KSENOBYOTKLER Terimler Ksenobiyotikler Besin amal doal bileikler dnda

KSENOBİYOTİKLER

Terimler • Ksenobiyotikler: Besin amaçlı doğal bileşikler dışında, çeşitli yollardan vücuda giren maddeler. • Ksenos: Yun. Vücuda yabancı. • Biyotransformasyon: Ksenobiyotiklerin çeşitli enzimlerin etkisi ile vücutta uğradığı kimyasal değişiklikler. • Biyoaktivasyon: Biyotransformasyon sırasında bazı ksenobiyotiklerin biyolojik olarak daha etkin veya toksik bileşiklere dönüşmesi. • Biyoinaktivasyon: Biyotransformasyon sırasında bazı ksenobiyotiklerin biyolojik etkisiz bileşiklere dönüşmesi.

Ksenobiyotiklerin türleri, vücuda giriş yolları ve vücuttaki değişim biçimleri Ksenobiyotik türleri Vücuda giriş yolları Değişim şekilleri İlaçlar ve kozmetikler GIS yoluyla (oral) Spontan değişim Katkı maddeleri, renklendirici ve tatlandırıcılar GIS yoluyla İnhalasyon Değişmeden atılım İnsektisidler ve fungisid artıkları Deriden emilim Biyotransformasyon Endüstriyel kimyasallar ve atıklar Parenteral enjeksiyon (i. m. , i. v. , s. c. ) Biyotransformasyon Bakteriyel ve bitkisel maddeler GIS yoluyla, deriden emilim, inhalasyon Biyotransformasyon

Ksenobiyotikler 1. Suda çözünür ksenobiyotikler: – İdrar ve safra yolu ile kolayca atılabilirler Ör: Penicillin grubu 2. Lipofilik ksenobiyotikler – Kolayca vücuttan atılamazlar – Adipoz doku ve lipidden zengin yapılarda birikirler (Bazı tarım ilaçları -DDT)

• Bu nedenle, lipofilik ksenobiyotikler, idrar ve safra yolu ile atılabilecek suda çözünür bileşiklere dönüştürülür. • Bu işleme ksenobiyotik metabolizması denir ve ksenobiyotik metabolizmasında temel organ karaciğerdir.

Faz I reaksiyonları • Faz I reaksiyonlar ksenobiyotiğin hem kimyasal yapısında, hem de biyolojik etkisinde değişikliğe yol açar: – Oksidasyon: Büyük bir kısmı karaciğer parankim hücrelerinin mikrozomal enzimleri tarafından gerçekleştirilir. – İndirgenme: Oksidasyon reaksiyonlarına göre daha az gerçekleşir. Aldehitlerin alkole dönüşmesi, azo grubunun aminlere dönüşmesi, nitro grubunun hidroksilaminlere dönüşmesi – Kopma: Ksenobiyotiğin bir grubunun koparılması ya da iki parçaya bölünme. Hidroliz, O-dealkilasyon, N-dealkilasyon

Faz I Reaksiyonları Oksidasyon reaksiyonları • • Faz I reaksiyonlarında en önemli reaksiyon tipi hidroksilasyondur. Bu reaksiyonlar monooksijenaz reaksiyonları olup elektron taşıyıcısı olarak sitokrom p-450 enzimini gerektirir.

Sitokrom P 450 enzimleri; • Membran-bağımlı • İlaç, kimyasal ve karsinogenlerin NADPH bağımlı oksidasyonunu katalizleyen • Hem içeren oksidazlar • Prokaryotlardan yüksek ökaryotlara kadar tüm canlılarda bulunurlar.

