Populan genetika Populan genetika ORGANISMUS w Soust ve

Populační genetika

Populační genetika ORGANISMUS w Součást výše organizované soustavy populace POPULACE w Soubor jedinců jednoho druhu w Genotypově heterogenní w V určitém čase má přirozeně vymezený prostor w Velký počet generací GENOFOND POPULACE w Soubor všech genů v daných lokusech od všech jedinců, kteří tvoří populaci w GAMETOVÝ FOND w Soubor všech genů v gametách w ZYGOTOVÝ FOND w Geny obsažené v zygotách

Castle-Hardy-Weinbergova zákonitost Platí v panmiktické populaci za předpokladu omezujících podmínek • • • Velká populace Nedochází k mutacím Nedochází k selekci Nedochází k migraci Vztah alel: úplná dominance / recesivita 2 p( AA) + 2 pq ( Aa ) + 2 q( aa) =1

Castle-Hardy-Weinbergova zákonitost Základní vztah pro systém se dvěma alelami sledovaného genu p( A ) + q( a ) = 1 p( A) = 1 - q(a )

Odhady frekvencí nežádoucích 2 p( AA) + 2 pq ( Aa ) + (recesívních) alel 2 q( aa) =1

Odhady frekvencí nežádoucích (recesivních) alel choroba zkratka výskyt v populaci fenylketonurie PKU 1/8100 cystická fibróza (mukoviscidóza) CF 1/2500

Odhady frekvencí nežádoucích choroba výskyt v populaci (recesívních) alel odhad q p=1 -q 2 pq =˙ 2 q PKU 1/8100 1/90 89/90 =˙ 1 2 x 1/90 = 1/45 CF 1/2500 1/50 49/50 =˙ 1 2 x 1/50 = 1/25

Odhad frekvencí fenotypů v ABO systému alela frekvence A p B q O r p+q+r=1 p 2+ 2 pr + q 2 + 2 qr + r 2 + 2 pq =1 a) p = 0. 3 q = 0. 2 Očekávaná četnost krevní skupiny B = 0. 24 b) q = 0. 1 r = 0. 5 Očekávaná četnost krevní skupiny A = 0. 56 c) q = 0. 2 p = 0. 3 Očekávaná četnost krevní skupiny O = 0. 25 d) q = 0. 1 r = 0. 6 Očekávaná četnost krevní skupiny AB = 0. 06 B= A= O= AB = BB + BO AA + AO OO AB

Přímý výpočet frekvence jedné alely Alelní vztah: kodominance, neúplná dominance 2 ´ počet homozygotů ( AA) + počet heterozygotů ( AB) p= 2 ´ počet všech jedinců ve vzorku

Výpočet frekvence alel systému MN Fenotyp Počet osob M 406 MN 744 N 332

Výpočet - frekvence alel systému MN fenotyp počet jedinců genotyp počet alel M počet alel N M 406 MM 812 0 MN 744 744 N 332 NN 0 664 1482 1556 1408

Rh systém w Osoby Rh- = genotyp dd w Osoby Rh+ = genotyp DD nebo Dd w Ve zkoumané populaci je 16% osob Rhw A) Proveďte odhady genových frekvencí a vypočítejte zastoupení jednotlivých genotypů v populaci w B) Jaká je pravděpodobnost, že ženě Rh- se narodí dítě Rh+? w C) Jaká je pravděpodobnost, že ženě Rh- se vždy narodí dítě Rh+? DD DD p 2 Dd 2 pq dd q 2

Rh systém DD p 2 Dd 2 pq dd q 2 p 2 q 2 DD p 2 Dd Dd 2 pq Dd pq 3 dd q 2 a) q 2 = 0. 16 q = 0. 4 p = 0. 6 b) p 2 q 2 + pq 3 = pq 2 (p+q) = pq 2 = 0. 096 p 2 = 0. 36 2 pq = 0. 48 c) p 2 q 2 = 0. 058

Selekce v populaci ovlivňuje relativní reprodukční schopnost organismu s určitým genotypem a tím i frekvenci příslušného genu Relativní reprodukční schopnost wi = průměrný počet potomků genotypu i : průměrný počet potomků nejplodnějšího genotypu wi = 1; po selekci wi = 1 – s s = selekční koeficient (rozmezí 0 – 1) w Normalizující selekce – vylučování odchylek w Balancující selekce – udržuje polymorfismus na příklad preference heterozygotů (např. srpkovitá anemie) w Selekce proti AR fenotypu Působí pouze proti recesivním homozygotům má menší účinnost než selekce proti dominantní alele p 2 + 2 pq + q 2(1 -s) = 1 – q 2 s při s = 1 p 2 + 2 pq

Selekce • Selekce proti AD fenotypu A) Úplná selekce proti dominantnímu fenotypu B) v následující generaci dominantní alela vymizí C) s = 1 D) p 2(1 -s) + 2 pq(1 -s) + q 2 = q 2 E) B) Neúplná selekce proti dominantnímu fenotypu F) rychle snižuje frekvenci alely G)p 2(1 -s) + 2 pq(1 -s) + q 2 = 1 - p 2 s – 2 pqs

Selekce • Selekce proti oběma typům homozygotům – preference heterozygotů - ani jedna alela určitého lokusu není eliminovaná - frekvence se udržují na stejné úrovni balancovaný - polymorfismus Například srpkovitá anémie velký význam pro evoluci zdroj adaptace na nové podmínky prostředí p 2(1 -s 1) + 2 pq + q 2 (1 -s 2) = 1 - p 2 s 1 - q 2 s 2

