UNIVERSITE DE GUYANE DU DE DIABETOLOGIE Pharmacologie des

UNIVERSITE DE GUYANE DU DE DIABETOLOGIE Pharmacologie des traitements antidiabétiques et interactions médicamenteuses Dr Sam PEFOURA pharmacien libéral

STRUCTURE Diabète : Rappel et généralités Objectifs du traitement et plan de soin Pharmacothérapie du diabète de type 1 Pharmacothérapie du diabète de type 2 Diabète et situations particulières (Hypoglycémies, hyperglycémie, jeûne …) Suivi et divers

1. DIABÈTE : GÉNÉRALITÉS ET RAPPELS Definition : vhyperglycémie chronique, mise en évidence par au moins deux glycémies à jeun >7 mmol/l (>1, 26 g/l) vcarence en insuline, principale hormone hypoglycémiante: 1. Destruction des cellules bêta pancréatiques qui n’assurent plus la sécrétion insulinique (diabète insulinodépendant ou diabète de type 1) 10% des patients diabétiques 2. Carence relative chez des patients résistants à l’insuline et chez qui une hypersécrétion compensatrice est nécessaire et non assurée (diabète noninsulinodépendant ou diabète de type 2 ) 90% des patients diabétiques

DIABÈTE : GÉNÉRALITÉS ET RAPPELS Diabète de type 1 Diabète de type 2 Patient “type” Jeune (8 -16 ans), maigre >40 ans (quoique* !), surcharge pondérale, syndrome métabolique Présentation Poly-urie, -dypsie, -phagie (Acidose diabétique) Pas toujours de symptômes Nb ↑patients non diagnostiqués Physiopathologie Destruction auto-immune des “Résistance” à l’insuline ↓ cellules β (>80%) sécrétion insulinique Complications Souvent absentes lors du diagnostic Souvent présentes lors du diagnostic ( 50% des personnes nouvellement diagnostiquées avec un diabète de type 2 selon l'UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)). *Le diabète de type 2 est généralement diagnostiqué plus tôt chez les personnes d'origine sud-asiatique, chinoise, africaine ou africaine des Caraïbes.

VALEURS DE GLYCÉMIE Test Valeurs optimales Valeurs acceptables Critères diagnostiques Glycémie < 180 mg/dl postprandiale* 180 -250 mg/dl ≥ 200 mg/dl Glycémie à jeun 90 -130 mg/dl 130 -145 mg/dl ≥ 126 mg/dl Glucosurie 0 g/dl ≤ Hb. A 1 c** 6, 5 -7% 7 -8. 0 % 0. 5 g/dl *Glycémie post-prandiale : mesurée 2 h après le début du repas **valeurs à atteindre moins strictes (entre 7 et 9%) chez (1) les personnes âgées; valeur cible fonction de l’espérance de vie et des comorbidités sévères ; (2) patients avec ATCD hypoglycémies sévères ; (3)Patients pour qui l’objectif de <7% est difficile à atteindre malgré un traitement associant ADO + insuline

DIABÈTE : GÉNÉRALITÉS ET RAPPELS Des mécanismes de régulation de la glycémie, notamment par l’intermédiaire de l’insuline, sont nécessaires car une diminution ou une augmentation excessive de la glycémie ont des effets néfastes. Le principal régulateur est le foie qui stocke l’excès de glucose sous forme de glycogène à partir duquel il le libère en fonction des besoins. Le muscle strié peut également stocker le glucose.

RÉGULATION HORMONALE DE LA GLYCÉMIE Le diabète est la conséquence d’une dysrégulation de la glycémie…

ümolécule polaire üne pénètre pas dans la cellule à travers la bicouche lipidique üstructures protéiques : transporteurs Deux types de transporteurs du glucose : Ø transporteurs insulinodépendants (muscles striés, adipocytes) essentiellement de type Glut 4. Øtransporteurs non insulinodépendants (foie, pancréas, rein, intestin, érythrocytes, placenta). Parmi les transporteurs non insulinodépendants, on distingue les cotransporteurs glucose/ Na+ (SGLT 1 et 2 ) assurent l’absorption digestive du glucose et sa réabsorption au niveau du tubule rénal GLUCOSE …

PHYSIOLOGIE NORMALE DE LA RÉABSORPTION DU GLUCOSE AU NIVEAU RÉNAL

DIABÈTE : GÉNÉRALITÉS ET RAPPELS Glycémie au cours d’une journée chez une personne en bonne santé – Valeur [0, 8 -1, 2 g/l]

2. OBJECTIFS DU TRAITEMENT A court terme: 1. Contrôler les symptômes (hyper- et hypo-glycémie) 2. Obtenir des valeurs glycémiques satisfaisantes (Dans un plan de soins, pouvoir chiffrer) 3. Traiter les complications présentes A long terme : 4. Minimiser et prévenir les complications micro- et macro-vasculaires ( Dans un plan de soins, pouvoir les lister) N. B. : Les complications sont directement liées au degré d’hyperglycémie chronique => importance d’un bon contrôle glycémique ! (Hb. A 1 c < 7%) Dans un plan de soins, être complet pour chaque objectif (donner les valeurs chiffrées à atteindre, lister les complications)

PLAN DE SOIN Doit être partagé, Négocié avec le patient Le plan de soin de devra comprendre plusieurs axes : 2. Suivi des glycémies - Définir les cibles de glycémies idéales - Négociation d’un plan d’auto-surveillance - Gestion des hypoglycémies - Adaptation du traitement pharmacologique 1. Education du patient Modification de l’hygiène de vie (alimentation et activité physique) - Compétences d’auto-soins et adaptation à la maladie, soutien psychologique 3. Prévention et gestion des complications du diabète -Rétinopathie - Néphropathie Neuropathie - Pied diabétique Plan de soin partagé avec le patient 4. Contrôle du risque cardiovasculaire Dépistage et prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires

3. PHARMACOTHÉ RAPIE DU DIABÈTE DE TYPE 1 Structure chimique de l’insuline humaine Hormone hypoglycémiante sécrétée par les cellules β du pancréas. Structure primaire de l’insuline : polypeptide ayant un PM = 5803. Elle est constituée de 2 chaînes : 1. 1) La chaîne A, à caractère acide, renferme 21 aa dont le 1 er est la glycine et le dernier l’acide βamido-aspartique (asparagine). Elle renferme aussi un pont disulfure entre la cystéine 6 et la cystéine 11. 2) La chaîne B, à caractère neutre, est constituée de 30 aa dont le 1 er est la phénylalanine et le dernier la thréonine. Les 2 chaînes A et B sont liés entre elles par 2 ponts disulfures. L’activité hypoglycémiante disparaît si les ponts disulfures sont rompus.

PHARMACOTHÉRAPIE DU DIABÈTE DE TYPE 1 Dans le diabète de type 1, le traitement est d'emblée l'insuline Insulines Chimie, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique oinsulines biosynthétiques humaines odosées à 100 UI / ml odurée d’action prolongée par cristallisation avec Zn ou fixation sur la protamine ovariantes à action ultra rapide et courte ou très prolongée développées (modification de séquence en acides aminés) oadministration IM/SC • administration IV UNIQUEMENT pour les insulines à action rapide oassociations fixes insuline/insuline isophane : 10/90, 20/80, 30/70, 25/75, 40/60, 50/50

INSULINES Formulations disponibles Insulines commercialisées fabriquées par génie génétique. Classification selon durée d’action : v. Insulines analogue à action ultra-rapide et rapide v. Insulines analogue à action retard : insulines NPH ou isophanes d’action intermédiaire, insulines lentes et insulines ultra-lentes.

ANALOGUES ULTRA-RAPIDES DE L’INSULINE Insuline Lispro (Humalog), Aspart (Novorapid) Glusiline (Apridra) -Analogues de l’insuline (lispro, aspart, glulisine) -Modifiées de façon à accélérer leur solubilisation et leur absorption Avantages : o. Injection au moment du repas -Temps de latence : 15 min -Durée d’action : 2 à 5 h. -activité maximale est obtenue au bout de 30 à 70 min après l’injection. o↓ fréquence des hypoglycémies à distance des repas o. Amélioration de la glycémie postpandriale Inconvénients : Risque d’hyperglycémie avant le repas suivant associer à une insuline intermédiaire Plus cher A utiliser si: -hypos à distance des repas- difficulté de respecter la 1/2 heure d’attente entre l’injection et le repas - à un patient qui s’administre son insuline en 3 injections quotidiennes au moins et qui procède à 4 mesures de la glycémie par jour, produisant 4 courbes journalières par semaine, avec un minimum de 60 mesures de la glycémie par mois

INSULINES ANALOGUES INTERMÉDIAIRE Insuline Protamine isophane ou insuline NPH = Insuline intermédiaire Composition : -Protamine +zinc Cinétique d’action : libération de l’insuline se fait par dissociation du complexe insuline-protamine via la dégradation de la protamine par les enzymes fibrinolytiques tissulaires (protaminases). L’activité des protaminases est variable selon les individus et elle est inhibée par le zinc d’où une variabilité inter-individuelle de l’effet de l’insuline. Temps de latence : 45 à 60 min. Durée d’action : 10 à 12 h environ. Les insulines NPH sont susceptibles de provoquer des réactions antigéniques dues à la protamine. Administration : Soit au moment, soit indépendamment des repas Spécialités : -INSULATARD NPH® (flacons, cartouches) -Insuline laiteuse

ANALOGUES LENTS: INSULINE GLARGINE, DETEMIR Insuline retard Avantages: ↓risque hypoglycémies (surtout nocturnes) ↓risque hyperglycémies au lever Meilleure reproductibilité 1 injection / jour (à n’importe quel moment de la journée – parfois 2 x/j pour la détémir) Prise pondérale moindre ? Spécialités : Insuline Glargine (Lantus®), détémir (Levemir®)

INSULINES Pharmacocinétique et durée d’action • Rapides : aspart (Novorapid®), lispro (Humalog®) et glulisine (Apidra®) • NPH : Insulatard® et Huminsulin Basal® • Determir : Levemir® • Glargine : Lantus Interactions médicamenteuses : Antidiabétiques, IMAO, βBloquants, IEC, contraceptifs oraux, danazol, glucocorticoïdes

PHARMACOTHÉRAPIE DU DIABÈTE DE TYPE 1 Algorithme de traitement Diagnostic posé INSULINOTHERAPIE (dose journalière 0. 6 -0. 9 U/kg/j) Conventionnelle Choix du schéma d’administration en fonction du type de patient Insulinothérapie conventionnelle = Basale Prandiale Schéma Basal – Bolus = Insulinothérapie intensi

INSULINOTHÉRAPIE : DIFFÉRENTS SCHÉMAS Conventionnel Basal-prandial* Principe Mélange insuline rapide + intermédiaire 2 x/jour = 2 injections par jour - Insuline rapide 3 x/j - Insuline intermédiaire le soir (ou ultra lente le matin) = 4 injections par jour Avantages - Peu d’injections - Mime l’insulinosécrétion physiologique - Moins de contraintes d’horaires et de repas Inconvénients - Régularité dans l’horaire des injections et des repas - Compliance - Autosurveillance - Hypoglycémies *Majorité des diabétiques (type 1)