• • • Sitokrom p-450 türlerinin 150 izoformu vardır. 500 den fazla Sitokrom P 450 geni tanımlanmıştır. Sitokromlar insan dokusunda 18 aile ve 43 alt aile olarak expresse edilmektedir. – – – Sitokrom P 4501 A 1, 1 A 2 Sitokrom P 4502 A 6, A 7, B 6, C 8, C 9, C 18, C 19 Sitokrom P 450 D 6, E 1, F 1, J 2 Sitokrom P 4503 A 4, 3 A 5, 3 A 7 Sitokrom P 4504 A 4, 4 A 9, 4 B 1, 4 F 2, 4 F 3 Sitokrom P 4507 Sitokrom P 45011 A 1, 11 B 2, Sitokrom P 45017 Sitokrom P 45019 Sitokrom P 45021 A 2 Sitokrom P 45027

Sitokrom P 450 enzimleri 2 genel sınıfa ayrılır Steridogenik Sitokrom P 450 Enzimleri (Mitokondri) Steroid Safra asitleri Kolesterol Prostaglandin Ksenobiyotik Sitokrom P 450 Enzimleri (ER) Toksin Karsinogen İlaç Mutagen

• Sitokrom P 450 enzimleri uyarılabilir (indüklenebilir) enzimlerdir. • Uyarılmaları durumunda ilaçların inaktivasyon ve atılım hızında artışa veya etkinliklerinde değişikliğe yol açar. • Örnek: – Fenobarbital antiepileptik bir ilaçtır. – Fenobarbital P 450 sistemini uyarır ve birkaç gün içinde endoplazmik retikulum hipertrofiye uğrar. – Tedavi etkinliğinin artırılması için ilaç dozu artırılır. – Bu etki P 450 m. RNA transkripsiyonunda artış ve katabolizmasında azalışa bağlıdır. – Fenobarbitalle birlikte kullanılan ikinci bir ilaç varsa bu yüzden dozunun artırılması gerekir.

• Sitokrom izoformlarının büyük çoğunluğu bir oksijen atomunu substrata ekleyen karışık işlevli monooksijenazlardır.

Sitokrom P 450 Transport Sistemleri • Endoplazmik retikulumda NADPH-sitokrom P 450 redüktaz: Yapısında FAD ve FMN bulunur. FAD elektron giriş ve FMN çıkış yeridir. • Mitokondride NADPH-adrenodoksin redüktaz: Yalnızca FAD bulunur.

Sitokrom P 450 sistemi reaksiyonları

Sitokrom P 450: Sentez yeri • Primer olarak karaciğer • Düşük konsantrasyonlarda kalp, gastrointestinal boşluk, böbrek, akciğer gibi ekstrahepatik dokular • Vasküler düz kas ve endotel hücrelerinde (vasküler homeostasis)

İndirgenme reaksiyonları Bu reaksiyonlarda NADPH ile birlikte FADH 2 ve diğer flavinler görev alır. a) Aldehitlerin alkollere dönüşümü: Örnek olarak sedatif ve hipnotik ilaç kloralhidratın etkin şekil olan trikloretanole dönüşümü gösterilebilir. CCl 3 -CHO CCl 3 -CH 3 -OH b) Azo (N=N) grubunun aminlere dönüşümü: prontosilinin sülfonamide dönüşümü. R-N=N-R’ R-NH-NH-R’ R-NH 2 + R’-NH 2 c) Nitro grubunun hidroksilamin veya amin grubuna dönüşümü: kloramfenikolün nitro grubu amine dönüşerek inaktivasyona yol açar. R-NO 2 R-NO R-NH-OH R-NH 2

Kopma reaksiyonları a) Hidroliz: Esterazlar esterleri hidroliz ederek inaktif hale getirir. Örneğin antiaritmik prokain PABA ve dietilaminoetanole hidroliz edilir. R-CO-O-R’ R-CO-OH + R’-OH R-CO-NH-R’ R-CO-OH + R’-NH 2 b) Dekarboksillenme: dekarboksilazlar tarafından aminlere dönüşüm olur. c) Glikozidlerin hidrolizi: glikozidazlar etili olur d) O-dealkilasyon ve N-dealkilasyon.

Faz II Reaksiyonları • Faz II reaksiyonları ile, faz I reaksiyonları sonucunda hidroksile olmuş ksenobiyotikler; • Glukuronik asit, Sulfat, Asetat, Glutatyon gibi moleküller ile konjugasyona uğrarlar ve bu da onları suda çözünür kılar ve sonuçta idrar ve safra ile atılırlar. 1. Glukuronidasyon (Glukuronik asit ile konjugasyon) 2. Glutatyon ile konjugasyon 3. Metilasyon 4. Asetilasyon 5. Sulfatasyon

Glukuronidasyon • • • Ksenobiyotiklerin glukuronidasyonu bilirubine benzer. UDP-glukuronik asit glukuronil donorüdür. Karsinojen olan fluoren, anilin, benzoik asit, steroidler ve bir çok moleküller glukuronatlar şeklinde atılıma uğrarlar. Glukuronik asit bu bileşiklerin oksijen, azot ve kükürt gruplarına bağlanır.

