Genetika Genetika znanost o biolokoj varijaciji Humana genetika

Genetika

• Genetika= znanost o biološkoj varijaciji • Humana genetika= znanost o biološkoj varijaciji u čovjeka • Medicinska genetika= znanost o biološkoj varijaciji u čovjeka u relaciji prema zdravlju i bolesti • Klinička genetika= dio medicinske genetike koji se bavi zdravljem individue i njegove obitelji • Klinička genetika= znanost (i praktična primjena) o dijagnostici, prevenciji i evaluaciji nasljednih bolesti

Povijest • Prapovijest, Religijske knjige • Kraj 19. st. -rođenje humane genetike • Eugenika- nacizam • 1947. - Reed: pojam “genetic counseling” • 50. g. 20. struktura DNA broj kromosoma/Down sy • 1967. 1. amniocenteza • 80. g. 20. st. - molekularno genetske tehnike • Human. Genome. Project 1. Zakon – segregacije 2. Zakon – neovisno svrstavanje

Partikularna teorija nasljeđivanja • Populacijska • Jedinka – populacija • Klasična ili Mendelova • Partikule - osobine • Citogenetika • Molekularna genetika Kromosomska teorija nasljeđivanja • Kromosomi • Geni Genska teorija nasljeđivanja

Naslijeđeno: stečeno • Sve tjelesne, morfološke, biokemijske i psihičke osobine određene osobe, u zdravlju i bolesti = FENOTIP. • Fenotip osobe određen je sveukupnim nasljednim činiocima te osobe = GENOTIP + utjecajem OKOLINE. • I sve bolesti uvijek su određene i nasljednim i okolinom. Osobine: nasljedni faktori

Faktori i svojstva • Kromosom • Gen, genski lokus, aleli • Broj kromosoma u stanici: diploidan ili haploidan; stanice: tjelesne i spolne • Osoba: homozigot, heterozigot, hemizigot • Dominantan gen/ osobina, recesivan, kodominantan

Tjelesne i spolne stanica, zigota

Kromosom • Nasljedna tvar vidljiva je u stanici kao kromatin ili kromosom. • U jezgri koja se ne dijeli: kromatin --- iz kromatina tijekom diobe nastaje kromosom. I jedno i drugo grade nukleinske kiseline i proteini. • Broj kromosoma je stalan za svaku vrstu, izgledaju kao štapići i vidljivi su svjetlosnim mikroskompom.

• Podjela po veličini • Podjela po obliku Metacentrični Submetacentrični Akrocentrični

DNA= dvolančana zavojnica • DNA= polinukleotid • 1 nukleotid DNA= šećer deoksiriboza+ fosfat+ dušična baza • Veza između 2 nukleotida 1 lanca je fosfat • Veza između 2 nukleotida dvolančane DNA (antiparalelne) je vodikova veza između komplementarnih baza (A -T, C-G)

Temeljni zakon genetike: DNA RNA PROTEIN

Struktura određuje funkciju. Genetička uputa • Redoslijed nukleotida u DNA (u genu) je šifra za redoslijed AK u proteinu • Tri uzastopna nukleotida u DNA (=triplet) je šifra za 1 AK • Transkripcijom nastaje RNA triplet= kodon • U t-RNA nalazi se triplet antikodon koji prepoznaje kodon i sudjeluje u translaciji.

čovjek • Diploidan broj kromosoma u tjelesnoj stanici= 46; u diploidnoj stanici kromosomi su u paru: jedan očinski, drugi majčinskog porijekla • Haploidan broj kromosoma u spolnoj stanici (=gameti) = 23

• U diploidnoj stanici kromosomi su u paru, jedan očinski, drugi majčinskog porijekla: kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze geni koji određuju iste osobine= homologni kromosomi. • Geni koji određuju istu osobinu (ali nisu obavezno identični), nalaze se na istim- sukladnim dijelovima kromosoma (lokus)= aleli.

• Dominantna osobina, gen dominantnog učinka --- 1 alel iz para određuje fenotipsku osobinu, u bolesti: osoba je heterozigot, i bolesna je • Recesivna, gen recesivnog učinka --- oba alela iz para određuju osobinu, u bolesti: osoba mora biti homozigot da bi se razbolila

Mutacije Promjene u strukturi nasljednog materijala • Kromosomske • Genske

Genetske bolesti= bolesti nasljednog materijala, naslijeđene od predaka, ili, nenaslijeđene- prisutne pri rođenju ili kasnije tijekom života • • • Kromosomske Monogenske Poligenske ili multifaktorske Mitohondrijske Somatske genetske

Uzroci smrti u djetinjstvu • 1. 2. 3. 1. godina života Perinatalna stanja Konatalne anomalije SIDS i nedovoljno definirana stanja • 1. 2. 3. 4. Od 5. -14. godine Nesreće Neoplazme Bolesti živčanog sustava Konatalne anomalije • 1. 2. 3. Od 1. - 4. godine Nesreće Konatalne anomalije Neoplazme • 1. 2. 3. 4. Od 15. - 24. godine Nesreće Neoplazme Bolesti srca/cirk. sustava Suicid/ homicid

