MEDICAIA ANALGEZIC ANALGEZICE MORFINOMIMETICE Durerea poate declana reflexe

MEDICAŢIA ANALGEZICĂ ANALGEZICE MORFINOMIMETICE

Durerea poate declanşa: • reflexe intense, • tulburări respiratorii , • şocuri. Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acţionează la diferite nivele ale căilor şi perceperii durerii : a) împiedicarea formării impulsului nervos în terminaţiile senzitive : • anestezice locale, • miorelaxante, • antispastice, • vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, • antianginoase, • antiinflamatoare ; b) împiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibre senzitive : anestezice locale ; c) împiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare : - neselectivă: anestezice generale; - selectivă: prin • influenţarea percepţiei: analgezice antipiretice; • influenţarea percepţiei şi a reacţiei la durere : analgezice morfinomimetice.

OPIOIDELE Se caracterizează prin patru trăsături fundamentale : 1. Analgezice puternice (cresc pragul de sensibilizare al durerii atenuează componenta afectivă – chinuitoare). 2. Pe plan psihic produc euforie, produc dependenţă 3. Acţiune deprimantă puternică asupra respiraţiei. 4. Acţiune pe un sistem de receptori specifici – receptori opioizi având ca liganzi endogeni – neuropeptide – peptide. La nivel spinal, inhibă eliberarea în fanta sinaptică a substanţei P algică, prin mecanismul denumit "de poartă" (gate control).

SISTEMUL OPIOD ENDOGEN – MECANISM FIZIOLOGIC DE PROTECŢIE FAŢĂ DE DURERE Transmiterea şi perceperea impulsurilor nociceptive este controlată de 3 categorii sisteme: • SISTEMUL ALGIC (substanţa P, nociceptina, CGRP- calcitonin gene related peptide-); • SISTEMUL ANTALGIC (opioide endogene - enkefaline, endorfine, dinorfine şi canabinoide endogene - anandamida, arahidonil-glicerolul); • SISTEME MODULATOARE ALE DURERII (sistemul monoaminergic spinal

Sub denumirea de peptide opioide sau opioide endogene sunt cunoscute trei grupe de opioide, ce provin din precursori cu greutate mleculară mare: • enkefaline – din proenkefaline (proenkefalina A) • endorfine – din pro-opio-melancortina • dinorfine- din prodinorfine (proenkefalina B) Ele sunt localizate în: • măduvă (lama I-II a substanţei gelatinoase), • substanţa cenuşie periapeductală, • bulb, • locus coeruleus, • hipocamp, • scoarţa cerebrală. Aceste formaţiuni sunt importante pentru percepţia senzaţiei dureroase.

• Mecanismul analgeziei opiaceelor în general s-ar datora interacţiunii acestora cu receptori specifici numiţi, , receptori morfinici’’care sunt receptori naturali ai unor substanţe endogene numite , , morfin- like’’sau endorfine. • Tipuri de receptori Acţiuni μ (miu) - analgezie supraspinală - analgezie spinală - euforie, - dependenţă fizică - sedare slabă - deprimare respiratorie (miu 2) - scăderea motilităţii intestinale – (inhibarea mişcărilor peristaltice, creşterea tonusului fibrelor circulare netede) K (kappa) - analgezie spinală - disforie / efecte psihotomimetice - sedare - mioză

δ(delta) - dependenţă fizică slabă - deprimare respiratorie slabă - efect anorexigen - analgezie spinală slabă - analgezie supraspinală slabă - deprimare respiratorie - efecte endocrine ? ? ?

La întreruperea tratamentului apare sindrom de abstinenţă caracterizat prin: • depresie psihică, • tremurături • creşterea tuturor secreţiilor • greaţă • dureri abdominale, articulare • tulburări vasomotorii – colaps.

MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI ŞI DEPENDENŢEI FIZICE TOLERANŢA – stare de hiporeactivitate (rezistenţă aparentă la un medicament) care necesită creşterea progresivă a dozei pentru apariţia unui efect farmacodinamic de aceeaşi intensitate). MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI: • de tip farmacodinamic: • reglare descendentă a receptorilor (“down regulation”); • inactivarea receptorilor opioizi prin fosforilare • internalizarea receptorilor. DEPENDENŢA FIZICĂ – fenomen patologic datorat modificărilor adaptative ca urmare a consumului cronic al unei substanţe, manifestat prin SINDROM DE ABSTINENŢĂ la întrerupere. MECANISMUL INSTALĂRII DEPENDENŢEI FIZICE şi a SEVRAJULUI: • modificări adptative la nivelul sistemului opiod endogen; • apariţia fenomenului de compensare prin contrareglare la nivelul transmisiei adrenergice (heteroreglare) cu creşterea consecutivă a activităţii adenilat-ciclazei

TRATAMENTUL DEPENDENŢEI INDUSE DE OPIOIDE SIMPTOMATOLOGIA SEVRAJULUI • rinoree, lăcrimare • piloerecţie • midriază • hipertermie • dureri musculare • anxietate • HTA • posibil EXITUS TRATAMENT • substituţie cu metadonă; • tratament sinptomatic cu clonidină; • tratament de susţinere cu antagonişti orali -naltrexonă; • la irecuperabili - metadonă sub control medical

TRATAMENTUL INTOXICAŢIEI ACUTE SIMPTOMATOLOGIE • deprimarea respiraţiei; • comă profundă; TRATAMENT • NALOXONĂ 1 mg i. v. , repetat la 10 min. ; ; • NALORFINĂ 5 -10 mg, la 10 -15 min. i. v. ;

MORFINA Efectele morfinei: Efecte centrale 1. Acţiunea analgezică, considerată etalon pentru substanţele care combat durerea (durează 4 -6 ore) - influenţează slab pragul senzaţiei la durere, dar creşte toleranţa la aceasta; suprimă reacţiile psihoafective la durere. - acţiunea analgezică este potenţată de simpatomimetice si amfetamină. la animale de experienţă creşte pragul de sensibilitate prin aplicarea unor stimuli nocivi – chimici, termici. . 2. Efecte psihice - acţiune sedativă, liniştitoare, tranchilizantă- anxiolitică; - doze mari produc somnolenţă. - acţiunea euforizantă, vizează afectivitatea, starea de plăcere. la aproximativ 30% din bolnavi produce disforie (stare neplăcută) dar la doze repetate produce euforie. - la doze mari , foarte mari au efect psihotoxic: halucinaţii, fenomene de dezorientare.

3 Efect deprimant asupra centrului respirator - la doze mici 3 -5 mg inferioare celor analgezice, începe să deprime centrul respirator bulbar – acţiune potenţată de barbiturice şi antagonizată parţial de atropina, scopolamină, analeptice şi total de nalorfină. - scade frecvenţa respiraţiei. - scade amplitudinea respiraţiei. - La doze toxice ritmul respirator poate deveni neregulat şi periodic (Cheyene – Stokes), bradipnea se accentuează până la oprirea respiraţiei. - Efectul deprimant respirator este atribuit stimulării receptorilor μ 2 şi în măsură mai mică receptorilor K şi δ. - Dozele mari de opioide provoacă bronhospasm, probabil prin acţiune histamino -eliberatoare. - Centrul bulbar al tusei este deprimat, dar efectul antitusiv deşi puternic, este puţin folosit din cauza riscului dependenţei.

! - Mo – inhibă motilitatea ciliară la nivelul mucoasei traheo-bronşice îngreunând eliminarea expectoraţiei, fiind dăunător la bolnavii cu bronhoree. Respiraţii patologice: a. . Respiraţia tip Biot – amplitudinea egală urmată de apnee. b. Respiraţia tip Cheyene-Stokes: amplitudine inegală urmată de apnee 4. Efecte asupra funcţiei motorii - produce hipermotilitate, stare de agitaţie , - la soareci ridicarea cozii prin contracţia muşchilor paravertebrali în formă literei S. - la pisică produc o stare de furie. - în doză mare produc o stare de contractură a musculaturii striate care face dificilă respiraţia

5. Mioză -se datoreşte stimulării nucleului parasimpatic (Edinger-Westphal) al nervului oculo-motor. Mioza (contracţia sfincterului pupilei) este un indiciu important pentru diagnosticul morfinomaniei. 6. Creşterea presiunii LCR -opioidele dilată vasele cerebrale prin intermediul CO 2, care se acumulează datorită deprimării respiraţiei. - corespunzător creşte presiunea lichidului cefalorahidian. Vasele cutanate sunt de asemenea dilatate, congestia pielii fiind însoţită uneori de prurit şi sudoraţie. 7. Acţiune asupra centrului vomei - Dozele mari Mo deprimă centrul vomei. - Dozele mici de opioide, stimulează centrul vomei, - Mo în doză terapeutică provoacă la 40% din indivizi, greaţă şi vomă.