GST Ksenobiyotik- GSH ksenobiyotik-S-G • • Bu reaksiyonları katalizleyen Enzimler Glutatyon S-Transferaz (GSTT 1, GSTM 1, GSTP 1, …) lardır Karaciğerde yüksek oranda, diğer dokularda düşük oranda bulunurlar.

H 2 O 2 biriktiği zaman, hemoglobinin methemoglobine oksidasyon hızı artmakta ve sonuçta eritrositlerin yaşam süresi kısalmaktadır. Doku hasarı Met. Hb 2 O 2 - +2 H SOD NADP H 2 O 2 NADPH + H+ Redük GSH te Redüktaz GULUTATYON Peroksidaz GSSG okside H 2 O

Asetilasyon ve Metilasyon Ksenobiyotik + Asetil co. A Asetil-ksenobiyotik Ko A • Bu reaksiyonlar özellikle karaciğer başta olmak üzere bir çok dokuların sitozollerinde bulunan asetiltransferazlar (NAT 1, NAT 2) tarafından katalizlenir. • Örnek: Sulfonamidler ve tüberküloz tedavisinde kullanılan izoniazid asetilasyona uğrayarak vücuttan atılır.

• Ksenobiyotiklerin bir kısmı da, metil donorü olarak S-Adenozil metiyonin kullananarak metiltransferazlar (MT) ile metilasyona uğrarlar

Sulfasyon (Sulfat ile konjugasyon) • Alkol, aril aminler, fenoller sulfatlanarak vücuttan atılırlar. • Bunlar, steroid, glikozaminoglikanlar, glikoproteinler, glikolipidler gibi diğer biyolojik sulfasyon reaksiyonlarında olduğu gibi sulfat donorü olarak Adenozin 3’ fosfat 5’ fosfosülfat (PAPS) (Aktif sülfat) kullanır

Sulfatasyon Reaksiyonları

Ksenobiyotikleri metabolize eden enzim aktivitelerini etkileyen faktörler: 1. Türler arasında fark vardır. Bir tür için toksik ve karsinojen olan bir bileşik başka bir tür için olmayabilir. 2. Genetik faktörler (GST, NAT, Sitokrom P 450 mutasyonlar ve polimorfizm) 3. Yaş ve cinsiyet 4. Bireylerin indükleyici kullanıp kullanmaması Ör, fenobarbital

ÖZET • Ksenobiyotikler ilaç, gıda katkıları ve çevresel kirlilikler gibi çok sayıda belirlenmiş vücuda yabancı bileşiklerdir. • İki fazda metabolize edilirler: – Başlıca faz 1 reaksiyonu monooksijenazlar tarafından katalizlenen hidroksilasyondur. – Faz 2’de hidroksile bileşik suda çözünen glukuronik asit, sülfat ve glutatyon gibi bileşiklerle konjuge edilir.

ÖZET • Sitokrom P 450’ler moleküler oksijenden bir oksijen atomunu moleküle katarlar. • NADPH ve NADPH-sitokrom P 450 redüktaz kompleks reaksiyon mekanizmasına katılır. • Tüm Sitokrom P 450’ler hemoproteindir ve geniş substrat özgüllüğüne sahiptir. Bilinen en çok yönlü katalisttir. • Genellikle endoplazmik retikulumda yerleşiktir ve indüklenebilirdir. • Mitokondriyal Sitokrom P 450 kolesterol ve steroid biyosentezinde görev alır.

ÖZET • Faz 2 reaksiyonları glukuroniltransferazlar, sulfotransferazlar, glutatyon-S-transferazlar gibi enzimlerle katalizlenir. Bunlar sırasıyla UDP-glukuronik asit, PAPS ve glutatyonu kullanır. • Ksenobiyotikler farmakolojik yanıt, toksisite, immunolojik yanıt ve kanser gibi çeşitli biyolojik etkilere yol açabilir.