Populan genetika loveka tuduje genetick kontitciu genofond udskch

Populačná genetika človeka § § § študuje genetickú konštitúciu (genofond) ľudských populácií a faktory, ktoré tento genofond determinujú, resp. počas generácií menia populácia – súbor jedincov žijúcich v reprodukčnom kolektíve, t. j. v spoločenstve, kt. členovia sú potenciálne schopní sa navzájom krížiť genofond (génová výbava) – súhrn všetkých génov jednotlivých členov určitej populácie genofond populácie sa môže v priebehu generácií meniť faktory schopné vyvolať také zmeny sa rozdeľujú na 2 skupiny: 1. faktory s deterministickým charakterom (uplatňujú sa vo veľkých populáciách) • mutácie • selekcia • migrácia 2. náhodné faktory (uplatňujú sa v malých populáciách) • génový posun (genetický drift) aj usporiadanie génov do genotypov sa môže v priebehu generácií meniť a je podmienené systémom kríženia • panmixia • inbríding • homogamia

Panmixia a Hardyho-Weinbergerov zákon panmixia znamená náhodné kríženie (uzatváranie manželstiev) bez ohľadu na genotyp na sledovanom lokuse/lokusoch teda vždy sa vzťahuje na určitý lokus/lokusy ďalšie predpoklady: n n n • • • n generácie sa navzájom neprekrývajú populácia je dostatočne veľká (neuplatňujú sa náhodné zmeny génových fr. ) neuplatňujú sa v nej činitele schopné meniť génové frekvencie (selekcia, mutácie, migrácia) v takej populácii ak uvažujeme jeden autozómový lokus s alelami A a a s frekvenciou p a q platí Hardyho-Weinbergerov zákon: • pri ľubovoľných východiskových frekvenciách genotypov AA, Aa a aa nadobudne populácia po jedinej generácii panmixie rovnovážny stav s genotypovými frekvenciami p 2 AA : 2 pq Aa : q 2 aa, a tieto génové a genotypové frekvencie v nasledujúcich generáciách zostanú nezmenené, pokiaľ budú splnené uvedené predpoklady. • teda v takej populácii genotypové frekvencie sú binomickou funkciou génových frekvencií, ich početnosť možno vyjadriť jediným parametrom – alelovou frekvenciou p (lebo platí p + q = 1) • v takej populácii sa genetická variabilita konzervuje

1. generácia 2. generácia Frekvencia potomkov Typ kríženia Frekv. kríženia AA Aa aa AA x AA p 4 - - AA x Aa 4 p 3 q 2 p 3 q - Aa x Aa 4 p 2 q 2 2 p 2 q 2 AA x aa 2 p 2 q 2 - Aa x aa 4 pq 3 - 2 pq 3 aa x aa q 4 - - q 4 Celkom p 2 (p 2 + 2 pq + q 2) 2 pq (p 2 + 2 pq + q 2) q 2 (p 2 + 2 pq + q 2) Relatívna frekvencia p 2 2 pq q 2

H-W zákon a viac párov alel: väzbová nerovnováha n n n H-W zákon platí aj pre dva a viac párov alel, ktoré nie sú vo väzbe v prípade väzby sa rovnovážny stav dosiahne postupne, nie po jedinej generácii ¨ približovanie sa k rovnovážnemu stavu významne spomalí, keď je medzi lokusmi väzba ¨ je tým pomalšie, čím je väzba užšia, pri úplnej väzbe sa nedosiahne vôbec ¨ nastáva tzv. väzbová nerovnováha (disekvilibrium) - VN ¨ alely vo VN sa nazývajú haplotyp (a správajú sa formálne ako jedna alela) ¨ VN sa významne využíva n pri mapovaní génov pomocou DNA polymorfizmov (autozygotné mapovanie, asociačné štúdie, zúženie kandidátnej oblasti ) n pri DNA diagnostike nepriamou metódou n pri odhade veku mutácie u dedičných ochorení (resp. či sa jedná o opakované mutačné udalosti) pri X-viazaných génoch rovnováha sa dosiahne tiež postupne (aj na jednom lokuse)

Inbríding n n inbríding znamená uzatváranie manželstiev medzi geneticky príbuznými partnermi (príbuzenské kríženie) ¨ systematický inbríding – kríženie medzi príbuznými s definovaným typom vzájomnej príbuznosti ¨ nesystematický inbríding – v malých uzavretých populáciách (izolátoch) sa časom všetci jej členovia stávajú navzájom príbuznými koeficient inbrídingu populáci, F – je to priemer koeficientov inbrídingu všetkých jej členov ¨ v populáciach sa podstatne ťažšie stanovuje ako v rodokmeňoch n rodokmeňová metóda – zostavenie rodokmeňa každého člena n hodnotenie dišpenzov – t. j. cirkevných povolení na uzatvorenie konsangvinného sobáša n metóda izonýmie, I (rovnakého priezviska) – medzi koeficientom inbrídingu (F) a koeficientom izonýmie (I) je konštantný vzťah: F=I/4

