Medicatia metabolica Cuprins p Medicaia antidiabetic F Insulina

Medicatia metabolica

Cuprins p Medicaţia antidiabetică: F Insulina F Antidiabeticele orale p Medicaţia hipolipemiantă p Medicaţia în hiperuricemii p Medicaţia în obezitate

Tratamentul farmacologic al DZ • antidiabetice orale: DZ tip 2 • insulină: DZ tip 1, DZ tip 2 insulinonecesitant

Tipuri de insulina dupa provenienta p Animală: porcină, bovină p Umană: p F prin semisinteză din insuline animale F prin inginerie genetică Analogii de insulină: prin inginerie genetică (E. coli, Sacharomyces cerevisiae)

Tipuri de insulina dupa durata de actiune p p p Cu acţiune foarte rapidă: analogii rapizi de insulină: HUMALOG, NOVORAPID Cu acţiune rapidă: ACTRAPID, HUMULIN R, INSUMAN RAPID Cu acţiune intermediară: INSULATARD, HUMULIN N, INSUMAN BASAL Cu acţiune lentă şi ultralentă: LENTE, MONOTARD Analogii de insulină cu acţiune prelungită: GLARGINE, DETEMIR Insuline premixate: MIXTARD 30, HUMULIN M 3, INSUMAN COMB 25, HUMAMIXT 25, NOVOMIX 30

Farmacocinetica preparatelor de insulina Preparat Debut Lispro/Aspart Peak 5 -15 minute Durata 1 -2 ore 3 -4 ore Rapida (AR, HR, IR) 30 -60 minute 2 -4 ore 6 -8 ore NPH, Insulatard Monotard 1 -2 ore 2 -4 ore 4 -8 ore Dificil de precizat ore Glargine 1 -2 ore Plat ~24 ore 16 -24 ore 22 -28

Analogii de insulina p Prezintă diferenţe structurale faţă de insulină, ceea ce le modifică farmacocinetica (absorbţia de la locul de injecţie), cu consecinţe asupra profilului de acţiune p Se cunosc peste 300 de analogi de insulina p Primul analog cu acţiune rapidă: F Asp B 10 - retras datorită acţiunii sale mitogenice (induce tumori mamare la rozătoare)

Analogii de insulina p p Cu actiune Ultrarapidă: F Lispro (HUMALOG)- Eli Lilly F Aspart (NOVORAPID)- Novo Nordisk Cu actiune Lentă: F Glargine (LANTUS)- Aventis F Detemir- Novo Nordisk

Structura analogilor cu actiune rapida: Lispro si Aspart p p Lispro (HUMALOG- Eli Lilly) F Prolina din poziţia B 28 schimbă locul cu Lizina din poziţia B 29 Insulina Aspart (NOVORAPID, NOVOLOG- Novo Nordisk) F Prolina din poziţia B 28 este înlocuită cu Acidul Aspartic

Efectele Lispro si Aspart- trasaturi clinice p p Debut mai rapid al acţiunii: F Permite administrare imediat înainte de masă F Combate hiperglicemia postprandială precoce !! Durata mai scurtă de acţiune: F Hipoglicemia postprandiala tardivă rară F Frecvent hiperglicemie postprandială tardivă F Necesită administrare concomitentă de insulină bazală

Plasma Insulin (pmol/L) 400 Lispro 350 300 250 200 150 100 50 0 Regular Human 0 30 Meal SC injection 60 90 120 150 180 210 240 Time (min) Plasma Insulin (pmol/L) Analogii cu actiune rapida vs insulina umana rapida 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Aspart Regular Human 0 50 100 Meal SC injection Heinemann, et al. Diabet Med. 1996; 13: 625 -629; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999; 22: 1501 -1506. 150 200 Time (min) 250 300

Analogii cu actiune lenta- Glargine (Lantus) p p Acidul aspartic (Asp) din pozitia A 21 este înlocuită cu Glicina (Gli) La Treonina (Tre) B 30 se adaugă două molecule de Arginină (Arg) Gly 1 5 10 15 20 Asp Substitution 25 30 Extension Arg

Glargine vs NPH Insulin -Glargine se absoarbe mai lent şi mai egal, datorită modificării structurale ce duce la precipitarea în ţesuturi după injectare Rata de utilizare a glucozei (mg/kg/h) 6 5 4 NPH 3 2 Glargine 1 0 0 10 20 Timp (h) după injecţia SC Lepore, et al. Diabetes. 1999; 48(suppl 1): A 97. 30

Insulina Detemir (Novo-Nordisk) p Insulină acilată cu acizi graşi => absorbţie întârziata şi uniformă de la locul de injecţie p Eficacitate similară cu NPH p Echivalenţă: 2, 5 unităţi Detemir/unitate de insulină umană

