a des troubles digestifs ou une fièvre. Conduite a tenir : arrêt de la molécule en cause et expansion vole mique entrainent une réversibilité sans se quelle.

2. Ne crose tubulaire aigue toxique (fre quent +++) • Phe nome ne dose de pendant : surdosage et/ou facteurs de risques : a ge supe rieur a 60 ans ; insuffisance re nale organique ou fonctionnelle pre existante. • Diagnostic : insuffisance re nale en quelques jours ou semaines, avec souvent oligo-anurie, sans prote inurie glome rulaire ni he maturie. Pronostic : • morbi-mortalite de l’IRA se ve re ; se quelles sous forme d’IRC ; terrain. Traitement : arre t de tous les me dicaments potentiellement ne phrotoxiques ; maintien d’une hydratation ade quate ; traitement symptomatique de l’IRA.

3. Ne phropathies tubulo-interstitielles aigue s immuno-allergiques (NTIA) • Principaux me dicaments responsables : antibiotiques : β-lactamines , ce phalosporines, sulfamides, rifampicine, quinolones ; AINS, allopurinol • Cette atteinte est impre visible non dose de pendante signes extra-re naux e vocateurs (inconstants) : prurit, e ruption cutane e, rash, arthralgies, cytolyse he patique, e osinophilie • signes re naux les plus fre quents : e le vation rapide de la cre atinine mie, prote inurie, he maturie inconstante, eosinophilurie • Biopsie re nale (pas indispensable infiltrat interstitiel riche en e osinophiles. • Conduite a tenir : arre t de la mole cule et contre-indication a la re introduction ; corticothe rapie (discute e).

B. Toxicite tubulaire chronique • Se quelles fre quentes • Atteinte chronique tubulo-interstitielle e voluant vers l’insuffisance re nale chronique

C. Atteintes glome rulaires • Syndrome ne phrotique a le sions glome rulaires minimes : me dicaments implique s : AINS, interfe ron ; à l’arre t du traitement, rapide diminution de la prote inurie en quelques jours ou plus souvent quelques semaines. • Glome rulone phrite extramembraneuse : me dicaments implique s : AINS, sels d’or, D-pe nicillamine ; a l’arre t du traitement, lente diminution de la prote inurie en plusieurs mois.

D. Autres atteintes plus rares 1. Lithiase et cristallurie 1 % des lithiases seraient liées a l’administration de médicaments. Conduite a tenir : arrêt de la molécule et maintient d’une diurèse abondante. 2. Obstacle par Fibrose Re trope ritone ale Conduite a tenir : arrêt du me dicament

MESURES PRE VENTIVES • Re gles de prescription des me dicaments potentiellement ne phrotoxiques : • Evite s chez les patients a risques : a ge s, insuffisants re naux, diabe tiques • Sinon, traitement le plus court possible • Posologies adapte es a la fonction re nale et dosages sanguins • Surveillance stricte du marqueur d’effet inde sirable : cre atinine mie si risque d’insuffisance re nale, prote inurie si risque glome rulaire • Maintenir un e tat d’hydratation optimal • Ne pas associer plusieurs médicaments ne phrotoxiques

Comment évaluer la fonction rénale ?

Formule de Cockroft et Gault • Cre atinine mie (mg/l*): Clcr=140 - age (anne es) x poids (Kg) cre atinine mie (mgl/l) x 7, 2 Chez la femme la valeur obtenue est multiplie e par 0, 85. Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007

Formule abre ge e MDRD (a. MDRD) • DFG = k x 186 x [Scr ]-1, 154 x [Age]-0, 203 (mg/dl) Homme k=1 et Femme k=0, 742 Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007

Comment prescrire chez le patient insuffisant rénal ? • Re duction du de bit de filtration glome rulaire • Diminution / Ralentissement de l’e limination des me dicaments • Ne cessite d’ADAPTER la posologie au niveau de fonction re nale Prescrire la bonne dose

Conclusion • Y penser en cas d’insuffisance rénale • Chez l’insuffisant rénal : • – Adapter au besoin les posologies • – Demander avis spécialisé • – Monitoring au besoin en collaboration avec néphrologue et ou toxicologue