- Efectul se datorează stimulării zonei chemoreceptive specifice din bulb (Trigger zone – CTZ) – capabile să stimuleze centrul vomei. - Apomorfina, un agonist dopaminergic este cel mai puternic stimulent chimic al (CTZ), fiind folosit ca emetic în tratamentul intoxicaţiilor. 8. Stimulare vagală -Mo produce stimulare vagală directă cu bradicardie. 9. Dozele mari opioide provoacă deprimarea centrului termoreglator cu tendinţă la hipotermie, datorită influenţării unor receptori opioizi hipotalamici. 10. Activitatea secretorie a adenofizei este modificată la tratamentul prelungit cu Mo. - Secreţia de hormon luteinizat (LH) şi foliculostimulant scade (FSH), corticotrofina, tirotrofina sunt scăzute, - micşorarea activităţii sexuale la bărbaţi, - Acţiunea opioidelor asupra sistemului hipotalamo-hipofizar este atribuită unor mecanisme dopaminergice reglatoare, ca urmare a acţionării receptorilor opioizi locali. - Dozele mari de Mo cresc glicemia consecutiv stimulării printr-un mecanism central, a eliberări de catecolamine din MSR. Alte acţiuni ale Mo asupra SNC - La doze mari , Mo şi derivaţii săi pot induce convulsii datorită inhibării interneuronilor inhibitori – ducând la dezinhibarea neuronilor principali ai hipocampului zise , , celule piramidale’’. - Aceste convulsii induse prin morfină sunt antagonizate prin naloxonă.

Efectele periferice: 1. La nivel gastro-intestinal predomină activitatea spastică: • creşte tonusul regiunii antrale şi al pilorului, • golirea stomacului este întârziată, • undele propulsive peristaltice sunt micşorate sau abolite (scade peristaltismul) Secreţiile digestive – scad ↓ -gastrică, biliară, pancreatică sunt mult diminuate. Toţi aceşti factori, la care se adaugă inhibarea reflexului de defecaţie determină efectul constipant al opioidelor de cele mai multe ori nedorit. Mecanismul acţiunii spastice este în mare parte periferic, au fost descrise acţiuni de tip colinergic, serotoninergic şi opioid asupra neuronilor din plexurile intramurale şi asupra musculaturii netede. Morfina şi alte opioide provoacă frecvent spasmul sfincterului Oddi şi măresc presiunea în căile biliare – →colică biliară. Fenomenul este simţit sub formă de durere, chiar colică biliară. Acţiunea spastică se evidenţiază şi la nivelul tractului urinar – creşte tonusul muşchiului detrusor şi al sfincterului vezical, îngreunează eliminarea urinii.

2. Acţiunea cardio-vasculară -Mo şi alte opioide provoacă vasodilataţie arteriolară şi venoasă şi deprimă reflexele circulatorii. Efectul vasodilatator este de natură centrală şi periferică. - uneori apare hipotensiune arterială, cu caracter predominant ortostatic. - În doze mari produce bradicardie şi deprimarea conducerii atrioventriculare.

Indicaţii: Opioidele sunt indicate ca analgezice pentru calmarea durerii: - la bolnavii neoplazici (efect antianxios şi euforizant sunt avantajoase în aceste situaţii). - în durerile acute cu un diagnostic corect (colici biliare şi nefrotice – se încearcă cu antispastic sau opioide în asociere cu antispastice). - dureri post operatorii- analgezia preemptivă- tratament anticipat preoperator , în scopul reducerii intensităţii şi duratei durerii postoperatorii, prevenirii durerii cronice. Mecanism: -analgezia iniţială , înaintea aplicării stimulului nociv, previne declanşarea hiperexcitabilităţii medulare şi hiperalgiei induse de sistemul glutamat/NMDA-NO, intervenind mai eficient, comparativ cu analgezia indusă post operator. - în durerile acute ale infarctului miocardic, datorită efectului analgezic, influenţării unor factori hemodinamici.

