Master de Pharmacologie des agents Alkylants Vincent Lvy

Master de Pharmacologie des agents Alkylants Vincent Lévy Centre d’Investigations Cliniques et INSERM U 717 Hôpital Saint Louis

Historique • Action vésicante des gaz moutarde (œil, peau, système respiratoire), 14 -18 • 1919 : Observation de leucopénie – autopsie : aplasie, involution lymphoïde et atteinte digestive • Entre 2 guerres : recherches intensives sur les moutardes azotées • Gilman Goodman : – étude sur souris ( « lymphosarcome » ) puis…

Historique (2) • 1942 : première administration chez l’homme • « déclassification » en 1945 → début de CT • Depuis – Plusieurs centaines de composés synthétisés – 5 grandes classes de composés

Les 5 Classes de composés • • • Moutardes azotées Ethylenemines Alkylsulfonates Nitrosourées Triazènes

Chimie • Molécules électrophile forte • Formation de liaisons covalentes • Effets chimiothérapique lié à l’alkylation du DNA – Modifications A-T / G-C – Altération DNA → réparation – Altération mono ou double brin • Cause du décès de la cellules non totalement expliquée

Chimie (2) • Relation structure – activité – Point commun alkylation de molécules biologiques (dont le DNA) – La plupart : découverte empirique – Activité très dépendante de paramètres tels • • • Physico-chimie Lipophilie Capacité au franchissement des membranes Stabilité Sites d’action

Chimie (3) • Or – Pour d’importantes molécules (cyclophosphamide. Nitroso-urée), la molécule active est issue de dégradations complexes et parfois enzymes/dépendant

Actions pharmacologiques générales • Cytotoxicité – Capacité à interférer avec le DNA (intégrité et fonction), essentiellement sur les tissus à renouvellement rapide (mais non exclusif) – L’Alkylation du DNA peut ne pas être létal sur une cellule non en division (réparation) – Action non « cycle dépendant » i. e. interférence possible à n’importe quelle phase du cycle – Attention • Agents bifonctionnels : cytotoxicité +++ • Mono fonctionnel : mutagénicité, carcinogénicité +++

Actions pharmacologiques générales (2) • Mécanismes de résistance – Fréquents, non obligatoirement croisés – Mécanismes • • ↓ transporteur ↑ glutathion comme compétiteur (cible) ↑ activité des enzymes de réparation ↑ activité d’enzymes de détoxification (cyclophosphamide)

Actions pharmacologiques générales (3) • Toxicités – Très diverses en terme de site, d’intensité, de nature – En général • DLT : moelle / digestif • Nadir 6 -10 j • Récupération 14 – 21 jours – Hématologie • Cyclophosphamide moins hématotoxique Busulfan (préparation allo…) – Immunologie • Dépression humorale et cellulaire

Actions pharmacologiques générales (4) • Toxicités – Digestive : atteinte muqueuse orale et digestive • Melphalan et TTP moindre • Risque translocation bactérienne – Autres • • • VOD Fibrose pulmonaire Vésicants CNS Nitrosourées rein

Actions pharmacologiques générales (5) • Toxicités – Et encore • Leucémogène (Bu. Nitrosourées/ procarbazine) • Système reproductif : aménorrhée, azoospermie

Doses limitantes extra-hématologiques Drogue MTD (mg/m 2) Facteur X /standard Tox majeure Cyclophosphamide 7000 7 Ifosfamide 16000 2. 7 Rein, SNC TTP 1000 18 GI, SNC Melphalan 180 5. 6 GI Busulfan 640 9 BCNU 1050 5. 3 Cisplatine 200 2 Neuro rein Carboplatine 2000 5 Rein, neuro, foie Cœur GI, foie Poumon, foie

Moutardes azotées • • • Mechlorétamine Cyclophosphamide Ifosfamide Melphalan Chlorambucil

Mechloretamine • 1 ière moutarde en clinique • Indication MOPP (MDH)… • Plus ou moins « désuet »

Moutardes azotées • • • Mechlorétamine Cyclophosphamide Ifosfamide Melphalan Chlorambucil

Cyclophosphamide • Galénique – Existe IV PO • PK – Activation par Cyt P 450 – 1. 2 vie 7 h, pic 1 h après administration orale • Toxicité « spécifique » – Moindre hémato, alopécie plus marquée, toxicité arbre urinaire – Mucite, SNC, Si. ADH

Cyclophosphamide (2) • Indications • Monothérapie – Hémopathies malignes (CLL, LNH, burkitt…) • Combinaisons – Idem + nombreuses tumeurs solides (sein, poumon…) • Immunosuppresseurs

Moutardes azotées • • • Mechlorétamine Cyclophosphamide Ifosfamide Melphalan Chlorambucil

Ifosfamide • PK – Demi vie : 15 h – IV • Indication – Larges (sarcomes, tumeurs solides, conditonnement greffe) • Toxicité – Digestif, SNC, Hémato, cytiste hémorragique

Moutardes azotées • • • Mechlorétamine Cyclophosphamide Ifosfamide Melphalan Chlorambucil