Dôsledky inbrídingu v populácii n populácia s inbrídingom sa skladá z 2 častí (uvažujeme alelový pár A/a s frekvenciami p/q): 1. časť má na sledovanom lokuse alely IBD (všetcia sú homozygoti s genotypovými frekvenciami AA = p a aa =q) = ich podiel je F 2. časť na sledovanom lokuse je panmiktická (génové a genotypové frkv. sú dané H-W zákonom) = ich podiel je 1 – F genotyp n časť populácie spolu F 1 -F AA p. F p 2(1 – F) p 2 + pq. F Aa - 2 pq(1 – F) 2 pq – 2 pq. F aa q. F q 2(1 – F) q 2 + pq. F spolu F 1 -F 1 Bernsteinov-Wrightov zákon – ukazuje rozloženie genotypov v populácii s inbrídingom (posledný stĺpec)

Dôsledky inbrídingu v populácii – pokr. n n génové frekvencie zostávajú nezmenené zmení sa usporiadanie génov do genotypov ¨ zníži sa frekvencia heterozygotov ¨ zvýši sa frekvencia obidvoch typov homozygotov n z hľadiska rodiny je to nevýhodné (zvyšuje sa pravdepodobnosť recesívne dedičného ochorenia) n z hľadiska populácie je to výhodné (účinnejšia selekcia voči recesívnym ochoreniam)

Homogamia n n homogamia („výberové kríženie“) je uzatváranie manželstiev podľa fenotypovej podobnosti (pozitívna homogamia) alebo naopak, fenotypovej nepodobnosti (negatívna homogamia) efekt pozitívnej homogámie je podobný efektu inbrídingu (nemení génové frekvencie a zvyšuje relatívnu početnosť homozygotov) ¨ fenotypovo podobní jedinci majú väčšiu pravdepodobnosť, že majú aj podobný genotyp n týka sa to len lokusov determinujúcich fenotyp podliehajúci poz. homogamii (inbríding postihuje všetky lokusy) ¨ u človeka sa uplatňuje n hlavne pri kvantitatívnych znakoch: výška, IQ a pod. n a niektorých dedičných ochoreniach: porucha sluchu, zraku a pod. negatívna homogamia naopak znižuje početnosť homozygotov a zvyšuje početnosť heterozygotov ¨ n nie je to však také rýchle a intenzívne ako pri inbrídingu

Mutácie n n ¨ ¨ n predstavujú prvý zdroj genetickej variability (keby neexistovali nemohli by vznikať nové alely, neexistovala by ani evolúcia) z hladiska selekčného významu sa delia: 1. selekčne nevýhodné 2. selekčne výhodné 3. selekčne neutrálne (mutácie v nekódujúcich oblastiach) na každom lokuse nastávajú mutácie s určitou charakteristickou frekvenciou > mutačný tlak zmena frekvencie alely (p) v nasledujúcej generácii v dôsledku mutačného tlaku je daná vzťahom p’ = p - µp ¨ kde µ = mutačná frekvencia v prírodzených podmienkach sú veľmi zriedkavé (rádovo 10 -6), preto nevyvolávajú podstatné zmeny génových frekvencií v priebehu niekoľkých generácií (v evolučných dimenziách ale môžu byť významným činiteľom takých zmien)

Selekcia n n selekciou sa rozumie stav, keď jedinci s rozličnými genotypmi majú v priemere nerovnaký počet potomkov ukazovatele selekcie: ¨ reprodukčná zdatnosť (fitness), f = relatívny príspevok jedincov s určitým genotypom na utvorení nasledujúcej generácie ¨ koeficient selekcie, s = podiel, o ktorý je znížený príspevok jedincov s určitým genotypom na utvorení ďalšej generácie ¨ je logické, že platí: f = 1 – s, alebo f + s = 1 n pri úplnej selekcii (letálne ochorenia): f = 0 a s = 1 n pri selekčne indiferentnom znaku naopak: f = 1 a s = 0 ¨ f a s nie sú konštantným atribútom genotypu, môžu sa meniť v závislosti od prostredia Selekcia proti dominantnému fenotypu n n pri s = 1 po jedinej generácii nebude žiadny jedinec s domin. génom pri s < 1 početnosť dom. alely sa rýchlo znižuje – všetci postihnutí sú heterozygoti (limitná forma H-W zákona)