- în edemul pulmonar acut ( - forma clinică gravă de manifestare a insuficienţei ventriculare stîngi caracterizat prin - umplerea alveolelor cu un transsudat seros, eliminat prin expectoraţie abundentă ) opioidele favorizează. : liniştirea individului, calmarea anxietăţi, micşorarea dispneei acute, ( scade post sarcina, scade staza pulmonară )– - foarte rar - pentru liniştirea perisaltismului intestinal (diaree acută excesivă) - fracturi, arsuri, neoplasme - preanestezie, adjuvant la anestezicele generale - dureri cronice- mai ales la bătrîni – în funcţie de mecanismul producerii, - nevralgii, nevralgia de trigemen , dacă nu cedează la alte tratamente.

Contraindicaţii: - la copii mai mici de 3 ani, bătrâni peste 85 ani , nu se administrează pentru că deprimă centrul respirator. - în traumatisme craniene pentru că cresc presiunea LCR - pielonefrită acută, adenom de prostată, abdomen acut; - afecţiuni respiratorii – emfizem, astm, afecţiuni convulsivante; -gravide – înainte de travaliu NU se administrează – prelungeşte travaliul.

Opioide semisintetice cu acţiune agonistă: a) Cu potenţă >morfina Hidromorfona, (DILAUDEN, soluţie 0, 02% ), - dihidrogenat şi oxidat în cetonă are o potenţă de cinci ori mare decât Mo. , -durata de acţiune este mică: 2 -3 ore. Doza obişnuită 2 – 4 mg Efectele sunt asemănătoare cu cele ale morfinei. Se dă mai bine parenteral T 1/2=2 -4 ore. 10 mg Mo echianalgezic cu 1, 5 mg hidromorfonă. Se asociază cu parasimpatoliticele pentru diminuarea efectului vagal (atropină şi scopolamină). Oximorfona, compus semisintetic de tip Mo, potenţă şi mare, eficacitate asemănătoare. D=la 1 -2 mg i. m. 10 mg Mo= 1 mg oximorfină) Heroina, (diacetil morfina), are efect rapid şi durată mai scurtă; 4 -5 mg Heroină =10 mg Mo. Deprimare respiratorie, efect euforizant foarte puternic. Cele două legături esterice se scindează în organism cu formare de Mo. Accidentele mortale pot apărea la depăşirea dozei. Traversează cel mai bine bariera hematoencefalică pătrunde rapid în SNC.

b) Derivaţi cu activitate moderată şi slabă Codeina (metil morfina) fosfat, clorhidrat utilizat în terapie; alcaloid înrudit chimic cu Mo. -Acţiunea analgezică şi euforizantă este mai redusă. -Potenţa analgezică 1/6 din Mo. - Efectul antitusiv 1/3 din efectul Mo. Efect maxim ce se poate realiza este mai slab decât la grupa precedentă. - Se poate asocia cu analgezice neeuforizante. Efectul antitusiv, nu scade în aceeaşi măsură, nu deprimă respiraţia în măsura Mo. Efecte secundare: -Produce constipaţie, - efect central sedativ. - La doza toxice provoacă convulsii.

Dionina (Etilmorfina), analgezic semisintetic, are un profil asemănător, eficacitatea ceva mai mare. - chiar în durerile canceroşilor până la o anumită limită este eficientă. - în dispnee cardiacă – marcată. - local în oftalmologie ( pentru creşterea circulaţiei lichidiene la nivelul corneei) Hidrocodona – Dicodid , antitusiv mai puternic. - În unele ţării este supus legislaţiei stupefiantelor. Oxicodona, analgezic de tip morfinic -produce dependenţă. Doza de 30 mg oral echivalentă cu 10 mg Mo i. m. Se foloseşte în doze 5 mg în asociere cu analgezic antipiretic.