PHARMACOTHÉRAPIE DU DIABÈTE DE TYPE 1 Algorithme de traitement Diagnostic posé INSULINOTHERAPIE (dose journalière 0. 6 -0. 9 U/kg/j) Choix du schéma d’administration en fonction du type de patient Conventionnelle Autosurveillan ce Autosurveillance Contrôle sous optimal Ajuster doses et/ou type d’insuline OU passer au schéma Basal Prandial Contrôle optimal ok Basale Prandiale Contrôle optimal ok Contrôle sous optimal Ajuster doses et/ou type d’insuline OU type d’insuline

INSULINES BASALES Nom Duréee commerci Combinaisons d'action Molécule al Insulatard Insuline seule 100 U/ml Novomix NPH +Aspart 70+30 U/ml Insuline 30 NPH 14 -15 Huminsuli Insuline seule 100 U/ml (analogue 1 -2 heures n heures insuline Humalog NPH +Lispro 75+25 U/ml humaine mix 25 Humalog NPH +Lispro 50+50 U/ml mix 50 Début d'action Insuline 17 -20 1 -2 heures Detemir heures Levemir 1 -2 heures Commentaire Prix/jour(50 UI/J de basale 1 x/j matin ou soir ou 2 x/j matin et soir Pic d'action à 6 -8 heures de l'injection--> hypos nocturnes, prise de poids, Bien melanger avant injection. Moins utilisé actuellement Pas de pic d'action --> moins d'hypos. Si pas de bons 1 x/j matin ou soir ou 2 x/j matin et soir contrôles sous 1 inj/j , passer à 2 x/j Insuline seule 100 U/ml Insuline seule 300 U/ml Insuline seule 100 U/ml ou Tresiba 1 x/j 200 U/ml Degludec +ins. Ryzobeg Aspart(rapide) 210 U 1 -2 x/j avant le repas Insuline Non 42 heurers +90 U/ml Degludec pertinent Degludec Xultophy +Liraglutide(a, GLP 1) 100 U 1 x/j +3, 6 mg/ml INSULINE RAPIDE Insuline Apidra Glusiline Insuline Humalog Lispro 2 à 5 5 -10 mn Heures Insuline Novorapid Aspart Insuline Glargine Lantus Toujeo 24 heures Abasaglar Schéma dosage pas de pic d'action --> moins d'hypos. Encore moins d'hypos nocturnes que la glargine(pour l'insuline seule), Longue demivie --> steady-state en 5 jours Prise juste avant le repas voire en début de repas avec des hydrates de carbine, ou juste après. Peut aussi se donner en traitement de l'hyperglycémie(1 U pour baisser la glycémie de 2 mmol/l).

INSULINOTHÉRAPIE: CONSEIL DU PHARMACIEN Administration: ! Varier au sein d’un même site (pour éviter lipodystrophies) Voie: - sc majoritairement Technique d’injection: - IV (insuline rapide; dans certaines situations aigues) Longueur d’aiguille individualisée au patient (ex: aiguille court si patient sans surcharge pondérale) -Im (rarement; parfois utile dans acidocétose) Temps: - fonction du type d’insuline Agitation: Nécessaire pour les suspensions, mélanges rapide/lente ! Ne pas secouer; faire rouler entre les mains ou retourner lentement une dizaine de fois Ne pas masser Administrer à température ambiante (pour ↓ douleur) Mélanges d’insulines: … Conservation: Frigo Site d’injection: - Abdomen (surtout insuline rapide) Après ouverture: conserver à temp ambiante; max 4 à 6 semaines après ouverture (cf notice) - cuisse/ fesse (surtout insuline lente) Explication du schéma de traitement - Bras: éviter car risque d’IM au lieu de SC Peau doit être propre (pas nécessaire de désinfecter avec alcool)

4. PHARMACOTHÉRAPIE DU DIABÈTE DE TYPE 2

PHARMACOTHÉRAPIE DU DIABÈTE DE TYPE 2 Rappel Glucagon, Hormone Insuline, Hormone

PHARMACOTHÉRAPIE DU DIABÈTE DE TYPE 2

PREVENTION DU DIABÈTE DE TYPE 2 üRecommandations hygiéno-diététiques (RHD) (↓ incidence >50%) üMetformine (Glucophage®) moins efficace qu’un changement des habitudes de vie (↓ incidence 31%) – étude DPP; 1 er choix pharmacologique üAcarbose (Glucor®)efficace (↓incidence 25%) mais nombreux abandons (effets II GI) – étude STOP-NIDDM üSartans

ALGORITHME DE TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 2 Non Pharmacologique Doivent aussi être envisagés : -Tx HTA Non pharmacologique -Tx hyperlipidémie + Monothérapie -Prévention CV (Antidiabétiques oraux) Si Contrôle glycémique sousoptimal* Polythérapie (Antidiabétiques oraux, Insuline) * La compliance avec le traitement et le régime doivent être réévaluées!

4. 1. NON – PHARMACOLOGIQUE (ÉDUCATION SUR LA MALADIE ET DU MALADE) 3 Mois : Régime + exercice Alimentation saine, contrôle du poids, augmentation de l’activité physique ↓ poids de 5 -7% du poids corporel • ↓ graisses alimentaires (< 30% des calories totales) • ↓ apport des graisses saturées (< 10% des calories totales) • ↑ apport des fibres alimentaires (> 15 g/1000 Kcal) • Activité physique modérée (5 x 30 min/semaine) Rappeler ces conseils HD tout au long du traitement du diabète.