Selekcia – pokr. Selekcia proti recesívnemu fenotypu má oveľa pomalší účinok (selekcii sú vystavené iba recesívne alely, ktoré sa nachádzajú u homozygotov) čím je recesívne dedičné ochorenie v populácii zriedkavejšie, tým menej je účinná selekcia (tým väčšia časť alel sa nachádza u heterozygotov) § § § napr. pri početnosti alely 0, 1% je v populácii na jedného homozygota až 2000 heterozygotných nosičov pri úplnej selekcii platí vzťah : q’ = q / (1 + q), ak q > 0, tak q’ = q účinok selekcie zvyšuje inbríding (q 2 + pq. F) Slekecia uprednostňujúca heterozygotov n n v takej populácii platí: f. DD = 1 – s 1 , f. Dd = 1, fdd = 1 – s 2 rovnovážna frekvencia alel je daná vzťahom: q’ = s 1 / (s 1 + s 2) ¨ najlepšie preštudovaný príklad takej slekcie je kosáčiková anémia a malária n homozygoti Hb. S – kosáčiková anémia (f < 1) n homozygoti pre normálnu alelu – malária (f < 1) n heterozygoti Hb. S – zvýšená odolnosť proti malárii (f = 1)

• malá selekčná výhoda heterozygotov zabezpečuje, že aj letálna recesívna alela sa udrží v populácii v nezanedbateľnej frekvencii (pri s 1 = 0, 2 a s 2 = 0, 85 je to až 19 %) • taký mechanizmus sa predpokladá aj pri CF v Európe, aj keď konkrétny selekčný činiteľ nie je známy

Selekcia – pokr. Slekecia proti heterozygotom n rovnováha v takej populácii je len pri alelových frekvenciách p = q = 0, 5 ¨ ¨ ak p < 0, 5 jeho frekvencia sa bude znižovať (a q sa zvyšovať) ak p > 0, 5 jeho frekvencia sa bude zvyšovať (a q sa znižovať) v konečnom dôsledky alela, ktorej frekvencia je < 0, 5 z populácie vymizne (a druhá sa v nej fixuje) tento typ selekcie sa uplatňuje pri Rh inkompatibilite medzi matkou a dieťaťom (matka Rh- a plod Rh+) n v súčasnosti ale už nemá veľký efekt (účinná liečba)

Migrácia n n migrácia časti istej populácie do inej populácie mení iba genofond populácie, do ktorej migrácia nastala vzniká zmiešaná populácia, v ktorej génová frekvencia bude daná váženým priemerom obidvoch frekvencií, a „váhami“ sú počty jedincov pochádzajúcich z pôvodných populácií q. E = (n. C q. C + n. D q. D) / (n. C + n. D) n v súčasnosti v ľudských populáciách migrácia nepredstavuje významný faktor ovplyvňujúci génové frekvencie (v minulosti ale to mohlo byť významné – v období veľkých sťahovaní národov)

Génový posun (drift) n n génový posun (náhodný genetický drift, Wrightov efekt) – uplatňuje sa v malých a izolovaných populáciách a má nepredvídateľný účinok je to súbor náhodných zmien génových frekvencií v priebehu generácií ak populácia aj v ďalších generáciách zachová malý efektívny rozsah, génové frekvencie podliehajú neprestajne náhodným výkyvom môže to viesť k úplnej vymiznutiu jednej alely a fixácii druhej)

Génový posun (drift) – pokr.

Génový posun (drift) – pokr. n n ak malá východisková populácia v priebehu ďalších generácií zväčšuje svoj efektívny rozsah, driftom dosiahnuté génové frekvencie sa v nej ďalej už udržujú na rovnakej úrovni tento typ génového posunu sa označuje ako efekt zakladateľa (founder efekt) ¨ príčina vysokých početností niektorých genetických ochorení v populáciách, ktoré vznikli z malých základných celkov n napr. u slovenských Romov alkaptonuria, kongenitálny glaukóm, retinitis pigmentosa a pod.

Genetické izoláty n n n ako genetický izolát sa označuje početne ohraničená populácia, ktorá je reprodukčne izolovaná od svojho okolia väčšinou majú malú efektívnu veľkosť ľudské izoláty vznikajú v podstate z dvoch príčin: ¨ z geografických – ostrovy, vysokohorské údolia, oázy a pod. ¨ zo sociálnych – ako je náboženstvo, etnická príslušnosť, kultúrna tradícia, národnosť a pod. n môžu byť disperzné v ostatnej populácii, ale reprodukčne od nej izolované (napr. Romovia) v malých genetických izolátoch sa uplatňuje genetický drift a inbríding obidva tieto činitele zvyšujú početnosť homozygotov (recesívne ochorenia) v súčasnosti nastáva takmer na celom svete rozpad izolátov (aj na Slovensku) (zvyšuje sa podiel exogámnych manželstiev)