Strategii insulinice Conventionale: ¨ 2 injecţii ¨ 3 injecţii Intensive: Basal Bolus Therapy ¨ 4 injecţii cu: -insulina rapidă: 60% din total, adm. înaintea meselor (3 prize) -insulina bazală: 40% din total fracţionată în 1 -2 -(3 -4) prize

Stilou de insulină 5 -21

Pompă de insulină

Efectele adverse ale insulinoterapiei p p p p Hipoglicemie Alergie la insulina animală Insulinorezistenţă Lipodistrofii Abcese locale Durere la locul injectării Tulburări de vedere reversibile Edeme insulinice

Hipoglicemia -se defineşte prin scăderea glicemiei sub 65 mg/dl -factori favorizanţi: -supradozaj de insulină -cantitate scăzută de glucide -întârzierea mesei -nealimentare -injectarea insulinei într-un vas de sânge -efort fizic prea mare -vărsături, diaree, ingestie de alcool -manifestări clinice polimorfe: transpiraţii, tremurături, dureri epigastrice, senzaţie de foame imperioasă, oboseală, agitaţie -poate merge până la pierderea cunoştinţei şi deces

Cai noi de administrare a insulinei p Direct în vena porta: pompe de insulină interne p Subcutan, fara injectie: cu ajutorul unor jeturi de aer cu presiune mare (jet injectors) p Inhalator: sub formă de aerosol lichid sau pulbere p Oral: spray oral (Oralin, Oralgen), capsule p Transcutan- patch-uri

Insulina inhalatorie p p Administrarea insulinei sub formă de aerosoli lichizi sau solizi În teste clinice de faza a IV-a: Insulina EXUBERA Glicemie postprandială (mg/d. L) 300 250 Aerosol Insulin Placebo 200 150 * * 1 hr 2 hr * * 100 50 0 Baseline *P < 0. 05 vs placebo 20 min Timp dupa mancare 3 hr

Medicatia antidiabetica p Secretagoge: stimulează secreţia de insulină F F p Insulinosensibilizatoare: scad insulinorezistenţa F F p derivaţii de sulfoniluree metiglinidele biguanidele glitazonele Inhibă absorbţia glucidelor în intestin F inhibitorii de alfa-glucozidază intestinală

Principalele locuri de actiune a ADO Inhibitorii de -glucozidază (–) glicemia Absorbţia de carbohidraţi tractul GI Metformin (–) Preluarea glucozei Producţia de glucoză ficat Glitazone (+) muşchi/ţesut adipos (–) Insulina injectată – (+) + Secreţia de insulină Sulfoniluree (+) Metiglinide pancreas Secreţia de insulină 4 -5

DERIVATII DE SULFONILUREE (SU) p Mecanism de acţiune: F stimulează secreţia de insulină din celulele beta pancreatice (faza I a secreţiei insulinice) prin acţiune asupra canalelor de K+ F alte acţiuni: creşte nr. receptori insulină, scade producţia hepatică de glucoză p Farmacocinetică: F legare de proteinele plasmatice 75 -95% F metabolizare hepatică F eliminare renală: sub formă de metaboliţi sau sub formă activă

DERIVATII DE SULFONILUREE (SU) p Generaţia I: hipoglicemiante slabe -Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida p Generaţia a II-a: hipoglicemiante puternice -Glibenclamid (MANINIL): cp 5 mg, 1, 75 mg, 3, 5 mg -Gliclazid (DIAPREL): CP 80 mg, 30 mg (forma micronizată) -Glipizid (GLUCOTROL XL): cp 5 mg, 10 mg -Gliquidon (GLURENORM): cp 30 mg p Generaţia a III-a: hipoglicemiant puternic -Glimepirid (AMARYL): cp 1, 2, 3 mg

Proprietatile SU Denumire T 1/2 (h) DA (h) Doza/zi (mg) Excreţie renală (%) Tolbutamida (I) 4 -25 (7) 6 -10 1000 -2000 Clorpropamida (I) 25 -60 (35) 24 -72 100 -500 90 -95 100 Glibenclamida (II) 5 16 2, 5 -15 50 Glipizida XL (II) 6 24 5 -10 70 Gliclazida (II) Gliquidona (II) Glimepirida (III) 10 (5 -6) 6 -12 80 -240 60 -70 1, 5 -2 5 -7 15 -120 5 (95 % biliar) 9 16 -24 1 -8 -

SU- reactii adverse p Hipoglicemie: F F p favorizată de: alcool, nealimentaţie, vârstă peste 70 de ani, efort, afecţiuni hepatice, insuficienţă renală durată lungă (câteva ore, chiar zile)- necesită supraveghere Digestive: greţuri, vărsături, anorexie, alterarea probelor hepatice p Hematologice (rare dar foarte severe): pancitopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie p Antalcool şi antidiuretic (clorpropamida)