4. 2. APPROCHE PHARMACOLOGIQUE 7 classes de médicaments antidiabétiques oraux (ADO) Choix du traitement : ü individualisé üprofil du patient (BMI) üvaleurs de glycémies ürisque d’hypoglycémie Evaluer l’augmentation ou la modification du traitement ADO si les glycémies restent perturbées 2‐ 6 mois après l’introduction du traitem Combiner les ADO afin de permettre une optimalisation de la glycémie Introduire une insulinothérapie si contrôle sous optimal !!!!!

1. LES BIGUANIDES (METFORMINE : GLUCOPHAGE®) Pharmacodynamie : - Effet au niveau cellulaire encore mal compris (activation AMP-kinase suite à l'inactivation de la chaîne mitochondriale de transport des électrons) - Effets métaboliques: diminution de la production hépatique de glucose => bénéfique sur glycémie à jeun perte de poids (inhibition de l’appétit…) améliore l’utilisation du glucose par les tissus insulino-sensibles pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline aux doses thérapeutiques diminution des triglycérides et acides gras libres plasmatiques effet favorable sur la mortalité cardiovasculaire

1. BIGUANIDES Pharmacocinétique : administration p. o. peu-pas de liaison aux protéines plasmatiques T 1/2 = 2 -3 h élimination rénale, peu métabolisé => très peu d'interactions médicamenteuses Dose : Efficacité croissante de 1 -1. 7 g/jour en 2 -3 prises (comp à 500, 850 et 1000 mg) Indications : monothérapie : patient avec surcharge pondérale si mesures hygiéno-diététiques insuffisantes bithérapie : association possible Contre-indications Grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense, pathologies qui

1. BIGUANIDES Effets secondaires : trouble gastro-intestinaux : moindre si prise avec les repas, goût métallique dans la bouche, acidose lactique (attention aux AINS) déficience en Vit B 12 et acide folique si traitement long terme Interactions : Alcool, produits de contraste iodés Avantage : Efficacité sur Hb. A 1 c: ↓ 1. 0 -2. 0% Pas de prise de poids, pas de risque d’hypoglycémie, effet bénéfique sur les autres FRCV (dyslipidémie, surcharge pondérale), Coût : faible Conseil: Prise après le repas. Augmentation du dosage en fonction de la tolérance gastro‐intestinale, interruption si examen radiologique(agents acidose lactique) iodés Molécule : Metformine (Glucophage®, Stagid®)

2. SULFONYLURÉES OU SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS Pharmacocinétique/Pharmacodynamie : Administration p. o. , 20 -30 min avant le repas Liaison forte à l’albumine et autres protéines plasmatiques => interactions médicamenteuses Mécanisme d’action : Action par liaison au canal potassique ATP‐dépendant des cellules sécrétrices du pancréas, stimulant la sécrétion d’insuline par la même voie que le glucose T 1/2 vie différent et long (~ 4 -36 h), durée d’action 5 -60 h selon molécule => accumulation possible si insuffisance rénale et/ou hépatique, patients âgés stimule la sécrétion d’insuline sur de longue durée Métabolisme hépatique/élimination rénale Posologie : dépend de l’efficacité de la molécule à fermer les canaux KATP => augmenter progressivement en fonction des résultats

SULFONYLURÉES (SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS) Indications : • monothérapie : diabétique de type 2 maigre si mesures hygiéno-diététiques insuffisantes bithérapie : association possible avec metformine ou glitazone chez patient obèse, 1 er choix si echec monothérapie Effets secondaires : hypoglycémie ! risque pour les conducteurs !!!!! prise de poids, trouble gastro-intestinaux allergie croisée (sulfamides antibiotiques), photosensibilité rarement : ictère cholestatique, thrombopénie, leucopénie, agranulocytose risque cardio-vasculaire suite à la fermeture des canaux KATP du myocarde ? Contre-indications : grossesse Avantage : Prise unique, Coût faible Molécules : glimépiride: Amarel®, glibenclamide: Daonil® gliclazide : Diamicron®, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense insuffisance rénale, surtout si longue durée d’action (glibenclamide) interactions médicamenteuses : risque accru d’hypoglycémie avec miconazole, AINS, coumarines, IEC, éthanol, antibactériens (sulfamides), β-bloquants…

3. GLINIDES OU MEGLITINIDES Répaglinide Pharmacocinétique/pharmacodynamie : action plus rapide et plus courte que les sulfamidés hypoglycémiants ( utilisé comme Insuline rapide per os) Þ meilleur contrôle de l’hyperglycémie postprandiale par prise juste avant le repas (0. 5 -4 mg) Þ Indiqué en monothérapie ou en association avec la metformine élimination : métabolisme hépatique ( substrat CYP 3 A 4) contre-indications : idem sulfamidés hypoglycémiants insuffisance hépatique grave Conseil pharmaceutique : “ 1 repas, 1 dose - pas de repas, pas de dose” Molécule : Natéglinide (Starlix®) Repaglinide (Novonorm®) 0. 5 -4 mg/repas

3. GLINIDES OU MEGLITINIDES Avantage par rapport aux sulfamidés hypoglycémiants : omoins d’hypoglycémies graves omeilleure correction du défaut de sécrétion dans diabète de type 2 Inconvénients : Prise de poids Interactions médicamenteuses : substrat CYP 3 A 4 interactions avec les inducteurs enzymatiques ( rifampicine, kétoconazole, gemfibrozil); IEC, β-bloquants, IMAO, AINS !!!!!! Glinides+gemfibrozil (Lipur®) : ↑[Répaglinide] ↑Hypoglycémies Coût : modéré Conseil pharmaceutique : “ 1 repas, 1 dose - pas de repas, pas de dose” Molécule : Repaglinide (Novonorm®) 0. 5 -4 mg/repas

