MEDICAIA ANTIASTMATIC Prof Nanulescu Mircea MD Ph D

MEDICAŢIA ANTIASTMATICĂ Prof. Nanulescu Mircea MD, Ph. D Clinica pediatrie III Cluj-Napoca

Medicaţia antiastmatică Principii (după GINA 2002) deşi astmul nu este (în prezent) vindecabil, medicaţia antiastmatică asigură (la majoritatea bolnavilor) controlul bolii se defineşte prin: absenţa / minimalizarea simptomelor cronice, inclusiv cele nocturne rărirea exacerbărilor absenţa adresărilor de urgenţă absenţa / minimalizarea utilizării 2 adrenergicelor cu durata scurta de actiune neinfluenţarea activităţii, inclusiv cea fizică variaţii circadiene a FEV < 20% FEV normal / aproape normal absenţa / minimalizarea efectelor adverse ale medicaţiei

Medicaţia antiastmatică Principii (după GINA 2002) (cont) medicaţia se va stabili în funcţie de: severitatea bolii disponibilitate circumstanţe individuale după obţinerea controlului bolii şi menţinerea acestuia 3 luni se va reduce progresiv doza până la cantităţi minime, care asigură controlul

Medicaţie antiastmatică “controllers” “relievers”

Medicaţia antiastmatică “controllers” sinonime: medicaţie profilactică medicaţie preventivă medicaţie de menţinere scopul administrării: obţinerea controlului menţinerea controlului administrare cronică tipuri: antiinflamatoare bronhodilatatoare cu durată lungă de acţiune

Medicaţia antiastmatică “relievers” tipuri: bronhodilatatoare cu acţiune rapidă acţiuni: bronhodilatare ameliorarea simptomelor acute: wheezing, tuse, constricţie toracică Răspuns terapeutic heterogen - farmacogenetică

Farmacogenetică gene implicate în răspunsul la medicaţie adrenergici enzime care controlează sinteza LT receptori GCS receptori polimorfism genic - fenotipuri asociate cu răspuns la medicaţie modificări la loc de acţiune (receptori, enzime) disponibilitatea medicaţiei la locul de acţiune (calea metabolică dependentă de citocromul P 450)

Glucocorticoizii

Secreţia hidrocortizonului endogen prin semnale pozitive de la: hipotalamus (factor de eliberarea a corticotrofinei) glanda pituitară (ACTH) Efect negativ / inhibiţie asupra hipotalamus / hipofiză Efectele GCS endogeni şi sintetici asupra metabolismelor: lipidic proteic glucidic

Acţiunea antiinflamatoare a glucocorticoizilor reduce numărul celulelor inflamatorii scade sinteza citokinelor proinflamatorii stimulează sinteza unor proteine antiinflamatorii reduce permeabilitatea capilară şi secreţia de mucus

Alte efecte benefice reducerea fibrozei subepiteliale regenerarea epiteliului bronşic creşterea numărului şi restabilirea răspunsului receptorilor 2 adrenergici

Acţiunea glucocorticoizilor la nivel celular

Mecanism de acţiune forme circulante combinat cu transcinaor sau albumina liberă pătrunde în citoplasmă sinteză proteine transcripţie activează receptorii GCS combinare cu ARN-m complex GCSreceptor translocare în nucleu efect antiinflamator Durata debutului acţiunii: 6 - 12 ore

Mecanisme moleculare Receptori ai gc. la nivel nuclear Activarea transcripţiei supresarea genelor inflamaţiei activarea genelor antiinflamatorii reducerea producţiei şi eliberării sinteza proteinelor antiinflamatorii citokinelor şi chemokinelor lipocortina proinflamatorii inhibitorul proteazic celular receptori solubili ai citokinelor reducerea activităţii şi recrutării limfocitelor, macrofagelor, monocitelor şi eozinofilelor