Metiglinidele p p p Stimulează secreţia de insulină a celulelor betapancreatice Durată de acţiune scurtă: controlează glicemia imediat după masă Reprezentanţi: F Repaglinida (Novonorm): cp 0, 5, 1, 2 mg • doza: 1, 5 -16 mg/zi • “o masă, o doză, nici o masă, nici o doză) F p Nateglinida (Starlix) Reacţii adverse: hipoglicemia

Biguanidele p p p Mecanism de acţiune: F Cresc acţiunea insulinei la nivel post-receptor => scad insulinorezistenţa F Scad absorbţia glucidelor în intestin F Inhibă gluconeogeneza hepatică Metabolizate hepatic, eliminate renal Reprezentanţi: F Fenformin- scos din uz F Metformin: MEGUAN, SIOFOR, METFOGAMMA - cp 500 mg, 850 mg- doza zilnică: 1000 -2500 mg F Buformin: SILUBIN, DIABITEN

Biguanidele- reactii adverse p p Digestive: greţuri, vărsături, epigastralgii, diaree, gust metalic Metabolice: acidoza lactică, în prezenţa factorilor favorizanţi (insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală, insuficienţă hepatică)

Glitazonele (Thiazolidindionele) Mecanism de acţiune: activează un receptor nuclear ce creşte transcripţia unor gene ce mediază efectul insulinei (PPAR g = peroxisome-proliferator-activated receptor) p p Efect: creşte acţiunea periferică a insulinei (scade insulinorezistenţa) ! nu influenţează insulinosecreţia Necesită prezenţa insulinei pentru a fi eficiente

Glitazonele (Thiazolidindionele) p Reprezentanţi: F Troglitazona- scoasă din uz F Rosiglitazona (AVANDIA): cp 4 mg • doză zilnică: 4 -8 mg F Piogliazona (ACTOS): cp 15 mg • doză zilnică: 15 -30 mg p Reacţii adverse: F Insuficienţă hepatică F Retenţie hidrosalină: edeme, agravarea insuficienţei cardiace F Anemie diluţională F Creşte LDLc

Inhibitorii de alfa-glucozidaza p p Mecanism de acţiune: inhibă alfa-glucozidaza intestinală=> scade digestia glucidelor care vor fi eliminate în scaun Reprezentanţi: F F p Acarboza (GLUCOBAY) Miglitol Reacţii adverse: F F meteorism, flatulenţă diaree

Treptele combaterii hiperglicemiei Pacienţi cu diabet zaharat tip 2 Optimizarea stilului de viaţă Terapie orală Insulinoterapie (monoterapie sau în combinaţie cu ageţi orali)

Tratamentul dislipidemiilor p Hiperlipidemie = creşterea nivelului plasmatic al: F F p colesterolului (C) si/sau trigliceridelor (TG) Dislipidemie= totalitatea tulburărilor cantitative şi calitative ale lipidelor serice

Relaţia dintre creşterea colesterolului şi riscul de boală coronariană (studii epidemiologice) Framingham Study (n=5209) (MRFIT) (n=361, 662) 204 205 -234 235 -264 265 -294 295 40 (Deaths/1000) 10 -year CHD death rate CHD indications per 1000 50 30 20 10 0 150 Serum cholesterol (mg/100 m. L) Fiecare creştere cu 1% a CT se asociază cu creşterea cu 2% a riscului de boală coronariană 200 250 300 Serum cholesterol (mg/d. L) Scăderea cu 1% a CT duce la scăderea cu 2% a riscului de boală coronariană Castelli WP. Am J Med. 1984; 76: 4 -12, Gotto AM Jr, et al. Circulation.

Indicatiile dietei vs terapie medicamentoasa p Tb 3 on jones notes bout whether diet or drug

Management In trepte 1) Ne-farmacologică Ï Dietă hipolipidică, cu colesterol < 300 mg Ï Efort fizic regulat 2) Farmacologică Ï inhibitori de HMG-Co. A reductază Ï Acid nicotinic Ï Răşini biliare Ï Fibraţi

Inhibitorii de HMG-Co. A Reductază (Statinele) Mecanism de actiune: Inhibă 3 -hidroxi-3 -metilglutaril-coenzima A (HMG-Co. A) reductaza, enzima ce catalizează etapa limitantă de viteză a biosintezei colesterolului - catabolism LDL, inhibă sinteza LDL , şi nr receptorilor pt. LDL. Eficienţă: TC 15 -45% LDL 20 -60% HDL 5 -12% TG 10 -37% Indicaţii: CT, LDL or dislipidemie mixtă ( LDL & moderată a TG)

Inhibitorii de HMG-Co. A Reductază (Statinele)- Efecte adverse Majore F hepatotoxicitate F mialgii F teratogenic (probabil) Minore F dispepsie F rash

