Pharmacologie des Benzodiazpines Les psychotropes Psycholeptiques Psychoanaleptiques Psychodysleptiques
Pharmacologie des Benzodiazépines
Les psychotropes Psycholeptiques Psychoanaleptiques Psychodysleptiques Psychoisoleptiques Toxicologie des psychotropes Les intoxications medicamenteuses* Le suivi therapeutique Usage toxicomanogene Overdose/ suicide , soumission
L’anxiete: état émotionnel désagréable se manifestant par plusieurs symptômes psychologiques (ex: nervosité, indécision, peur diffuse, sentiment de problèmes imminents) et physiques (ex: tremblements, nausée, palpitations cardiaques, essoufflements, tension musculaire). Les anxiolytiques ou tranquilisants mineurs: médicaments psychotropes psycholeptiques qui réduisent l'anxiété pathologique dans ses manifestations psychiques et somatiques (ils diminuent l’activité mentale). Les benzodiazépines BZD like Les carbamtes Les antihistaminiques
LES BENZODIAZÉPINES Structure chimique -Un cycle benzène (benzo) -Deux atomes d’azote (diaza) -Et un cycle azoté à 7 atomes la 1, 4 benzodiazépine constituée d’un noyau benzénique et d’un hétérocycle azoté. L’azote de l’hétérocycle heptagonal peut avoir 3 positions différentes: 1, 4 -1, 5 ou 3, 4.
LES BENZODIAZÉPINES Structure chimique Numérotation des benzodiazépines
LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité • Cycle A : peut être aromatique ou hétéroatomique. Les substituants portés par ce noyau sont toujours électroattracteurs (Cl, NO 2) en position 7. Certains composés portent un noyau thiophène comme le clotiazepam Cycle B heptagonal:
LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité
LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité • Influence de la substitution sur l’activité : q l’activité ↑ avec l’électronégativité: R 7 = N 2 O=CF 3>Br>Cl>CH 3>F>H. Les nitrosés sont hypnotiques (nitrazépam, flunitrazépam) ou antiépileptiques (clonazépam). Les halogénés sont anxiol ytiques q R 1 = méthyle l’activité ↑. q R 3 = groupement carboxylique = prodrogue nécessite une activation pour donner un métabolite actif. q. Le cycle C est un groupement actif, Sa suppression induit une perte d’activité (Flumazénil), Sa substitution par un halogéne induit une augmentation de l’activité (F>Cl>H).
LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité • Influence sur les Propriétés physicochimiques -Bases faibles -La double liaison 4 -5 et le doublet de l’atome d’azote en 1 sont responsables d’une conjugaison -clorazépate (TRANXENE®) donne des sels hydrosolubles. -Les composés hypnotiques sont assez fortement lipophiles. Ils comportent donc souvent un groupe NO 2, un azote 1 substitué ou un troisième cycle
LES BENZODIAZÉPINES Propriétés pharmacocinétiques coefficient de partage lipide/eau (log. P) est élevé Absorption VO: compléte ds le tractus intestinal (de 30 mn à 6 h) pic plasmatique : en 1 H (Tranxène, Valium) à 4 H (Lysanxia) après ingestion I. M résorption irrégulière moins complète et + lente que la V. O V. R : satisfaisante : convulsion de l’enfant lorsque la V. IV ne peut être utilisée Distribution lipophilie => distribution tissulaire +++ au niveau du cerveau et autres organes hautement perfusés. volume de distribution >1 l/kg. Liaison aux protéines plasmatiques en fonction de leur lipophilie (70% à 99%) Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidémie (patients âgés) Traversent la barrière placentaire et la BHE
Métabolisme : fonction de la substitution. Deux voies majoritaires de phase I participent à celui-ci : -la N-déméthylation oxydative -l’hydroxylation aliphatique. Métabolisme de phase II : glucuronoconjuguées et excrétées par les urines
• Une faible fraction est éliminée par voie biliaire et le lait maternel. • 1% du produit est éliminé sous forme inchangée Selon la demi-vie, nous distinguons 3 groupes de BZD v BZD à demi-vie courte (<5 h) : Triazolam (HALCION®). v BZD à demi-vie intermédiaire (5 -20 h) : Lorazépam (TEMESTA®), Bromazépam (LEXOMIL®). v BZD à demi-vie longue (>24 h) : Diazépam, Nordiazépam
• Facteurs de variation des paramètres pharmacocinétiques • L’âge : chez le nouveau-né et le sujet âgé: ralentissement de la résorption digestive et des capacités métaboliques et excrétoires • La co-ingestion d’aliments (diminution de la résorption), d’alcool (augmentation de l’absorption du diazépam). • L’insuffisance hépatique. • L’insuffisance rénale.
Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES Anxiolytiques Relaxants musculaires BZD Anticonvulsivants Les anxiolytiques : demi-vie longue Les hypnotiques : action rapide. Les effets pharmacologiques dépendent de: • la cinétique • l’activité intrinséque • l’affinité pour les sites récepteurs Hypnotiques
Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES Action sur le SNC :
1. Les Benzodiazépines Mécanisme d’action des BZD Site BZD
le récepteur GABA-A est présent à concentration maximale dans le cortex, le système limbique et le cervelet, moelle osseuse • Fonctionnement : • la liaison des benzodiazépines sur leurs sites régulateurs secondaires. • ↑l’affinite du GABA pour son récepteur • changement de conformation allostérique • ↑ perméabilité au chlore: hyperpolarisation • Diminution de l’hyperactivité neuronale = ANXIOLYSE NB : les benzodiazépines sont sans effet en l'absence de GABA Le modulateur le plus puissant de la perméabilité au chlore donc de la puissance inhibitrice du GABA est le site BZ.
Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES Liaison BZD-récepteurs : *spécifique; *réversible; *saturable; • La nature de la réponse dépend du degrés d’occupation des récepteurs • L’effet des BZD atteint un plateau qui ne peut être dépassé malgré l’augmentation de la posologie. Conséquences : * Diminution du tonus émotionnel: action anxiolytique (20% récept. occupés). * Trouble de la mémoire immédiate et antérograde. * Perte du tonus musculaire. * Action sédative et narcotique(30 à 50% récepteurs occupés).
• les différentes catégories de benzodiazépines. agonistes qui augmentent la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du GABA. Ils sont donc anxiolytiques. antagonistes qui bloquent le site et empêchent la fixation d'autres BZ, ils sont sans effet propre sur l'impact du GABA sur son récepteur, ce sont des ligands neutre (le Flumazénil) agonistes partiels qui potentialisent l'effet du GABA plus faiblement que les agonistes complets. agonistes inverses qui diminuent la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du GABA. Ils sont donc anxiogènes.
Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES Action sur la ventilation : Dépression du réflexe laryngé Diminution de la fréquence et du volume respiratoire total (apnée). Action sur sys. cardiovasculaire : - diminution du débit cardiaque; diminution de la pression artérielle; Fréquence cardiaque conservée. d. Autres : - Hypotonie oculaire. - Vasodilatation cutanée. - Augmentation de la thermolyse. - Hyperglycémie (courte durée).
ACTIVITES CENTRALES a – ANXIOLYTIQUE - Les BZD atténuent les réactions émotionnelles exagérées induites par la peur, les frustrations , …. . c - ANTI-ÉPILEPTIQUES - TRT crises épileptiques aigu par voie IV : le diazépam , clonazépam(Rivotril®); - traitements ambulatoires de certaines épilepsies par voie orale : Le clobazam b - SÉDATIFS ET HYPNOTIQUES - ↓ le temps de latence du sommeil - ↑durée totale du sommeil. - action accentuée par les propriété myorelaxantes. d - MYORELAXANTS - Généralement : effet indésirable - Peut être indiqué : le tétrazépam (MYOLASTAN) traitement d'appoint des contractures. ACTIVITES PERIPHERIQUES • sujet sain: modifications modérées de la ventilation alvéolaire ; de la Pa. CO 2 sans conséquences cliniques, • chez l’insuffisant respiratoire: dépression respiratoire + aggravation des troubles. • très limités • diminution limitée de PA pour le diazépam en IV. • secondaires à leurs effets centraux ; • diminution des volumes des sécrétions gastriques (débit acide), • ralentissement du transit. • pas d’effets antispasmodique et anticholinergique
LES BENZODIAZÉPINES Interactions La prise aiguë d’alcool entraîne une potentialisation de la réponse GABAergique. Les effets sont dépresseurs sur le SNC. La prise chronique d’alcool entraîne une « désensibilisation » des récepteurs GABAergiques. Les effets sont alors préférentiellement excitateurs
Indications • LES BENZODIAZÉPINES 1) Psychiatrie - trt symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes. -sevrage alcoolique : convulsion, delirium tremens - Depression ? ? • 2) neurologie - Certaines épilepsies de l’adulte et de l’enfant (diazépam, clonazépam , clobazam). • 3) anesthésiologie - Prémédication par voie orale, ou même narcose (anesthésie générale) par l'utilisation des formes i. v. : flunitrazépam (NARCOZEP) et midazolam (HYPNOVEL) 4. Utilisation dans les intoxication à la chloroquine