Molecule sintetice de GCS Fara/minime efect mineralocorticoid menţine efectul antiinflamator (dar şi cel glucocorticoid răspunzător de manifestările sistemice) a) pentru administrarea sistemică creşte potenţa prelungeşte durata de acţiune b) pentru administrarea topică absorbţie lentă la locul de depozitare metabolizare rapidă în circulaţia sistemică (budesonid, fluticazonă)

Analogi sintetici Modificari de structura -aditionare de halogen la 6 si/sau 9 dexametazona -acetilare la 16 , 17 flunisolide -esterificare la 17, 21 beclomethazonă dipropionat

Efecte în funcţie de structură afinitate pentru receptori biodisponibilitate metabolizare efecte gluco mineralo eficienţă

Afinitate faţă de receptori Dexamethazona Beclomethazona dipropionat Fluticazona Triamcinolon acetonide Budesonid Fluticazona dipropionat 1 0, 4 1, 8 3, 6 9, 4 18

Farmacocinetică absorbţie sistemică de la nivel pulmonar din tract gastro-intestinal (particulele depozitate în orofaringe şi înghiţite) la copil (vs adult) depozitare în orofaringe mai mare depozitare pulmonară mai redusă

Proprietăţile esterilor cu activitate locală penetrabilitate celulară crescută transformare rapidă într-un compus inactiv

Farmacocinetică Metabolizarea după primul pasaj hepatic (National Asthma Education and Prevention Program, 1997) Beclomethazona Budesonid Fluticazona 80% 99%

Indicaţiile glucosteroizilor inhalator în astmul bronşic tratamentul cronic / de fond al astmului bronşic acutizarea / exacerbarea astmului

Doza necesară controlului bolii funcţie de: severitatea bolii vârstă durata bolii Fiecare bolnav are propria curbă doză - răspuns

Doze Doză mică Doză medie Doză mare Beclomethazonă 100 -400 400 -800 > 800 Fluticazonă 100 -200 200 -500 > 500 Budesonid 100 -200 200 -400 > 400

Controlul bolii disparitia simptomelor, normalizarea FEV după 2 - 4 săptămâni Ameliorarea/disparitia hiperreactivitate bronşică după 3 luni

Eficienţa glucocorticoizilor inhalatori în astm atenuează răspunsul bronşic precoce şi tardiv, după expunerea la alergen reduce hiperreactivitatea bronşică (la histamină, methacolină, aer rece) reduce frecvenţa exacerbărilor reduce severitatea bronhoconstricţiei de efort eficienţă maximă în controlul simptomelor (vs antileucotriene, xantine, cromone)

Trial asupra eficienţei Childhood Asthma Management Program Research Group, N Engl J Med, 2000, 343: 1054 -1163 lot: 1041 copii cu astm persistent uşor, moderat grupe terapeutice budesonid 2 x 100 mcg/zi nedocromil 2 x 2 mg/zi placebo durată: 4, 3 ani terapie asociată pentru: simptome: albutirol exacerbări: prednison

Trial asupra eficienţei (cont) Childhood Asthma Management Program Research Group, N Engl J Med, 2000, 343: 1054 -1163 rezultate: FEV 1 grup budesonid: creşte în primele 6 - 12 luni identic cu grup placebo la finalul studiului!!! grup nedocromil: identic grup placebo efecte benefice la grup budesonid ameliorare hiperreactivitate rărire simptome utilizarea mai rară a albuterolului exacerbări mai rare corticoizi per os mai rar internări de urgenţă mai rare

Strategie in terapia de durata evoluţie favorabilă redus doza rărit ritmul (2 - 1 admin / zi) evoluţie neinfluenţabilă / agravare crescut doza sau asocierea altor antiastmatice ( 2 mimetic cu acţiune lungă, antileucotriene, teofiline retard)

Strategie terapeutică în exacerbare Beta 2 cu durata scurta dee actiune +: corticosteroizi per os sau creşte doza inhalatorie de 6 x