Melphalan • PK – Existe PO (Alkeran) • Indication – Myélome • Toxicité – Hématologique surtout – Reste des toxicités idem autres alkylants

Moutardes azotées • • • Mechlorétamine Cyclophosphamide Ifosfamide Melphalan Chlorambucil

Chlorambucil • PK – PO • Action identique moutarde (système lymphoïde +++ • Indications – CLL – Macroglobulinémie

Ethylenimines et Methylmelamines • Thiotepa, Altretamine (hexamethylamine) – Toxicité non spécifique • Mais hématologique un peu retardée – Indications étroites • Instillation intravésicale, conditionnement de greffe (TTP) • Rarement ovaire (altretamine)

Alkyl sulfonates • Busulfan – PO, bonne absorption – Dose conventionnelles action sélective sur la lignée granuleuse – Hautes doses : VOD, fibrose pulmonaire – Indications • De plus en plus restreintes…LMC • Reste conditionnement avant greffe (Bu. Cy)

Nitrosourées • Carmustine (BCNU) • Lomustine (CCNU) • Bifonctionnels • Intérêt : franchissement de la barrière hématoencéphalique • Indication – Tumeurs SNC

Triazènes • Dacarbazine (DTIC) – Toxicités • GI ++ • Myelosuppression • Syndrome pseudo grippal – Indications • Mélanome • MDH

Master de Pharmacologie des Antimétabolites Vincent Lévy Centre d’Investigations Cliniques et INSERM U 717 Hôpital Saint Louis

Plan • Antifoliques – Methotrexate • Analogues pyrimidique – 5 -FU – Ara-C • Analogues purique – – Mercaptopurine Thioguanine Fludarabine Pentostatine

Antifoliques - Methotrexate • Première RC leucémie (Farber 1948) • Première guérison T solide (choriocarcinome, 1963) • Autres indications – – PR Psoriasis grave Crohn, Wegener Transplantation d’organes

Methotrexate (2) • Relation structure activité – Acide folique facteur essentiel dont dérivent une série de cofacteurs (tétrahydrofolates) indispensables à la synthèse de précurseurs du DNA (thymidilate et purines) et RNA (purines) – DHFR : cible n° 1 des antifoliques

Methotrexate (3) • Mécanismes d’action – Inhibition de la DHFR – Accumulation de substrats toxiques (polyglutamates)

Methotrexate (3) • Mécanismes de résistance – – Défaut de transport Production de formes altérées de DHFR Augmentation des taux intra-cellulaires de DHFR Diminution de la synthèse des polyglutamates • Intérêt du MTX à hautes doses…

Methotrexate (4) • Toxicité – Action sur les tissus à développement rapide • Moelle • Digestif • Maximum 5 -10 j, retour rapide sauf si défaut d’excrétion du médicament • Autres – Pneumopathie – Fibrose portale (chronique)

Methotrexate (5) • Pharmacocinétique – – – Existe IV, PO, IT, IM PO saturable → IV Triphasique Demie vie terminale 8 -10 h, diffusion épanchement Fixation proteique 50% Excrétion urinaire +++

Methotrexate (5) • Indications thérapeutiques – – – LA (entretien) LNH Sein Ostéosarcome Choriocarcinome Tete et cou, vessie

Analogues pyrimidiques • Mécanismes d’action – 5 -FU • Nécessite conversion enzymatique pour être actif (ribosilation + phosphorylation) • Aboutit à la formation du 5 -Fd. UMP – Inhibition de la Thymidine triphosphate +++ – Inhibition de la transcription ARN – Incorporation DNA

Analogues pyrimidiques (2) • 5 -FU • Résistance – ↓ des enzymes nécessaire à l’activation du 5 -FU – ↓ pyrimidine monophosphate kinase – Amplification de la thymidilate synthetase • Modulation – CDDP, IFN, MTX, Leucovorine

Analogues pyrimidiques (2) • 5 -FU • Indications – Sein – Digestif – Ovaire • Toxicités – Digestive – Myelosuppression (j 9 -14) – Cardiaque

Analogues pyrimidiques (3) • Cytosine Arabinoside • Mécanismes d’action – – Nécessite « activation » en 5’ monophosphate Puis accumulation d’ARA-CTP Inhibition de l’élongation Mort cellulaire mal élucidée et différenciation possible

Analogues pyrimidiques (4) • Cytosine Arabinoside • Resistance – ↓ deoxytidine kinase – Tentative d’ARA-C HD (tx sérique X 50) • Indications – LA +++ • Toxicité – Hémato/muqueuse – SNC (HD)

Analogues puriniques • Mercaptopurine (+ dérivé : azathioprine) – Indiqué dans le traitement d’entretien LA – Azathioprine : immunosuppresseur • Thioguanine – Idem comme indication

Analogues puriniques (2) • Fludarabine – Inhibition • DNA polymérase • DNA primase • Ribonucléotide réductase – Incorporation • DNA, RNA

Analogues puriniques (3) • Pentostatine (2’deoxycoformycine) – Inhibition • ADA deaminase • Cladribine (2 -chlorodeoxyadenosine = 2 -Cd. A)