Les benzodiazépines hypnotiques ou anxiolytiques ? ? 25
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 1. somnolence et sédation La somnolence est l'effet indésirable le plus courant. Elle s'estompe généralement en quelques semaines, ou après diminution de la posologie. L'effet sédatif peut être responsable d' une asthénie. 2. Les troubles mnésiques (amnésie antérograde) ½ vie courte, Traumatisme
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 3. Tolérance 4. Dépendance 5. Addiction 6. Syndrome de sevrage 7. Le phenomene de rebond
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 2. Tolérance une plus forte dose est nécessaire pour obtenir à nouveau cet effet original. Hyp> conv> anx
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 3. Dépendance La prise de doses fortes ou de doses usuelles de façon prolongée peut induire des états de dépendance psychique, voire physique, exposant à un syndrome de sevrage. Facteurs de risque : -produits d'action rapide et de 1/2 vie courte (hypnotiques) - doses élevées et longue durée de consommation - âge avancé - conduite addictive (alcool, tabac…), troubles de la personnalité (type obsessionnel), névrose d'angoisse
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 3. Dépendance Facteurs prédictifs de dépendance aux BZD Poso > 15 mg/j de Dia. Z………. . 2 Tt > 3 mois……………. 2 ATCD de dépendance ………… 2 Demi-vie de la molécule courte. . 1 Escalade des doses……………. . 2 <3 risque faible >4 risque fort
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 4. Addiction DRUG SEEKING BEHAVIOR
Cas : 1 Une femme agee de 33 ans, sous alprazolam depuis 3 ans pour des troubles de l’anxiete, elle souffre d’aggravation de l’anxiete qui a necessite l’augmentation de la dose a 8 mg/ jour. Elle obtenait l’alprazolam par des medecins differents afin de ne pas etre a court de medication. Son anxiete ne s’est pas amelioree, son entourage etant tres inquiet, elle a consulte un medecin pour diminuer les doses mais elle ne pouvais decider de suivre le plan de l’arret. N. B: une tentative d’arret de 6 mois a ete observee
Cas: 2 Un homme de 55 ans sous chlordiazepoxide 50 mg/mois ( tous les jours pendant 20 ans ) Tentative d’arret sans succes ( il rapporte qu’il est devenu plus anxieux a l’arret), Son medecin lui recommande une diminution progressive sur 5 semaines (10 mg/ semaines), le patient accepte cette strategie.
Cas: 3 Femme de 46 ans sous flurazepam 30 mg/ jour depuis 4 ans pour des insomnies , son mari est inquiet sur le fait de son besoin du medicament surtout quand elle boit. La patiente n’a pas essaye de diminuer ou d’arreter son traitement ou sa consommation de l’alcool
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 5. Syndrome de sevrage Survient après prescription: 3 -12 mois (10%) , >12 mois (25%) Manifestations : forme mineure anxiété, tr du sommeil, vertiges , anorexie forme modérée agitation , tremblements , douleurs , sueurs forme majeure crises convulsives, épisodes psychotiques, d’autant plus fréquent que les doses sont élevées et qu’il y a une association d’alcool ou de BRB Dg Différentiel avec phénomène de rebond
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 6. Le phenomene de rebond recrudescence importante de la symptomatologie initiale INSOMNIE, CONVULSIONS, CONTRACTIONS MUSCULAIRES
LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 8. Les réactions paradoxales 9. Dépression 10. Hypotonie musculaire 11. Autres: depression respiratoire, eruption cutanee, …
LES BENZODIAZÉPINES contre-indications ABSOLUES 1. Insuffisance respiratoire sévère. 2. Syndrome d’apnée du sommeil. 3. Insuffisance hépatique sévère 4. Hypersensibilité aux BZD. contre-indications RELATIVES -Alcool -la femme enceinte et la femme qui allaite - chez le déprimé : Prescrites seules, elles ne constituent pas un traitement de la dépression et peuvent même en cacher les signes. - Myasthénie -chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines : baisse de la vigilance, et aussi l'effet myorelaxant.
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