4. LES THIAZOLIDENEDIONES, TZD OU PPAR‐ GAMMA AGONISTES OU GLITAZONES Pharmacodynamie : ligand activateur des récepteurs nucléaires PPAR‐γ (peroxysome proliferator activator receptor – γ) (graisse, muscle, foie) effets : • insulino-sensibilisateurs ( ↓hyper-glycémie post-prandiale, ↑utilisation du glucose) • pas d’effet significatif sur la sécrétion d’insuline aux doses thérapeutiques • effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β-pancréatiques ? Pharmacocinétique/pharmacodynamie : effets sur la glycémie lents et progressifs (1 -2 mois) métabolisme hépatique (CYP 3 A 4 -CYP 2 C 8 et CYP 2 C 9) Interaction médicamenteuse: fibrates (gemfibrozil): ↑ risque effets

4. LES THIAZOLIDENEDIONES, TZD OU PPAR‐ GAMMA AGONISTES OU GLITAZONES Indications : • monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques insuffisantes et échec des autres traitements • bithérapie : + insulino-sécrétagogue ou metformine + insuline: déconseillée en Europe (risque de décompensation cardiaque) Effets secondaires : • rétention hydro-sodée , ↑ poids, oedèmes périphériques, décompensation cardiaque, troubles digestifs, ostéoporose, crampes, myalgies • augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire => retrait de la rosiglitazone • hépatotoxicité => retrait de la troglitazone, attention avec les autres ! ↑risque de cancer de la vessie? C. I. : Insuffisance cardiaque, rénale, dysfonction hépatique, cancer de la vessie

4. LES THIAZOLIDENEDIONES, TZD OU PPAR‐ GAMMA AGONISTES Avantage : pas d’hypoglycémie Intérêt : Cette classe thérapeutique n’a plus sa raison d’être et ne devrait plus être prescrite! En plus des risques d’insuffisance cardiaque et d’ostéoporose : ‐ Rosiglitazone (Avandia ®) : retirée du marché fin 2010 pour augmentation de la mortalité CV. ‐ Pioglitazone (Actos®) : risque accru de cancer de la vessie (essentiellement lié à la durée et à la dose cumulée) Retirée du marché en France.

5. LES INHIBITEURS DE L’ALPHA‐GLUCOSIDASE Médicaments peu utilisés en raison de la mauvaise tolérance digestive Mode d’action : inhibition de l’alpha-glucosidase ralentissement de la résorption intestinale des hydrates de carbone, réduisant ainsi l’hyperglycémie postprandiale. Indication : à utiliser comme alternative, ont un rôle lorsque les autres ADO ne sont pas tolérés Dose : 150 -300 mg/j en 3 prises p. o. Avantage : minimisation de la prise pondérale, peu de risque d’hypoglycémie E. S. : troubles intestinaux (diarrhées, ballonnements abdominaux, constipation), d’où nécessité d’une introduction très progressive C. I. : insuffisance rénale, trouble digestifs connus, grossesse, allaitement, affections intestinales Molécules : acarbose : Glucor®, miglitol : Diastabol® Dose : 150 -300 mg/j Coût : modéré

6. LES INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL PEPTIDASE 4 (I‐DPP 4) OU GLIPTINES La dipeptidyl peptidase 4 (i‐DPP 4) est une enzyme du catabolisme des incrétines, hormones intestinales qui stimulent la sécrétion post‐prandiale d’insuline. L’inhibition de cette enzyme permet la prolongation de l’action des incrétines, augmentant ainsi la sécrétion d’insuline. Mécanisme d’action : Stimulation du système incrétine ↓production du glucagon (et donc du glucose), ↑sécrétion de l’insuline glucose-dépendante La dose est à adapter à la fonction rénale, sauf pour la linagliptine. Saxagliptine et linagliptine : métabolisme cytochromes risque d’interactions médicamenteuses Sitagliptine, métabolisé par le cyt 3 A 4 chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP 3 A 4 ( kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Linagliptine inhibiteur faible à modéré de isoenzyme CYP 3 A 4 sitagliptine

6. LES INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL PEPTIDASE 4 (I‐DPP 4) OU GLIPTINES Indication : utilisation en plus du traitement de metformine/sulphonylurées si les glycémies ne sont toujours pas bien contrôlées Avantage : utilisation en association avec la metformine et/ou les sulfonylurées, pas d’hypos, bien toléré E. S. : En général il s’agit des médicaments bien tolérés mais les effets secondaires suivants peuvent aussi survenir : céphalées, nausées, constipation, dépression, myalgies, réactions d’hypersensibilité, œdèmes périphériques C. I. : réactions d’hypersensibilité connues Inconvénients : Coût élevé Molécules : Sitagliptine : Januvia®, Xelevia® ; Saxagliptine : Onglyza®, vildagliptine : Galvus®, linagliptine : Trajenta®) ** Sitagliptine+metformine : Janumet®, Velmetia®

7. LES INCRÉTINOMIMÉTIQUES OU ANALOGUES DES INCRÉTINES (AGONISTES DU RÉCEPTEUR GLUCAGONLIKE PEPTIDE‐ 1[GLP‐ 1]) Traitements récents du diabète de type 2 ciblent le système des Incrétines (incretin‐based therapies). L’exenatide est un incrétinomimétique présentant plusieurs actions antidiabétiques du glucagon‐like peptide‐ 1 (GLP‐ 1) : liaison et activation des récepteurs du GLP‐ 1 augmente de façon glucose‐dépendante la synthèse et la sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques ↓↓glycémie diminue sécrétion d’insuline diminue, réduisant ainsi le risque hypoglycémique L’efficacité des analogues des incrétines a été démontrée dans l’amélioration du profil glycémique, ainsi que dans le maintien voire la réduction pondérale. Mécanisme d’action : Stimulation du système incrétine + ralentissement de la vidange gastrique, ↑satiété et ↓appétit Pharmacocinétique : Injection SC => pic après 2 -3 h, retour aux valeurs de départ après ~8 -10 h formes LAR (long acting release)(exenatide) en développement : durée d'action > 1 semaine