1 od 33 NOVOROĐENČADI (3%) – KONATALNE ANOMALIJE • Posebna stanja, toliko ozbiljna da zahtjevaju medicinski tretman ili uzrokuju oštećenje/ nesposobnost/ ometenost: Malformacije organa (defekt udova ili srčana greška) Malformacije - sastavni dio sindroma konatalno kongenitalno Kromosomski poremećaji Metaboličke i monogenski nasljedne bolesti (cistična fibroza, mediteranske anemije) Funkcionalni problemi bez vidljivih malformacija (mentalna retardacija, gluhoća) Malformacija---sindrom

Multipli poremećaji morfogeneze Izolirani poremećaji morfogeneze • Malformacija= morfološki defekt organa ili dijela tijela iz intrinzičnih razloga • Disrupcija= morfološki defekt, posljedica sekundarnih faktora, ekstrinzičnih, koji djeluju na normalno započet razvoj • Deformacija= anomalija oblika i položaja uslijed mehaničkih sila • Displazija= morfološka anomalija zbog abnormalne organizacije tkiva • Politopni defekt polja= skup anomalija a sve posljedica poremetnji razvoja jednog razvojnog polja • Sekvenca= skup anomalija kao posljedica jedne prethodne anomalije ili mehaničkog faktora • Sindrom= skup anomalija zajedničke etiologije i patogeneze • Asocija= skup anomalija koje se zajednički pojavljuju, nisu slučajno povezane, ali se zajedništvo ne može objasniti

Teratogeni sindromi • Infekcije: rubeola, citomegalov. , varicella, toxoplasma • Lijekovi: talidomid, varfarin, alkohol, retinoidi, aminopterin i metotreksat, antikonvulzivi (fenitoin, valproat), litij • Fizički: multipla trudnoća • Fizikalni: RTG • Materin metabolizam: IDDM, fenilketonurija

Fetalni alkoholni sindrom

Najčešće veće konatalne malformacije (California birth defects monitoring program) Incidencija/ 1 000 Mentalna retardacija 0. 33 1/ 3 000 živorođenih Kromosomski poremećaji 1. 30 1/ 770 -Down sy. 1. 01 1/ 990 Veće srčane greške 2. 53 1/ 400 Oralni rascjepi 1. 35 1/ 740 -Rascjep usne i/ili nepca 0. 93 1/ 1 070 -Rascjep nepca 0. 44 1/ 2 300 Intestinalna atrezija/ neperforirani anus 0. 52 1/ 1 940 Defekti neuralne cijevi 0. 49 1/ 2 040 -Anencefalija 0. 26 1/ 3 800 -Spina bifida 0. 35 1/ 2 820 Defekti abdominalne stjenke 0. 44 1/ 2 260 -Gastroshiza 0. 35 1/ 2 880 -Omfalocele 0. 09 1/ 11 400

Genetsko savjetovanjekomunikacijski i edukacijski proces • Pregled i postavljanje prave dijagnoze bolesti • Definiranje uloge nasljeđa u etiologiji dijagnosticirane bolesti • Rizik razvoja bolesti i rizik ponavljanja bolesti kod rođaka i potomaka • Liječenje i opcije, planiranje obitelji rodoslovlje

Kromosomske bolesti, kromosomske mutacije, citogenetika Poremećaj broja kromosoma: aneuploidije i poliploidije, trisomije i monosomije Poremećaj strukture: delecije, translokacije, inverzije, ring, duplikacije, insercije Poremećaj autosoma ---spolnih kromosoma Fragilna mjesta Sindromi kromosomskih lomova Mozaicizam

Strukturne

Brojčane • Aneuploidije: broj kromosoma= 2 n± 1 • Poliploidije: broj kromosoma= 3 n

brojčana Kariotip

strukturna 46, XX, t(1; 6)

kromosomske bolesti = • • Zaostalost u mentalnom razvoju + Smanjen rast + Malformacije unutarnjih organa + Malformacije / Dismorfije lica, šaka, stopala + • Malformacije spolnih organa

Uzroci • Najčešće nepoznati • Jedini poznati uzrok kromosomske bolesti je dob majke kao uzrok rođenja djeteta s trisomijom 21

Najčešće kromosomske bolesti

Down sindrom, trisomija 21 1/ 700 - 1 000

Edwards sindrom, trisomija 18 incid. 1/ 3 - 6 000

Patau sindrom, trisomija 13 incid. 1/ 5 - 6 000

Downov sindrom (trisomija 21) • Langdon Down 1866. • Leujene 1957. • Najčešća kromosomopatija • Najčešći uzrok MR

• Mentalna zaostalost • Zaostajanje u tjelesnom rastu • Glava smanjena, zatiljak plosnat • Oči kose (“mongoloidne”) i šire razmaknute • Epikantus i pjege na šarenici • Mali nos i usta i uške • Zglobovi hiperekstenzibilni, muskulatura hipotonična • Šake široke i kratke, klinidaktilija, brazda 4 prsta • Srčana mana u 40% • Stenoze i atrezije probavnog trakta i bolesti crijeva • Akutne leukemije i smanjena otpornost prema infekcijama

