ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Pharmacologie Clinique des Antiinflammatoires

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: effets secondaires P. L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR 181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 31076 TOULOUSE cedex Update: mars 2009

Les effets des AINS sur le tube digestif : les sources d’informations • Pharmacovigilance : (-) • Enquête épidémiologique : (+++) • Données expérimentales (tolérance)

Les effets secondaires des AINS sur le tube digestif

Les effets des AINS sur le tube digestif • Chien : essentiellement données expérimentales • Cheval : données expérimentales et épidémiologiques

Tolérance digestive des AINS - Nausée / vomissement : posologie à maîtriser: ex Aspirine - Dyspepsie - Erosion et ulcération de la muqueuse gastrique - Possibilité d'érosion au niveau intestinal - Troubles fonctionnels (diarrhée avec les Fénamates)

Ulcère gastrique Normal Ulcère gastique Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

Tolérance digestive des AINS • Tous les AINS classiques provoquent des troubles gastrointestinaux – (chez l'homme: 20 -40% des patients) 1ère cause de mortalité iatrogène

Les AINS sont une cause majeure de mortalité chez l’homme Mortalité aux USA pour différentes causes en 1997 25, 000 20, 000 15, 000 10, 000 5, 000 0 ia m e ka u e L r a y a S t e se Cause of death i m c D m a I c o n h i e l t A s is ca ox ye d A t l m a s ’ AID ltiple rvic kin S e g d N C Mu Ho Wolfe et al 1999

Effets digestifs des AINS: l’hypothèse COX-2 • Les effets digestifs sont liés à l’inhibition de COX-1 Hypothèse: • Les COX-2 sélectifs seront dénués d’effet digestif (approuvés à partir de 1998 chez l’homme)

Délai d’apparition des ulcères: Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Différences non significatives Celecoxib Ibuprofen Diclofenac

Effets ulcérigènes des COX-2: Célécoxib • Après un an d’utilisation, aucune différence significative dans l’incidence de PUS (perforation, ulcération, saignement) par le célécoxib vs. Ibuprofène et diclofenac • Les COX-2 inhibent (comme les autres AINS) la cicatrisation des ulcères (qui peuvent survenir pour d’autres raisons que le traitement avec l’AINS) ce qui rend inéluctable l’occurrence d’ulcères sur du long terme

Impacts en santé publique d’un effet d’annonce: Prévalence de l’usage des AINS et le taux d’hospitalisation pour hémorragies digestives chez les sujets âgés en Ontario Use of NSAIDs hemorrhage Mamdini et al. BMJ, 2004, 328: 1415 -1416

Diagnostic des ulcères • Endoscopie • Recherche de sang occulte

Erosions et ulcérations du tube digestif Données endoscopiques - Lésions essentiellement gastriques (problème de terminologie) - Rapidité de l'installation : premières pétéchies en 30 min - 1 h - Cicatrisation naturelle et échappement

Gastrite Normal Gastritis Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

Recherche du sang occulte - Méléna : 100 - 200 ml de sang - Test de recherche de sang occulte : 1 - 2 ml (activité peroxydasique de l'Hb) - Possibilité d'interférence de la nourriture : viande (bœuf, mouton) légumes (chou fleur, navet) parasitisme - Changement de la nourriture 3 jours avant le test

Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale vs. systémique avec un rôle central de l’acidité gastrique

L’acidité gastrique joue un rôle central dans l’occurrence des ulcères aux AINS Facteurs de protection Couche de mucus Couche de Bicarbonate Facteurs d’agression Environnement acide AINS Action locale Acide gastrique Pepsine Neutral environment Prostaglandines Cellules épitheliales AINS Action systémique Irrigation sanguine Production de prostaglandines Production de Bicarbonate Production de Mucus

Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale - Variable selon le PA corrélation entre solubilité à p. H 2 et ulcère (l'aspirine est peu soluble) accumulation locale ischémie sous-muqueuse - Variable selon l'état digestif à jeun : l'estomac est la première cible en post-prandial : duodénum/jéjunum (CEH, bile)

Mécanismes des effets ulcérigènes: effets systémiques - Interférence avec les processus physiologiques de protection de la muqueuse gastrique par inhibition de la synthèse des PG ° sécrétion du mucus gastrique (200 µm, gel impénétrable par la pepsine) ° sécrétion du bicarbonate ° multiplication des cellules de remplacement ° accumulation des leucotriènes pro-inflammatoires

AINS et douleur ulcèreuse • Les ulcères de l'estomac dus aux AINS sont silencieux car la synthèse des Pg. E (impliquée dans la sensibilisation des fibres C) est diminuée Retarde le diagnostic

Prophylaxie et traitement des ulcères

Mesures générales • • • Information et précaution Donner l’AINS avec les repas Respect du schéma posologique Choix de l’AINS Prophylaxie

Prophylaxie des ulcères Symptômes Mesures générales H 2 -antagonistes Inhibiteurs de pompes à protons Misoprostol Ulcères gastriques duodénaux ++ + ++ 0 ++ + + - + +