Indication : utilisation en plus du traitement de metformine/sulphonylurées si les glycémies ne sont toujours pas bien contrôlées 7. LES INCRÉTINOMIMÉTI QUES OU ANALOGUES DES INCRÉTINES (AGONISTES DU RÉCEPTEUR GLUCAGONLIKE PEPTIDE‐ 1[GLP‐ 1]) Injections en SC dans l’heure qui précède le repas du matin et du soir 1 injection par semaine pour la forme retard Avantage : effet hypoglycémiant voisin de celui de l’insuline, perte pondérale, pas d’hypoglycémie E. S. : nausées doses‐dépendantes, vomissements, dyspepsies, tachycardie, diminution de l’appétit, céphalées, vertiges, hyperhidroses, injectables, apparition possible de nodule au site d’injection (Bydureon), pancréatite aiguë grave, hypoglycémies légères , stt si en association avec une sulfonylurée C. I. : insuffisance rénale Molécules : (Exenatide : Byetta®, Lyraglutide : Victoza®, Exenatide LP : Bydureon®, Dulaglutide : Trulicity®) Interaction possible avec la warfarine Inconvénients: Coût Elevé

8. LES INHIBITEURS DU COTRANSPORTEUR SODIUM-GLUCOSE TYPE 2( SGLT-2) OU GLIFLOZINES Le rein joue un rôle dans l’homéostasie glycémique et constitue une nouvelle cible pour les traitements pharmacologiques. C’est par sa capacité à éliminer le glucose dans les urines en cas d’hyperglycémie qu’il régule cet équilibre. Cette réabsorption dépend de cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (SGLT 2) qui peuvent être bloqués par des inhibiteurs sélectifs Mécanisme d’action : ↓du seuil rénal de réabsorption du glucose, ↑de la glucosurie (Elimination du glucose par voie rénale, indépendamment de l’insuline) par blocage du SGLT 2

8. LES INHIBITEURS DU COTRANSPORTEUR SODIUM-GLUCOSE TYPE 2( SGLT-2) OU GLIFLOZINES Indication : Initiation précoce chez les patients à haut risque cardiovasculaire, en mono, bi et en polythérapie y compris chez les patients insulino-traités, patients avec risques d’hypoglycémies Avantage : prise unique, perte de poids de 3 kg en moyenne, pas d’hypoglycémie, diminue risque+mortalité CV, pas de nécessité de titration E. S. : infection génitales urinaires (risque de balanite et de vulvovaginite les 2 premières semaines), hypotension, déshydratation, Hypoglycémie, surtout si association à un sulfamidé hypoglycémiant ou à l’insuline. C. I. : Grossesse et allaitement, Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), acidocétose Interaction médicamenteuses : Non indiqué avec diurétique de l’anse (bumetanide(Burinex®) et Furosemide (Lasilix®)) Molécules : (Cabagliflozine : Invokana®, Dapagliflozine : Forxiga®, Empagliflozine: Jardiance®) , Empagliflozine + metformine (5/850 mg): Sinjardy®, Dapagliflozine 5 mg+metformine , Hcl 850 mg : Xigduo® Coût elevé

8. SGLT 2 Les inhibiteurs du cotransporteur du glucose SGLT 2 rénal: une nouvelle classe thérapeutique dans le diabète de type 2

9. L’INSULINE OU ANALOGUES AVEC ADMINISTRATION PARENTÉRALE (INSULINE ASPARTATE, DÉTÉMIR, GLARGINE, HUMAINE, LISPRO, PORCINE) si l’administration d’ADO est le premier choix, insulinothérapie reste une des options thérapeutiques si le contrôle glycémique n’était pas atteint. Débuter une insulino‐thérapie lorsque les modifications hygiéno‐diététiques et traitement par ADO ne suffisent pas à maintenir des glycémies dans les valeurs cibles, sans attendre une détérioration majeure du contrôle glycémique ou le développement de complications avec atteintes d’organes. La présence d’un diabète inaugural symptomatique (polyurie, polydipsie, asthénie et amaigrissement) avec acétonurie, glycosurie et CO₂ total ≤ 20 mmol/l (sang veineux) exige l’introduction d’insuline sans délai. Maintien de la Metformine en association avec l’insulino‐thérapie, si obésité.

QUAND ENVISAGER UNE INSULINOTHÉRAPIE A. En traitement “chronique” Indication : ØDM 2 non contrôlé par ADO Ødiabète inaugural symptomatique Ødécompensation diabétique hyperosmolaire Ødécompensation diabétique acido‐cétosique Øhyperglycémie avec cétonurie EII : hypoglycémie, prise pondérale, lipodystrophies aux points d’injection B. Dans certaines situations particulières (“aigues”) ü Intervention chirurgicale ü Infections graves ü Infarctus du myocarde ü Aggravation importante des phénomènes dégénératifs

INSULINOTHÉRAPIE Modalités d’introduction : ØDébuter avec insuline lente environ 0. 2 à 0. 3 U/kg/jour si insuline lente : 1 x/j (en général au coucher) si insuline intermédiaire : 2 x/j (2/3 le matin‐ 1/3 le soir) ØAvec contrôles rapprochés et à adapter rapidement ØCs 1 x/sem si possible au début, sinon tél pour contrôle Glycémie ØAugmentation Insuline de 2 Ui/3 j jusqu’à satisfaction