• Očekivano trajanje života smanjeno na polovicu • Dijete nikad ne dostigne mentalne sposobnosti zdrave djece, osobito nedostaje apstraktno mišljenje • Većina nije sposobna za normalno školovanje i ostaje socijalno ovisna cijeli život. • Muškarci neplodni, žene mogu zanijeti i roditi

Genetika DS: • Regularni tip u 92% slučajeva- zbog nerazdvajanja kr. 21 u mejozi majke (ili oca) • Mozaik (klinička slika blaža) • Translokacijski tip Učestalost DS: • 1: 650 novorođenčadi • Samo u majki do 30 g. incidencija – 1: 2000 novorođenčadi • Nakon 35. g. učestalost raste

Ostale aneuploidije • Trisomija 13 - Patau s. • Trisomija 18 - Edwards s. • Parcijalna monosomija 5 p- “sindrom mačjeg plača” • Parcijalna monosomija 4 p- Wolf s. • Mikrodelecijski sindromi

Gonosomopatije • • Turner s. - 45, X Sindrom tri-X Klinefelter s. - 47, XXY Sindrom XYY

Učestalost kromosomskih abnormalnosti u novorođenčadi Abnormalnost ‰ Trisomije autosoma ukupno 1, 4 13 0, 08 18 0, 15 21 1, 2 Aneuplodije gonosoma, M 2, 5 XXY 1, 2 XYY 1, 2 Aneuplodije gonosoma, Ž 1, 4 45, X i X/XX 0, 3 XXX 1, 1 Nebalansirane strukturne promjene sveukupno 4 Balansirane 4, 3 rcp 2, 5 rob 1, 0 Inv peri 0, 8 Ukupno 8, 3 (1/120)

Monogenske bolesti, genske mutacije, molekularna genetika

Monogenske bolesti • Posljedica su mutacija u DNA • Dijagnosticiraju se tehnikama molekularne genetike • Slijede Mendelove zakone nasljeđivanja • Autosomne, spolno vezane • Dominantne, recesivne

MUTACIJE Ø korisne: Ørazlike među vrstama Ørazlike među osobama iste vrste Ø štetne: Øbolesti

VRSTE MUTACIJA Ø zamjena nukleotida: najčešće 1 nukleotida Ø delecije: 1 ili više nukleotida Ø insercije: 1 ili više nukleotida - tandemsko umnožavanje trinukleotida npr. (CGG)n pri sindromu fragilnog X (Fra. X)

Posljedice točkaste mutacije • • Supstitucija---Zamjenska mutacija Supstitucija---Besmislena mutacija Supstitucija---Istoznačna mutacija Adicija ili delecija---Pomak okvira čitanja

Uzroci • Mutageni: Fizički- rentgensko zračenje, gama zračenje, toplina, ultraljubičasto zračenje Kemijski- organski i anorganski spojevi • Spontane mutacije

Najčešće monogenski nasljedive bolesti • • Cistična fibroza Spinalna mišićna atrofija Duchenne mišićna distrofija Hemofilija A AR AR XR XR incid. 1/ 2 000 1/ 6 -8 000 1/ 5 000 m 1/ 4 000 m

POSTUPAK PCR 1. denaturacija: razdvajanje dvojne vijuge 2. priljubljivanje: priljepljivanje početnih oligonukleotida 3. ekstenzija: produljavanje novog lanca

Rezultati ?

Autosomno dominantne

Autosomno recesivne

Spolno vezane

Multifaktorske (ili poligenske) osobine i bolesti • Nastaju zbog patogenog djelovanja mutacija u većem broju gena i utjecaja okoline • Hipertenzija, moždani udar, koronarna srčana bolest • Šećerna bolest • Bronhalna astma • Psihičke bolesti • Konatalne: Srčane greške, rascjep usne i nepca, displazija kuka Učestalost: 1/ 750 novorođenčadi

Prenatalna dijagnostika Metode: • Ultrazvučni pregledi u trudnoći • Trojni hormonski test iz majčine krvi • AMNIOCENTEZA • Biopsija korionskih resica Indikacije: • Majka 35 g. i starija • Već je rođeno 1 dijete s kromosomskom anomalijom • Kromosomska anomalija u 1 od roditelja • Mlađa majka s poremećenim trojnim hormonskim testom • Abnormalnosti ustanovljenje ultrazvučnim pregledom

• Dijagnostika nasljednih bolesti • Genska terapija

Specifični etički/ savjetodavni problemi • Krivnja u nosioca (sramota, greška) • Indirektno savjetovanje, ali ne distancirano (što biste Vi učinili na mom mjestu? ) kultura, religija, društvo! • MR i medicinski indiciran pobačaj (pravo na život, i pravo na ne biti rođen) • Trudnoća u mentalno retardirane osobe (čije je to dijete? ) • Testiranje djece • Studije obitelji • Dostupnost prenatalnoj dijagnostici • Status embrija u IVF (kada počinje život? ) • Prediktivno genetičko testiranje