2 Opiacee sintetice cu acţiune agonistă Se leagă de aceeaşi receptori opioizi. Derivaţi de morfinan=(unde lipseşte puntea de oxigen din moleculă). - s-a observat o activitate superioară LEVORFANOL, derivat morfinomimetic. Doza=1 -2 mg potenţă asemănătoare oximorfinei. Derivaţi de difenil metan METADONĂ, ( Sintalgon ) derivat de difenil metan -are. T 1/2 -lung(35 ore)ceea ce duce la tendinţa de acumulare cu apariţia sindrom de abstinenţă benign (simptome moderate) -aceste proprietăţi permit folosirea METADONEI pentru substituirea Morfinei sau altor opioide în vederea evitării sindromului de abstinenţă grav.

DEXTROMORAMIDA – PALFIUM - aparţine în aceeaşi grupă chimic cu METADONA; - are efect euforizant. Doza = 5 mg echivalentă cu 10 mg Morfină. -Se utilizează pentru combaterea durerilor intense. -Analgezic cu acţiune intensă şi potenţă mare, - produce hipotensiune. PIRITRAMIDA – DIPIDOLOR Fiole de 10 ml cu 15 mg Piritramid. - acţiune mai lungă decât Mo. şi mai intensă. - parenteral pre şi post operator. - inhibă slab respiraţia, nu este constipant DEXTROPROPOXIFEN –derivat cu efect mai redus, utilizat ca şi codeina. - doza =65 -130 mg, egal cu D=650 mg AAS - în dureri cronice poate fi asociat cu analgezice antipiretice.

PETIDINA – MIALGIN – MEPERIDINA, fiole 100 mg (stupefiant) - activitate stupefiantă - are şi activitate anticolinergică- produce midriază. - spasmul Sf. Oddi este mai puţin important. - dozele uzuale 50 mg-100 mg. - potenţa de 6 -8 ori mai mică decât la morfină. Avantaje : are efect analgezic, efect euforizant, deprimă mai puţin respiraţia (avantaje în anestezie). - molecula are o activitate anticolinergică – avantaj faţă de morfină (de a nu creşte spasmele).

FENTANYL - potenţa 50 -100 ori mare decât morfina, dozele mai mici; Doze=0, 4 mg-0, 1 mg - durata acţiunii ½-1 h (datorită redistribuţiei pentru că T 1/2=6 -7 ore). - util în neuroleptanalgezie; deprimă respiraţia; - hipersecreţie, transpiraţie; - se combină cu preparate simpatolitice; - se combină cu DROPERIDOL , potenţează efectul analgezic, conferă o linişte sufletească bolnavului; - stabilizare vegetativă – menţinerea constiinţei bolnavului; Efecte adverse: -tonusul muscular poate fi accentuat (nu se indică la parkinsonieni ) Proporţia de Droperidol / Fetanil 50: 1. SUFENTANIL ALFENTANIL REMIFENTANIL

PENTAZOCIN – FORTRAL, f=30 mg, cp. =50 mg. - antagonist miu, agonist K- declanşează sindromul de abstinenţă la morfinomani, - efect analgetic mai mic de 3 ori decât Mo. - efect euforizant- potenţial euforizant slab, - deşi dependenţa la unii indivizi poate apare, potenţialul de dependenţă este redus, - pe plan psihic apare sedare, disforie, halucinaţii. - acţiunile circulatorii, de tip stimulator se manifestă prin creşterea presiunii arteriale pulmonare şi a efortului inimii, - dozele mari produc tahicardie şi hipertensiune arterială. - acţiunea spastică la nivelul tractului gastro-intestinal şi căilor biliare este mai slabă decât a morfinei. - la un morfinoman nu poate înlocui Mo în cadrul dependenţei - deprimă respiraţia mai slab. - sindromul de abstinenţă nu poate fi combătut datorită acţiunii antagoniste pe Rp. μ - scade efectul euforizant şi analgezic, administrat concomitent cu Mo. - se comportă antagonist pe receptorii miu şi agonist pe k, delta. - Farmacotoxicologie: - poate produce tulburări la nivel SNC, halucinaţii, disforie, datorită acţionării receptorilor sigma - este un agonist sigma-ergic. - Este utilizat ca analgetic, în tratamentul de lungă durată.