INSULINO-THÉRAPIE schéma basal-prandial schéma classique

INSULINOTHÉRAPIE : CONSEIL PHARMACEUTIQUES… Maintien de la Metformine en association avec l’insulino‐thérapie, si obésité. Site d’injection sous‐cutanée : région abdominale (site d’absorption rapide), cuisse (site d’absorption plus lent) Avantage : effet hypoglycémiant puissant, supérieur aux ADO Principe des combinaisons médicamenteuses : Association des substances ↑sensibilité à l’insuline (biguanides) à des substances insulino‐sécrétrices (sulfonylurées, glinides), ou l’association de certains ADO avec l’insuline Associations fréquentes : Insulinothérapie pour la nuit (diminution de la gluconéogenèse hépatique) avec un traitement oral pour la journée, ou une insulinothérapie biquotidienne (matin et soir) associée au traitement de metformine, avec comme bénéfice de diminuer les doses d’insuline surtout la nuit, et d’obtenir ainsi une diminution de la prise pondérale. Il est possible d’associer l’insuline basale aux médicaments insulinosecrétagogues (p. ex. sulfamidés hypoglycémiants) : Si insuline basale pas de mise en suspend de ces traitements. Par contre, si schéma intensifié( insulinothérapie basal‐bolus) est introduit: arrêter secrétatagogues.

ALGORITHME DE TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 2

PRISE EN CHARGE DES HYPERGLYCÉMIES Pathogénie : Diabète de type 1 : destruction progressive des cellules β traitement : ü insulinothérapie substitutive ü greffe reins-pancréas ü greffe d’îlots ? Diabète de type 2 insulino-resistance périphérique associé au syndrôme métabolique; facteurs génétiques, apparaît souvent > 40 ans traitement : ü mesures hygiéno-diététiques ü hypoglycémiants oraux ü insuline en dernier recours

HYPOGLYCÉMIE HYPO: Définition : glycémie <2. 8 m. M ou 50 mg/dl coma si glycémie < 1 mmol/L => décès Causes : - excès d’insuline, insuffisance de cortisol - exercice - iatrogène (sulfamidés hypoglycémiants, insulinothérapie) - Maladies intercurrentes

HYPOGLYCÉMIE Traitement: Hypoglycémie avec perte de conscience (Médecin) : Conseils de prévention doivent être donnés par le pharmacien !!!!!!! - 0. 5 -1 mg glucagon IM ou SC T 1/2 = 3 -6 minutes Equivalents de 15 g de glucose : Effets secondaires : nausées, vomissements - 10 -15 g glucose IV : sol. hypertonique (4 g /10 ml) Effets secondaires : irritation-douleur veineuse Hypoglycémie sans perte de conscience : - glucose per os (attention aux fausses déglutitions) sucres oraux (10 -20 g glucose) le patient o o o 4 morceaux de sucre 2 cuillères à café de miel 2 cuillères à soupe de sirop 2 dl de jus de fruit 1, 5 dl de boisson sucrée 4 morceaux de sucre de raisin

MAUVAIS CONTRÔLE: POURQUOI? QUE FAIRE? ØDiscuter avec le patient pour comprendre et trouver une solution CAUSES POTENTIELLES o. Education du patient: insuffisante ou inappropriée o. Régime non-suivi o. Mauvaise compliance o. Thérapie inappropriée: choix du médicament, doses, interactions médicamenteuses …

CAUSES POTENTIELLES DU MAUVAIS CONTRÔLE … CAUSES POTENTIELLES (suite) o. Changement dans le mode de vie du patient: p ex exercice, alimentation, … o↑besoins en insuline: infection, maladie intercurrente, chirurgie, puberté, grossesse o. Diabétique de type 1: résistance à l’insuline o Médicaments !!!

PLAN DE SOIN : ANALYSE DE LA COMPLIANCE ET/OU DE LA THÉRAPIE Elaborer un plan de soin , poser des questions , analyser, comprendre, décider avec le patient, proposer une solution… Recher Avez-vous des difficultés à suivre le traitement ? Faire décrire En quoi consiste cette difficulté ? Quand la rencontrezvous ? Reformuler Si je vous ai bien compris… Analyser A votre avis, qu’est-ce qui fait que vous rencontrez cette difficulté ? Elaborer une stratégie Qu’est ce qui pourrait faire que cela se passe mieux demain ? Vous sentez-vous capable, dès demain, de… ? Evaluer La prochaine fois, nous verrons si vous avez pu… Téléphonez-moi pour…

MÉDICAMENTS“PERTURBATEURS” DE LA REGULATIN GLYCEMIQUE 1. Médicaments qui peuvent ↑ la glycémie: Glucocorticoïdes Neuroleptiques(clozapine, olanzapine, …) (+ antidépresseurs? ) Inhibiteurs de protéase (HIV) Immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus Thiazides, β-bloquants, oestrogènes (doses élevées), sympathomimétiques, sirops à base de glucose statines? 2. Médicaments qui peuvent ↓ la glycémie Insuline, sulfonylurées Salicylés β-bloquants (+ masquent les symptômes d’hypoglycémie) Alcool

