ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Pharmacologie Clinique des Antiinflammatoires
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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: généralités et pharmacocinétique P. L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Update: Avril 2012 UMR 181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 31076 TOULOUSE cedex
Anti-inflammatoires AINS géné 2 STEROIDIENS
LES AINS : historique • La poudre d'écorce de saule • La saliciline (Leroux, 1827) • Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser, 1899) • Phénylbutazone (1949) • Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971) • Utilisation en médecine vétérinaire (1980) • Découverte des COX-2 (1986) AINS géné 3
Classification des AINS utilisés en MV AINS Classiques Coxib
Les AINS classiques utilisés chez les animaux Ac. carboxylique A. S. A Ac. propionique Ac. énolique Ac. méthane sulfonanilide Ac. fénamique Pyrazolés Ac. niflumique Ac. tolfénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique Aspirine AINS géné 4 Ibuprofène Kétoprofène Carprofène Védaprofène Nimésulide Phénylbutazone Ac. acétique Elténac OXICAMS (Méloxicam)
Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 1 - Les salicylés et leurs esters • Aspirine (A. acétylsalicylique) • Acétylsalicylate de lysine (Vétalgine®) • Salicylate de soude AINS géné 6
Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 2 - Acide propionique : les profènes • Kétoprofène (Ketofen® , Merial) • Carprofène (Rimadyl® , Pfizer) • Védaprofène (Quadrisol®, Intervet) • Ibuprofène (Algosedal®, TVM) AINS géné 7
Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 3 - Acide Fénamique (Fénamates) • Ac. tolfénamique (Tolfédine®, Vetoquinol) • Flunixine (Finadyne®, Intervet) • Ac. méclofénamique ( Dynoton®, Biovet) AINS géné 8
Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 4 - Acide acétique • Eltenac (Telzenac®, Intervet) AINS géné 9
Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acide énolique) • Pyrazolés - Phénylbutazone (Equipalazone® , Dechra) • • seules restent commercialisées les formes orales, les formes injectables ayant été interdites fautes de LMR; les formulations par voie orales ont été néanmoins maintenues car la PBZ est le seul AINS à avoir une indication fourbure Oxicams - Méloxicam (Métacam® , Boehringer) AINS géné 10
Paracétamol (Acétaminophène) • Analgésique • Antipyrétique • Peu Anti-inflammatoire • Traitement de l’arthrose • Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline) • Contrindication chez le chat (toxique) – la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec acétylcysteine comme précurseur de glutathione
Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire • Coxib (Cox-2 sélectifs) • • Firocoxib (Prévicox® & Equioxx® Merial) Robénacoxib (Onsior ®, Novartis) Cimicoxib (Cimalgex ®, Vétoquinol) Mavacoxib (Trocoxil® Pfizer)° Rem: Tous les Coxib ne sont pas sélectifs AINS géné 11
Tépoxaline (Zubrin®, Intervet) Inhibiteur bivalent: – – Cox Lox (inhibiteur de la 5 -lipoxygénase, responsable de la synthèse des leucotriènes)
Études AINS • Pharmacocinétique • Pharmacodynamie • Thérapeutique
Pharmacocinétique des AINS • • Administration Distribution Métabolisme élimination
Administration des AINS
Administration des AINS • Voies IV – Urgence (ex: analgésie) – Coliques chez le cheval Ne pas utiliser la flunixine car risque endotoxique accru; utiliser le firocoxib – Impossibilité de la voie orale (ex: post op) – ASA # SA (dirofilariose)
Administration des AINS • Voies IV: précautions – Solution alcaline très irritante (risque de phlébite) donc mise en place d’un cathéter (intranule)
Administration des AINS: Voie IM – Impossibilité de la voie orale (ex: en post op) – Existence de formulation à durée d’action prolongée – Risque de réaction locale (cheval)
Œdème dû au Kétoprofène administré dans les pectoraux Œdème
Administration des AINS • Voies Orale • Voie usuelle pour les traitements prolongés (arthrose) • En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif • Nécessite une mise en solution dans l’estomac § AINS=acides faibles § Importance de la galénique § En général, bonne biodisponibilité