Traitement des ulcères chez le chien

Prévention et traitement de l'ulcère aux AINS • Prostaglandine de substitution – Misoprostol (200 µg/j) » Efficace mais mal toléré • Blocage de la sécrétion acide – Oméprazole (20 mg/j) » Au moins aussi efficace que le misoprostol mais mieux toléré » plus efficace que la ranitidine – les Anti-H 2 – dose usuelle : inefficace

Les ulcères chez le cheval • Grande fréquence des ulcères chez le cheval • Non liée à l’usage correct des AINS

Ulcères chez le cheval : données épidémiologiques • Étude rétrospective de 3715 cas d’ulcères (Sandin et al, Equine Vet. J. 2000, 32: 36 -42) • Pas de relation entre ulcération et traitement aux AINS (PBZ, flunixine, métamizole) (p=0. 45)

Ulcération gastrique: étude post-mortem de 195 PSA – 66% avec ulcères – 80% si on considère les chevaux à l'entraînement (Hammond et al 1986)

Ulcération chez le cheval: Localisation AINS Ulcères Spontanés Zone glandulaire +++ - Zone non glandulaire + +++

Les zones muqueuses M. oesophagienne: non glandulaire M. Cardiale & Ligne suturale (Margo plicatus) M. antrale M. Fundique ou peptique

Physiopathologie des ulcères (A M Merrit) • Ulcères spontanés – Les lésions de la zone squameuse sont le résultat d’une augmentation de l’exposition à l’ acidité gastrique • Ulcères des AINS – Les lésions de la zone glandulaire sont le résultat d’un déficit des mécanismes de protection de la muqueuse

Facteurs de risque pour l’ulcère chez le cheval • Maladie • Exercice • Comportement alimentaire – En général, pas ou peu d’ulcères sur un cheval entretenu sur une pâture – Diminution de l’acidité gastrique lorsque du foin est disponible – Les régimes concentrés augmentent l’acidité gastrique – La privation intermittente de nourriture favorise l’occurrence d’ulcères

Traitement des ulcères chez le cheval • Le seul traitement ayant démontré ses effets est l’ oméprazole (freedom of information) • Pas d’effet démontré pour les anti-H 2 • Huile de maïs & autres: intérêt non démontré (hypothèse PGE 2) – (AJVR 2005 pp 2006 -2011)

Action des AINS sur la perméabilité intestinale en cas d’ischémiereperfusion du grêle • En cas d’ischémie (chirurgie, coliques. ) de l’intestin grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière de l’intestin • COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière • Les AINS inhibant COX-1 ont des effets néfastes sur ce phénomène

Influence de la flunixine (FM) et du firocoxib (FIRO) sur la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie reperfusion en comparaison avec du Na. CL (S) sur un intestin témoin (C) ou ayant subit une ischémie in vivo de 2 h • La flunixine augmente la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie (I) du grêle • COX-1 favorise la fermeture des passages paracellulaires (effets protecteur de COX-1)

Action des AINS sur le rein

Les effets secondaires des AINS sur le rein • Réduction du débit sanguin (cortex) • Hématurie • Nécrose papillaire • Rétention sodique (medulla) • Hyperkaliémie • Interactions médicamenteuses

Populations à risque • Déshydratation • Pathologie rénale sous jacente • Insuffisance cardiaque • Insuffisance hépatique avec ascite • Sujet âgé • gestation

AINS et circulation rénale Cirrhose néphrose insuffisance cardiaque diurétique Pathologie rénale Débit sanguin rénal PGE 2 et PGI 2 au niveau du rein (glomérule / artériole) Angiotensine II AVP catécholamine modulation vasoconstriction rénale filtration glomérulaire

AINS et circulation rénale • Si le volume circulant est inadéquat (ex: hémorragie), stimulation du système Rénine-Angiotensine et du S. N. sympathique • Angiotensine II stimule la production des PG qui réduisent la résistance vasculaire rénale

Action des AINS sur le rein Inhibition de la synthèse des prostaglandines • Cortex – PG contrôle la sécrétion de rénine – PGE 2, PGI 2 sont impliquées dans les vasodilatations compensatrices, mais elles n'interviennent pas dans les conditions basales – Risque si le système est déjà perturbé » hémorragie » Déshydratation

AINS et circulation rénale • Les néphropathies aux AINS sont souvent réversibles mais des hypoperfusions rénales prolongées conduisent à des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles

Action des AINS sur le rein Niveau médullaire Inhibition de la synthèse des prostaglandines – PG inhibition de la résorption Na+, H 2 O – AINS risque d'œdème

Interactions médicamenteuses • Les AINS peuvent s’opposer à l’action – des diurétiques (furosémide, Thiazidiques, spironolactone) – Des IEC – Bêta-bloquants • Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des aminoglycosides • Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les corticostéroïdes • Interaction avec les anticoagulants (Héparine) • Pas de risque avérés liés à la forte fixation aux protéines plasmatiques (déplacement)

Effets cardiovasculaire des COX-2 • Problème majeur chez l’homme • Rien d’équivalent en médecine vétérinaire car pas d’infarctus du myocarde chez les carnivores • Voir l’opinion de l’Emea sur ce sujet