PRISE D’ANTIDIABÉTIQUES PENDANT LE RAMADAN v. Conseiller aux patients diabétiques de ne pas jeuner. o Le jeûne à déconseiller si patients avec diabète de type 1, diabète instable ou mal contrôlé , chez les femmes enceintes atteintes de diabète o. Patients diabétiques de type 1 ou de type 2 insulinotraités: adapter la dose (insuline basale et préprandiale), (auto)contrôle régulier de la glycémie, passer éventuellement a un autre type d’insuline, en concertation avec un endocrinologue !!!!! o. Privilégier la metformine comme traitement oral Risque d’hypoglycémie minime. La prise trois fois par jour peut être remplacée par une prise de deux fois par jour si jeûne. o. Eviter les sulfamidés hypoglycémiants et les glinides : risque élevé d’hypoglycémie ! si utilisation diminuer temporairement la dose de moitie. o. Glitazones, gliptines et incrétinomimétiques : associés a un faible risque d’hypoglycemie pas d’adaptation de dose particulière o. Les gliflozines ne sont pas recommandees, vu l’experience encore plus limitee chez les personnes qui jeunent et le risque de deshydratation et d’acidocetose, pas de recul suffisant

EXERCICE 2 E EDITION) (PHARMACOLOGIE A L’OFFICINE, P. POUCHERET, 2. Plan de soin Pharmaceutiques 1. QUIDAM Qui : Femme , 62 ans Problème médical: Où : Pharmacie de ville Problème Pharmaceutique: Pourquoi ? Recher des médicaments pour son traitement Objectifs recherchés: Ordonnance : Solutions possibles: R/ 1) Amarel 2 mg , 1 co 2 x/j 2) Butazolidine 100 mg , 2 co matin et soir Ne pas 3)Propanolol LP 160 mg , 1 co le matin substituer Ne pas 4) Prozac 20 mg gélules, 1 gélule le matin substituer Solutions retenues : Intervention à effectuer : Suivi :

R/ 1) Amarel 2 mg , 1 co 2 x/j 2) Butazolidine 100 mg , 2 co matin et soir 3) Propanolol LP 160 mg , 1 co le matin 4) Prozac 20 mg gélules, 1 gélule le matin EXERCICE 2. Plan de soin Pharmaceutiques Problème médical Patiente diabétique de type 2(1) 2. Plan de soin Pharmaceutiques Problème médical: Diabète T 2 avec comorbidités Trouble inflammatoire (2) Problème Pharmaceutique: Interactions médicamenteuses Trouble cardiovasculaire (3) Objectifs recherchés: Dépression (4) Solutions possibles: Solutions retenues : Intervention à effectuer : Suivi :

EXERCICE, SUITE ET FIN Glimépiride : sulfamidé hypoglycémiant –> ↑insulinosécrétion par fermeture des canaux potassiques des cellules β ; T 1/2 : 5 -8 h ce qui justifie 2 x/j, fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%) si compétition ↑conc plasmatique et donc effet insulino-sécréteur hypo, mal supporté par le cerveau et qui provoquer des lésions irréversibles Butazolidine : Phénybutazone , compétiteur site de liaison potentialisation de l’effet hypoglycémiant Prozac : Fluoxétine , antidépresseur , inhibiteur sélectif de la recapture neuronale de la sérotonine et coe d’autre IRSS HYPOS chez lez diabétiques ; métabolisme via le 2 D 6 Propanolol : β-bloquant, sans activité intrinsèque, non cardiosélectif, lipophile, métabolisé par le 2 D 6. Compétition avec la fluoxétine au niveau du 2 D 6 CONC. plasmatique et son effet ; β-bloquant lipophile est CI chez patient déprimé car en ↓ la transmission noradrénergique centrale, au service de l’humeur déclencher ou aggraver une dépression !!! Ordonnance : risque d’hypos que propanolol va empêcher de corriger. Lors d’une hypo, et aux fins de sa correction, la médullosurrénale libère de l’adrénaline, qui va stimuler les récepteurs β-adrénergiques des hépatocytes glycogénolyse, avec relargage de glucose dans la circulation générale. Sous l’influence d’un β-bloquant, cette correction ne se fait pas et l’hypo persiste et voire s’aggrave, la tachycardie aussi est masquée tout coe d’autres signes d’hypoglycémie.

CONTENU Presentation Bibliographies Réalisation Notes et références

RÉALISATIO N Sam Pefoura , Pharmacien Libéral Cayenne (Guyane Française)

1. Pharmacothérapie du diabète, Pr. Anne Spinnewine, Pr. Paul M. Tulkens, Université Catholique de Louvain, Unité de pharmacologie [2005 -2014] 2. Système endocriniens – 8. Pancréas endocrine ; Pr J. C. Jonas; Pr Van Bambeke, Université Catholique de Louvain 3. Prise en charge thérapeutique du diabète de type 2; Dr O. Braillard , service de médecine de premier recours, HUG 4. Les nouveaux antidiabétiques oraux ; Pr Dr méd. Jacques Philippe , Genève 5. Site OMS , diabète Aide mémoire, consultation janvier/fevrier 2018 6. HAS, site consulté en mars 2018 7. Pharmacologie à l’officine ; P. Poucheret & J. Costentin 8. Les Inhibiteurs du cotransporteur du glucose SGLT 2 rénal : Une nouvelle classe thérapeutique dans le diabète de type 2. Edith Sepulchre, Régis P. Radermercker 9, Interactions médicamenteuses aves le cytochromes P 450; Dr Pascal Bonnabry, Ph. D, Pharmacien chef, Hôpitaux Universitaires de Genève 10. Folia pharmacotherapeutica, Vol. 40 Mai 2013 11. CBIP online consultation, fevrier 2018 12. National Institue for Clinical Excellence. Management of type 2 diabetes -2017 /www. nice. org. uk 13. BMJ Open Diabetes Research and care, consultation online via www. nice. org. uk 14. Folia pharmacotherapeutica, N° 43, Avril 2016 --- www. cbip. be BIBLIOGRAPHIE

Pharmacothérapie du diabète, FARM 22 (Pharmacothérapie) Pr Anne Spinnewine 15/12/2005, cours modifié par Paul Tulkens avec ajout suite recherche personnelle TRAVAUX CITÉS