Mutace Náhodná trvalá dědičná změna genetického materiálu • Chromosomová (např. zlom) • Genová (např. bodová mutace) Mutace • tolerované (přírodní výběr) neutrální (neovlivňují reprodukční schopnost nositele) výhodné (zvyšují reprodukční schopnost nositele, zlepšují stávající funkce – např. duplikace genů • nevýhodné (ztráta nebo porucha funkce genu) • zakázané (letální – neschopnost reprodukce) Každý jedinec – 12 genů s nevýhodnými recesivními mutacemi z nich 3 -5 genů v homozygotní formě je letálních Frekvence mutací u lidí – 10 -6 – 10 -5

Mutagenní faktory w Mutace spontánní: chyby při replikaci – bodové mutace inekvální crossing-over – delece, duplikace poruchy mitózy/meiózy – monosomie, trisomie … w Indukované: vyvolané zevními vlivy (mutageny) fyzikální - ionizující záření (gamma, rtg), UV chemické - polycyklické aromatické uhlovodíky, nitrosaminy, mykotoxiny, těžké kovy (chrom, nikl, arsen, rtuť), azbest biologické – např. papiloma viry, některé adenoviry a herpes-viry

Bodové mutace w Záměny basí a) Neutrální (tiché mutace) b) Záměna aminokyselin v polypeptidu c) Předčasná terminace w Delece → posun čtecího rámce w Inserce → posun čtecího rámce w Duplikace Působením mutací mohou vznikat a) nové alely daného genu → variabilita znaku b) škodlivé mutace c) letální mutace

Mutace na úrovni úseků DNA w w Delece Inserce Translokace Duplikace Delece Inverse, paracentrická Duplikace Isochromosom Translokace – Robertsonská fúze Pár akrocentrických chromosomů

Mutace Nonsence mutace (bez smyslu) Terminace translace Leu Gln Gly …. …. …. GTG CAG GGT … …. …. T Leu Term Missence mutace (měnící smysl) Záměna aminokyseliny Ala Arg His …. …. …. GCC T AGG CAC … …. …. Ala Trp His

Mutace Posun čtecího rámce Lys …. Glu Lys Ile Gly Thr Arg Ser …. AAA GAA AAG ATT GGA ACT AGG TCA … …. …. …. AAA GAT TGG AAC TAG Lys Asp Trp Asn Term

Testování mutagenních účinků nových sloučenin Genotoxické účinky – testování interakce látky s genetickým materiálem buňky Stanovení mutagenních účinků na bakteriích – Amesův test: Salmonella typhimurium; mutace pro tvorbu histidinu – rostou v prostředí, které histidin obsahuje. Kultivace bez histidinu + jaterní oxydasa (mění testovanou látku na aktivní metabolit) + testovaná látka → původní mutanti nerostou, rostou noví mutanti, kteří vznikli po působení testované látky → tvoří histidin

Testování mutagenních účinků nových sloučenin w Cytogenetické hodnocení chromosomového poškození a) Chromosomální aberace b) Mikrojaderný test s blokádou cytokinese. Mikrojádra jsou mimojaderná tělíska vznikající z fragmentů chromosomů bez centromery nebo z chromosomů, které v anafázi mitózy nedoputovaly pólům. c) FISH w In vivo testy na definovaných kmenech laboratorních zvířat → postihují jak ovlivňuje testovanou látku adsorbce a distribuce, metabolismus, exkrece apod. Jsou nezastupitelné pro testování teratogenních účinků.

Náhodný genový posun - drift Genový fond / gametový fond / zygotový fond w Vznik zygotového fondu je náhodný proces během generací se mohou měnit genové frekvence Genový drift je změna frekvencí alel v genofondu malých populací způsobená náhodnými příčinami w Závisí na velikosti populace – změny jsou nepředvídatelné w V průběhu generací kolísá frekvence alel w Krajní mez – fixace nebo aliminace některých alel genetická homozygotizace genová fixace ustálení jedné alely v populaci / eliminace alternativní alely Úloha v populaci nová populace se liší od původní „mateřské“ populace Efekt zakladatele vysvětluje mimořádně vysoké frekvence některých chorob v subpopulacích w Např. Tay-Sachsova choroba vrozená vada metabolizmu (AR) s neurologickou symptomatologií vyskytuje se s vysokou frekvencí u židů původem z východní Evropy

Náhodný genový posun - drift

Evoluce w V biologii → proces změn dědičných vlastností (resp. frekvence alel) mezi organismy. w Postupný vývoj života na zemi k mnoha různým formám. w Společné rysy ve struktuře genetického kódu. Makroevoluce → vyšších taxonomických kategorií (řád, kmen); vývoj nových druhů Mikroevoluce → menší evoluční změny (např. změny frekvence alel v populacích) během kratšího časového období.

Evoluce

Fylogenetický strom Genetický rozdíl mezi lidmi a šimpanzem – 2% Poslední předek lidí a šimpanzů – 4 -7 milionů let; Společný předek moderních lidí – před cca 200 000 roky

Člověk a evoluce w w w a) b) Evoluce se projevuje změnami v genech Genetický drift DNA se může měnit vlivem nahodilých mutací → mutace jsou usměrňovány přírodním výběrem (v souvislosti se změnami životního prostředí); b) sexuálním výběrem Pro současného člověka není přírodní výběr jediným evolučním faktorem (např. genetické inženýrství, cílená léčba …) Vzájemné působení mezi činností mozku a lidskými geny Dva geny – pokračující evoluce u člověka: gen kódující mikrocefalin (AR mutace → mikrocefalie) – kontroluje množení buněk v mozku; gen ASMP (Abnormal Spindle-like Microcephaly; AR mutace v tomto genu – primární mikrocefalie) – exprimován v mozkové kůře během neurogeneze