BUTORFANOL (Moradol f 2 mg/ml) - creşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă. – agonist kappa, pe receptorii miu, slab antagonist. - deprimare respiratorie slabă, sedare, disforie, - doze : 1 -4 mg, administrare parenterală, NALBUPHIN – - derivat semisintetic al morfinei, agonist Kappa, antagonist miu, - slab euforizant producând sedare, disforie, deprimă puţin respiraţia. - nu înlocuieşte morfina, poate declanşa fenomene secundare - nu creşte presiunea arterială - se administrează în doze de 10 - 20 mg, în dureri moderate şi severe. BUPRENORPHIN - agonist parţial pe receptorul miu, la doze mici şi medii, 0, 2 -0, 4 mg, la morfinomani declanşează sindromul de abstinenţă- acţionează antagonist. - potenţă foarte mare, de 25 -30 ori mare ca Morfina - are afinitate mai mare faţă de receptorii miu decît morfina

TILIDINĂ, suprimă sindromul de abstinenţă la morfină; - produce dependenţă; doza = 50 mg zilnic. 4. Opiacee cu efect antagonist NALORFINA- N-alil morfina, - Are efect analgezic, tip morfinic; - proprietate antagonistă; - are acţiune antagonistă pe receptorii miu – combate deprimarea respiraţiei declanşând sindromul de abstinenţă, - influenţează receptorii endorfinici; - agonist (parţial) pe receptorii K, are acţiune analgezică, sedare slabă; - agonist deplin pe receptorii delta – produce disforie psihotomimetic - în intoxicaţia acută se poate administra 5 -10 mg i. v. repetat – 40 mg. NALOXONA- derivat alilic al oximorfonei (N-alil oximorfonă); - antagonist pur la toate cele 4 tipuri de receptori; - poate antagoniza efectele tuturor opioidelor; - Doze = 0, 4 -2 mg pe cale parenterală, i. v. declanşează sindromul de abstinenţă, apoi i. m. , nu se dă pe cale orală (datorită metabolizării rapide la nivelul ficatului). - la morfinomani declanşează sindromul de abstinenţă periculos. - se poate asocia cu metadona: 1 mg Naloxonă, 10 mg Metadonă.

NALTREXON - durata de acţiune mai lungă şi o biodisponibilitate mare; - blochează prelungit receptorii morfinici. CICLAZOCINA – derivat de benzomorfon, înrudit cu pentazocina; - se utilizează la foştii morfinomani după dezintoxicare pentru a evita recăderile; - diminuează efectele opioidelor după doze mari timp îndelungat pot provoca dependenţa = sindrom de abstinenţă benign.

5. Substanţe cu mecanism complex (opioid şi monoamimergic spinal) TRAMADOL (Tramal, Mabron)cp. 50 mg Un opioid cu efect analgezic comparabil cu cel al Codeinei şi dextropropoxifenului. -Efectul se instalează repede şi durează 4 -7 ore. -Acţionează agonist faţă de receptorii opioizi cu afinitate mică. -In durerile acute post operator s. c. , i. m. 50 -100 mg. -dozele uzuale nu deprimă respiraţia -are absorbţie p. o. foarte bună (90%), fapt ce permite o rată a dozelor eficiente pe căile enterală/parenterală aproximativ unitară. -biotransformare pe două căi: dezalchilare oxidativă şi glucuronoconjugare. -biotransformarea oxidativă catalizată de SMOH dependente de CYP 450 izoforma CYP 2 D 6 – metabolit activ, CYP 3 A 4 interact. cu inductoare enzim. --→ scad efectul -eliminare renală. Atenţie! Dozele se ajustează în insuficienţele hepatică şi renală, precum şi la vârstinici. Mecanism de acţiune: -agonist opioid central (agonist total slab al receptorilor μ, k, δ); -mecanism monoaminergic spinal, la nivelul căilor descendente inhibitoare ale durerii, prin inhibarea recaptării serotoninei, -inhibă recaptarea NA, ( stimulează Rp. adrenergici α 2 presinaptici) şi induce analgezie. Apariţia toleranţei este mai redusă decât la ceilalţi agonişti opioizi.

Efecte Opiode -depresie respiratorie, sedare, constipaţie. Mai pot apare: -ameţeli, confuzie, convulsii, halucinaţii. -reacţii alergice datorită eliberării de serotonină. Indicaţii: -dureri moderate, acute şi cronice, -durere ce nu răspunde la analgezice neopioide -la pacienţii la care AINS sunt contraindicate. Contraindicaţii: -epilepsie. D: 50 -100 mh repetat la 4 -6 ore