Inhibitorii de HMG-Co. A Reductază (Statinele)- Reprezentanti Doza (mg/zi) p atorvastatin (Sortis, cp 10 mg, 20 mg) 10 -80 p simvastatin (Zocor, cp 10 mg, 20 mg) 10 -40 p pravastatin (Elisor, cp 10 mg, 20 mg) 10 -40 p lovastatin (Mevacor, cp 20 mg) 20 -80 p fluvastatin (Lescol, caps 20 mg, 40 mg) 20 -80

Efectul statinelor asupra LDL-C -10 -20 scăderea medie -30 a LDLc in % -40 * * * † ‡ * * Fluvastatin † † Pravastatin Simvastatin ‡ Lovastatin ‡ -50 (40 mg bid) Atorvastatin (80 mg qd) -60 10 20 40 Doza (mg) 80

Fibratii Mecanism de acţiune Incomplet precizat: • clearance-ul VLDL prin acţiunii lipoproteinlipazei • producţia VLDL Eficacitate: LDL + 10% HDL 10 -25% TG 40 -55% Indicaţii: • TG • Dislipidemii mixte ( TG & HDL)

Fibratii- reactii adverse Uzuale: F litiază biliară F dispepsie si dureri abdominale Rare: F miozită F aritmii ventriculare Atentie la asocierea cu statinele

Fibratii- reprezentanti Doza (mg/zi) p bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) 600 -1200 mg p ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) 100 mg p fenofibrat (Lipanthyl M 100 mg/cp) 300 mg p gemfibrozil (Gevilon 600 mg/cp) 600 -1200 mg

Locul de actiune al medicatie hipolipemiante

Medicatia in hiperuricemii p In criza de gută (artrita acută gutoasă): F F p Colchicina AINS In afara crizei de gută: F uricofrenatoarele: inhibă sinteza acidului uric • indicate în litiază renală, colici nefretice, uricurie > 700 mg/24 h F uricoeliminatoarele: cresc eliminarea urinară de acid uric • indicate în uricurie < 700 mg/zi şi în absenţa litiazei renale sau a colicilor nefretice

Colchicina- cp 1 mg p p Mecanism de acţiune: inhiba degranularea leucocitară şi are efect antiinflamator =>reduce inflamaţia şi durerea în atacul acut de gută şi previne apariţia unor noi atacuri Reacţii adverse: F diaree, dureri abdminale, hepatită F depresie medulară F moarte subită

Colchicina- cp 1 mg Administrare: -artrita acută gutoasă p F F F 0, 5 -1 mg iniţial, apoi 0, 5 -1 mg la 2 h (doza max. în prima zi 4 -8 mg) 3 mg/zi in ziua a II-a, 2 mg/zi în ziua a III-a şi a IV-a 1 mg/zi- 2 săptămâni -tratament de fond: 1 -2 săpt. înainte de şi 1 -3 luni după începerea trat. hipouricemiant F F doză: 0, 5 -1 mg/zi scop: prevenirea unor noi atacuri

Uricofrenatoarele Allopurinol (Mylurit, Zylurit) cp 100 mg, 400 mg p Mecanism de acţiune: inhibă sinteza de acid uric p Doza: 200 -400 mg/zi p Indicaţii: tratament cronic, când sunt contraindicate uricoeliminatoarele p Nu se administrează în puseu dar, dacă pacientul era tratat anterior cu Allopurinol, nu se întrerupe

Uricoeliminatoarele p Probenecid (Benemid) cp 500 mg F F p Sulfinpirazona (Anturan) cp 100 mg F F p doza: 1 -2 g/zi (2 prize) RA: digestive doza: 200 -600 mg/zi (3 prize) are şi efect antiagregant plachetar Benziodaronă (Amplivix)

Tratamentul farmacologic al obezitatii p Anorexigene centrale: amfetamine şi derivaţi p Medicamente cu acţiune periferică

Anorexigene centrale p Mecanism de acţiune: F p inhibă centrul foamei prin blocarea recaptării neurotransmiţătorilor (serotonină, adrenalină) Reprezentanţi: • Fentermina, Fenfluramina, Dexfenfluramina • Amfepramona • Sibutramin (REDUCTIL cp 10 mg, 15 mg) p Reacţii adverse: • gură uscată, depresie/anxietate • pe termen lung: fibroza valvulară şi pulmonară Scoase din uz

Medicamente cu actiune periferica- Xenical (ORLISTAT) p Mecanism de acţiune: inhibă lipaza pancreatică F p Beneficii: F F F p determină scăderea absorbţiei grăsimilor în intestin (aprox. 30% din grăsimile ingerate) în asociere cu dieta: scădere ponderală ameliorează toleranţa la glucoză ameliorează profilul lipidic Reacţii adverse: steatoree

The End