Administration orale: peut-on utiliser des formes gastrorésistantes humaines chez le chien? le cas de l'aspirine : • Les formes Galéniques humaines comprimés standard (mal tolérés) formes tamponnées formes gastrorésistantes
Pharmacocinétique de l'aspirine: Absorption après une administration orale - Nécessité d'être en solution - Rôle limité du p. H sur l'absorption mais important sur la dissolution aspirine tamponnée aspirine gastrorésistante - L'absorption est duodénale et cela nécessite un transit problème avec les formes gastrorésistantes
Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant Comprimés gastrorésistants ne se délitent pas dans l’estomac Chien en Phase Post -prandiale Pylore: Diamètre max : 3 mm Transit impossible ou erratique de la forme galénique car le pylore retient toutes les particules dont le diamètre est supérieur à 3 mm (chien de type beagle) durée de l'état : 6 -8 h après un repas
Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant Chien à jeun : I II III II I Le pylore va s’ouvrir toutes les 90 min environ lors du passage d’une phase III du complexe myoélectrique migrant (CMM) Passage possible des comprimés gastrorésistants toutes les 90 min (caractère récurrent du CMM) chez le chien à jeun ce qui nécessite au moins 12 h de jeûne
Pharmacocinétique de l'aspirine Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8 h 300 mg / l 300 200 100 24 72 1 repas / 24 h 120 h Nap et al. , J. Vet. Pharmacol. Therap. , 13, 148 -153, 1990 24 3 repas /7224 h 120 h On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)
Voie orale: particularités chez le cheval
Phénylbutazone: voie orale Interférence avec la nourriture chez le cheval pour certains AINS avec caractère erratique de l’absorption
Condition of the GI tract and oral PBZ absorption The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption Concentration (µg/ml) 16 PBZ 12 8 8 4 4 0 0 4 8 12 Hay at the time of administration and 5 h after 24 h 12 24 h Hay 5 h before and at the time of oral administration
Absorption de la Flunixine Influence de la prise d'un repas (voie orale : 1. 1 mg /kg) 3. 0 Concentration (µg / ml) 2. 0 à jeun (- 4 à + 5 h) 1. 0 nourri 0 0 5 10 15 Temps (h) 20 25 30 Welsh, Equine Pharmacol. 1992, 64
Voie orale: particularités chez le cheval • Le caractère erratique de l’absorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la cellulolyse ne libérant l’AINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum) • Ce phénomène n’est pas retrouvé pour d’autres AINS comme le meloxicam
Méloxicam Voie orale / 0. 6 mg/kg F%=85± 19% L’absorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle n’est pas influencée par le statut digestif
Biodisponibilité par voie orale des AINS • Généralement bonne chez le chien • Très variable chez le cheval (ex: nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib)
Absorption intestinale: le cas de l’aspirine
Pharmacocinétique de l'aspirine: Absorption intestinale - Hydrolyse de l’aspirine par les estérases du pancréas - Différence dans le profile pharmacologique de l’aspirine selon la voie d’administration IV ou orale
Aspirine et voie d'administration • Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif • Voie IV : ASA et donne secondairement de l’Ac salicylique • Voie orale : essentiellement de l’ Ac. salicylique • Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX 1 et les COX 2
COX 2 / COX 1 Aspirine vs Ac. Salicylique rapport des EC 50 COX 2 / COX 1 = IC 50 COX 1 / IC 50 COX 2 Aspirine = 166 Surtout Cox 1 Effets GI Inhibition de TXA 2 (prévention des infarctus : 75 mg/j) Ac. salicylique = 2. 8 Cox 1 # Cox 2 Peu d‘ effet GI Pas d‘ inhibition de TXA 2
Aspirine : Non équivalence des voies d’administration • Voie IV • Action anti-thrombotique (fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3_4 jours • Indication analgésique • Voie orale • Action AI (peu utilisée) • Action antipyrétique
Fixation des AINS aux protéines plasmatiques
Fixation aux protéines Plasmatiques La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques : l'acide salicylique (80 -90%); aspirine (60%)
Fixation des AINS aux protéines plasmatiques • Possibilité de compétition entre un AINS et une autres molécules pour la fixation sur l’albumine avec un déplacement mais pas d’interactions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique
Distribution des AINS
Distribution des AINS Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires –Volume de distribution =0. 2 L/kg
Distribution locale des AINS –Synovie : • inflammation aiguë : 75 %+++ • inflammation chronique - - –SNC : Barrière Hématoméningée: • (transport actif)
Phénylbutazone : Distribution dans les zones inflammées µg / ml 10 Plasma Exudat inflammatoire On notera qu’après un délai de 12 h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques 5 0 6 Temps (h) 12 24
Métabolisme des AINS
Métabolisme des AINS • Métabolisme de phase I –pour la plupart des AINS –Grande variabilités interspécifiques –Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib) Métabolisme de phase II • (glucuronidation) étape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés
Métabolisme des AINS Phase II (conjugaison)
Métabolisme de l’aspirine • Aspirine – Transformation en acide salicylique dans le tube digestif • Phase I – Hydroxylation • Phase II – Glucuronoconjugaison – Déficit en glucuronyltransférase » Chat: temps de demi-vie très long (24 -48 h) » Nouveau-né
Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat Différentes doses administrées pendant 15 jours Acide salicylique (mg/100 m. L) 30 20 25 mg/kg/day 10 8 6 12. 5 mg/kg/day 4 2 5 mg/kg. 12 h. 1 3 5 7 9 11 13 15 16 17 days
Influence de l'age sur la cinétique de l'acide salicylique 80 Dose : 63 mg / kg µg / ml 1 -2 jours 60 3 -4 jours 5 -6 jours 7 -15 jours 16 -60 jours 40 20 0 60 90 180 Arzneim. Forsch / Drug Res. 29(1), 5, 805, 1979 360 mn
Métabolisme: possibilité de grandes différences interspécifiques
PHENYLBUTAZONE : Métabolisme Oxyphenbutazone inhibition des microsomes hépatiques Très faiblement métabolisée Temps de 1/2 vie (h) 72 6 48 -60 3
Kétoprofène Carbone asymétrique Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF Ils ont des propriètés diférentes
Influence de l‘ énantiosélectivité: le cas des profènes - Pharmacocinétique inversion R S ex: kétoprofène mais pas le carprofène -Pharmacodynamie (kétoprofène) • seule la forme S est active sur l’inflammation • Forme R est analgésique (pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI)
Élimination des AINS Hépatique rénale
Élimination hépatique et biliaire des AINS –Importance chez le chien –Cycle entéro-hépatique • Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes
Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique Voie orale : 4 mg • kg -1 Concentration (µg/ml) 101 100 Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale 10 -1 10 -2 12 Tol 3 24 36 48 Temps (h)
Élimination urinaire des AINS • Élimination des glucuronides • Importance du p. H urinaire –Acide: carnivores –Alcaline: herbivores • Élimination facilitée des acides faibles –Variable: cheval
Acide salicylique : Vitesse d’élimination et p. H urinaire • Formes ionisées et non ionisées Forme NI réabsorbable • Forte influence du p. H des urines
Acide salicylique : Temps de demi-vie et p. H urinaire p. H (urine) 5 6 6. 5 8 8. 5 t 1/2 vie (h) 37 9 6 1 0. 5
Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage) Liste FEI des temps de détection chez le cheval Voir le cours sur le dopage
Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage) • Seuil pour l’acide salicylique pour gérer la présence d’acide salycilique dans les plantes
Contamination des chevaux par réingestion de l’urine • Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de l’AINS par ingestion du fumier – Flunixine , védaprofène… – Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique • Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités • Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son jockey)
Influence du p. H urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines 30 Concentration (µg / ml) 20 15 p. H = 4. 5 - 5. 0 mean = 0. 04 SEM = 0. 04 10 p. H = 8. 0 - 8. 5 mean = 9. 0 SEM = 2. 7 5 0 5 6 7 p. H of urine sample 8 9 T. Houston et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 8, 143, 1985
Variations physiologiques du p. H urinaire nombre de sujets 1200 Angleterre 1000 nombre de sujets Japon 800 600 400 200 0 0 5. 0 6. 0 7. 0 8. 0 9. 0 5. 0 p. H 6. 0 7. 0 8. 0 9. 0 10. 0 Tobin, 1981
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