Corticosteroizii inhalator în exacerbarea astmului Deviayal S. et al. Efficacy of inhaled budesonide compared to oral prednisone in acute bronhial asthma, Acta Paediatr, 1999; 88: 835 -890 80 copii, 2 - 12 ani, exacerbare grup 1 - salbutamol 3 doze + prednison 2 mg/zi grup 2 - salbutamol 3 doze + budesonid 800 mcg 3 doze rezultate grup 2: ameliorare (p < 0, 01): saturaţia O 2, frecvenţa respiratorie, scor simptomatic externare după 2 h (54% vs 18%)

Corticosteroizii inhalator în exacerbarea astmului Matthews E. et al. Nebulised Budesonide versus oral steroid in severe exacerbations of childhood asthma, Acta Paediatr, 1999; 88: 841 -843 46 copii, 5 - 15 ani, exacerbare grup 1 - budesonid 2 mg nebulizare la 8 ore grup 2 - prednisolon 2 mg/kg/zi rezultate: grup 1 - ameliorare FEV, la 24 h ambele grupe: ameliorare identică a Sa. O 2 şi scor simptomatic

Efecte adverse Efecte locale candidoza orofaringiană răguşeala (disfuncţia corzilor vocale) iritaţia faringiană tuse Efecte sistemice aspergilloza (rar) supresia ax hipotalamo-hipofizosuprarenalian

Efecte adverse Adult moderată scădere a densităţii osoase - după terapie de durată cataractă - după > 40 ani Copil reducerea velocităţii creşterii

Minimalizarea efectelor adverse ale corticoizilor inhalator aderenţa bună la tratament evitarea utilizării simultane a CSI cu corticoizii pe cale nazală folosirea celor mai mici doze de CSI care controlează simptomele asocierea altor antiastmatice pentru un bun control cu doze minime de CSI folosirea CSI cu cea mai mică biodisponibilitate monitorizarea creşterii în înălţime

Indicaţiile glucocorticoizilor în astm - programul GINA Treapta de severitate Medicaţia de criză Medicaţia de fond Treapta 1 2 mimetic cu acţiune rapidă Nu necesită Treapta 2 2 mimetic cu acţiune rapidă Corticosteroid inhalator 200 -400 mcg ± bronhodilatator cu durată lungă de acţiune Treapta 3 2 mimetic cu acţiune rapidă Corticosteroid inhalator 400 -800 mcg, bronhodilatator cu durată lungă de acţiune Treapta 4 2 mimetic cu acţiune rapidă Corticosteroid inhalator >1000 mcg bronhodilatator cu durată lungă de acţiune, ± corticosteroid oral

Acţiunea modulatorilor antileucotrienelor Ţinte 5 -LO FLAP Receptori Acţiune inhibă sinteza Medicament Zileuton blocare receptori cys LT 1 Montelukast Pranlukast Zafirlukast * inhibă enzime oxidante ** prezent în venele musculaturii bronşice Observaţii - efect nespecific* - activitate redusă - nu influenţează receptorii LT 2**

Antileucotriene Acţiuni la nivel celular relaxare musculatură bronşică reducerea secreţiei de mucus, ameliorarea clearance-ului muco-ciliar ameliorarea permeabilităţii vasculare inhibarea migrării şi degranulării eozinofilelor prevenirea / atenuarea remodelării bronşice

Antileucotriene Efecte clinice reducerea simptomatologiei ameliorarea funcţiei pulmonare reducerea frecvenţei exacerbărilor

Antileucotriene Indicaţii treapta II monoterapie treapta III şi IV în asociere cu corticosteroizi astm nonresponsiv la doze mici / medii de glucocorticoizi astm controlat doar cu doze mari de glucocorticoizi sevrajul terapiei cu corticoizi astm asociat cu rinită alergică, dermatită atopică

Beta-2 -mimetice / agonişti cu durată lungă de acţiune prototip: salmeterol, formoterol durata de acţiune: > 12 h mecanism de acţiune relaxează musculatura netedă bronşică ameliorează clearance-ul muco-ciliar scade permeabilitatea vasculară modulează eliberarea mediatorilor din mastocite şi bazofile efecte antiinflamatorii minime / neglijabile protecţie faţă de stimuli bronhoconstrictori efectul protector se reduce când se utilizează de durată (tahifilaxie)

Beta-2 -mimetice / agonişti cu durată lungă de acţiune indicaţii: în asociere cu GCS inhalator în condiţiile în care monoterapia cu GCS inhalator nu controlează boala (alternativă de preferat creşterii dozelor de GCS inhalator) prevenirea bronhospasmului indus de efort studii: ameliorare scor simptomatic reduce simptomele nocturne ameliorează funcţia pulmonară scade utilizarea 2 cu durată scurtă reduce numărul exacerbărilor nu se recomandă în monoterapie (nu

Metil xantinele mecanism de acţiune bronhodilatator (inhibă fosfodiesteraza la valori serice > 10 mcg/l) antiinflamator (mecanism necunoscut, la valori serice 5 - 10 mcg/l) restrâns îngust) studii: indicaţiile (domeniu terapeutic controlează simptomatologia ameliorează funcţia pulmonară

Metil xantinele indicaţii: bronhodilatator de asociere în: forme severe forme nonresponsive la CSI şi 2 mimetice cu durată lungă de acţiune efecte la secundare doze > 10 mg/kg/zi greţuri, vărsături tahicardie, disritmie convulsii monitorizarea nivelului seric

Cromone prototip: cromoglicat de sodiu, nedocromul sodic mecanism de acţiune (inhibă canalele de clor): inhibă eliberarea mediatorilor eliberati din mastocite prin intermediul Ig. E efect supresor selectiv asupra celulelor inflamatorii: macrofage, eozinofile, monocite studiile n-au dovedit efect antiinflamator indicaţii: terapie controller în forma persistentă uşoară eficienţa poate fi probată după un “triaj” de 4 - 6 săptămâni

Antihistaminice de a doua generaţie (antagonişti H 1) prototip: loratadină, ketotifen, astemizol, cetirizină acţiune: efect inhibitor asupra răspunsului alergic beneficiu modest în asocierea astm rinită

Medicaţie reliever 1) Beta-2 -mimetice cu acţiune rapidă prototipuri: salbutamol (albuterol), terbutalină, fenoterol, formoterol mecanism de acţiune (a) relaxarea musculaturii netede bronşice ATP adenilat ciclază c. AMP protein kinaza A sechestrarea Ca în celulă (b) relaxare musculară ameliorarea clearance-ului muco-ciliar (c) reduce permeabilitatea capilară (d) modulează eliberarea mediatorilor din mastocite şi bazofile

Medicaţie reliever 1) Beta-2 -mimetice cu acţiune rapidă farmacocinetică Salbutamol efect maxim durata acţiunii 30 - 60 min 5 min 4 - 6 ore 4 ore oral inhalator Formoterol acţiune rapidă durată lungă indicaţii: exacerbări controlul simptomelor profilaxia bronhospasmului indus de efort efecte secundare tahicardie tremor muscular

Medicaţie reliever 2) Corticoizi sistemic indicaţie: exacerbările nonresponsive la 2 mimetice previne progresia exacerbărilor scade adresabilitatea medicală în urgenţă şi numărul de spitalizări grăbeşte remisia terapia orală la fel de eficientă ca şi terapia i. v. durata: 3 - 10 zile

Medicaţie reliever 3) Anticolinergice prototipuri: bromid acţiune: ipratropium bromid, oxitropium bronhodilataţie prin blocarea efectelor acetilcolinei eliberate din nervii colinergici (reduce tonusul vagal colinergic) nu reduce reacţia alergică precoce şi tardivă nu are efect antiinflamator efectul bronhodilatator este mai puţin amplu decât al 2 mimeticelor acţiunea se instalează după 30 - 60 minute rol în terapie: efect adiţional la terapia cu 2 mimetice