KRONK NFLAMASYON nflamasyon doku hasar ve onarm srecinin

KRONİK İNFLAMASYON

• İnflamasyon, doku hasarı ve onarım sürecinin birlikte ilerlediği uzamış inflamasyon (hafta- ay) – Viral enfeksiyonlar – Kronik enfeksiyonlar – Persistan hasar – Otoimmün hastalıklar

KRONİK İNFLAMASYON – Akut inflamasyonu takip edebilir – Sıklıkla sinsi, düşük dereceli, asemptomatik yanıt şeklinde başlar. (Romatoid artrit, ateroskleroz, tuberküloz, pulmoner fibrozis gibi hastalıklarda doku hasarının temelini oluşturur)

Kronik İnflamasyon Nedenleri • Bazı mikroorganizmalarla gelişen dirençli infeksiyonlar: Mycobacterium tuberculosis Tüberküloz Trepanema pallidum Sifiliz Mantar enfeksiyonları, virüsler, parazitler Düşük toksisite, gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonlarını uyarır. İnflamatuar cevap, granülomatöz reaksiyon denilen spesifik bir inflamasyon şeklini alabilir. • Ekzojen-endojen potansiyel toksik ajanlara uzun süreli maruz kalma Silika: Silikozis Aterosklerozis: Toksik plazma lipidleri indükler (arter duvarının kronik inflamatuar reaksiyonu)

Kronik İnflamasyon Nedenleri • Immunite ilişkili inflamatuar hastalıklar Aşırı veya uygunsuz şekilde immun sistemin uyarılması kronik inflamasyonu uyarır – Otoimmun hastalıklar: Kişinin kendi dokularına karşı (otoantijen) immun reaksiyon gelişmesi ile kronik doku hasarı ve inflamasyon tetiklenir (Romatoid artrit, Multipl skleroz vs. ) – İnflamatuar barsak hastalıklarında olduğu gibi mikroorganizmaya karşı kontrolsüz immun reaksiyon – Allerjik hastalıklar (bronşial astma) Tekrarlayan inflamasyon ataklarıMikst tip (akut ve kronik) inflamasyon görülür. İleri evrede fibrozis baskındır.

MORFOLOJİK ÖZELLİKLER • Mononükleer hücre infiltrasyonu (Makrofaj, lenfosit, plazma hücresi) • Doku hasarı (inflamatuar hücreler, inatçı mikroorganizma) • Anjiogenez (Yeni damar oluşumu) • Fibrozis (skar: bağ dokusu gelişimi)

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ MAKROFAJ, MONOSİTLER • Mononükleer fagositik sistemin (RES: Retiküloendotelyal sistem) elemanı ve kronik inflamasyonun en önemli hücreleri • MN fagositler, kemik iliğinde ortak bir prekürsörden köken alır. • Monositler, kandan dokuya geçerken makrofaja diferansiye olurlar (Monositlerin yarı ömrü 1 gün, makrofajların birkaç ay veya yıl) SSS- Mikroglia Karaciğer- Kupffer Hücre Akciğer- Alveoler makrofaj Kemik iliği- Osteoklast Lenf nodülü- Sinüs histiyositleri

AKTİVE MAKROFAJ Büyüme, diferansiasyon faktörleri Adezyon molekülleri Sitokinler Hücresel etkileşimler n ia s an er f di o sy Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, pg 79

• Monositlerin damar dışına çıkışı yine adezyon molekülleri, kemotaktik veya diğer aktive edici özellikleri olan kimyasal mediatörler yoluyla olur.

• Makrofaj aktivasyonu 2 yolla olur. KLASİK YOL (M 1) Bakteriyel endotoksinler (TLR) Sitokinler (IFN ) Yabancı maddeler İNFLAMASYON ROS, NO, lizozomal enzim üretimi ile mikrobisidal etki, fagositoz Sitokin, kemokin salınımı ALTERNATİF YOL (M 2) T lenfosit kaynaklı sitokinlerle (IL 4, IL 13) uyarılır. DOKU ONARIMI VE FİBROZİS Fibroblast aktivasyonu, kollagen sentezi, anjiogenez ANTİ-İNFLAMATUAR ETKİ IL 10 ve TGF

Aktive makrofajların rolleri Aktive makrofajda, -Hücre boyutları -Lizozomal enzim içeriği -Fagositoz ve öldürme yeteneği IL-4 Sonuçta Mikroorganizmaları elimine etmeye, Onarım sürecini başlatmaya yönelik aktivite gösterirler. Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, pg 80

• Kısa süreli inflamasyonda eğer irritan ortadan kaldırılabilirse, makrofajlar hızlı bir şekilde ortadan kaybolur (ölürler veya lenfatikler aracılığıyla lenf nodüllerine girerler) • Uzun süreli kronik inflamasyonlarda makrofajların ortamda sayısının artması ve daha uzun kalması söz konusudur. – Dolaşımdaki monositlerin inflamasyon alanına toplanmasının sağlanması (adezyon molekülleri, kemotaktik ajanlar) – Makrofajların lokal proliferasyonu – Makrofajların immobilizasyonu

Makrofajların Dolaşımı ve İnflamasyon Odağına Toplanması Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, pg 81

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ LENFOSİTLER B LENFOSİTLER T LENFOSİTLER Y CD 4 Ig T CD 8 h T s Y Y Y Ig Y Y Plazma Hücreleri Sitokinler

MAKROFAJ LENFOSİT İLETİŞİMİ İnflamasyonda immun sistem rol oynuyorsa reaksiyon şiddetli ve kronik olma eğilimi gösterir. Robbins pathological basis of disease, 9 th edit, pg 97

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ • Plazma hücreleri: AKTİVE B LENFOSİTLER PLAZMA HÜCRELERİ ANTİKOR ÜRETİR. • Israrlı olan yabancı veya otoantijenlere karşı • Değişikliğe uğramış doku komponentlerine karşı

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ EOZİNOFİLLER Ig. E ilişkili immun reaksiyonlarda ve parazitik enfeksiyonlarda eozinofiller yoğundur. Eotaksin (kemokin) ile inflamasyon odağına göçü hızlanır. CCR-3 eotaksin reseptörü (sadece eozinofillerde bulunur) ile eotaksin bağlanması sonucu aktive olurlar. Eozinofil granülleri : Major basic protein • Parazitlere karşı toksik olan katyonik proteindir • Epitel hücrelerin parçalanmasına da neden olur (immun reaksiyonlarda- allerji, doku hasarına katkıda bulunur)

Robbins pathological basis of disease, 9 th edit, pg 97

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ MAST HÜCRELERİ: Akut ve kronik inflamasyonda rol oynar. Ig. E Fc kısımlarıyla bağlanabilen reseptörler içerirler. Bu Ig. E ile bağlanma olduğunda mast hücre degranülasyonu gerçekleşir. (Histamin, Prostoglandinler) 1 - Anaflaktik- Allerjik reaksiyonlar 2 - Parazitik enfeksiyonlar

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ NÖTROFİL LÖKOSİTLER KRONİK İNFLAMASYON ODAĞINDA BULUNUR MU? ? ?

KRONİK İNFLAMASYON ODAĞINDA • Aktive makrofajlar ve T lenfositlerden salgılanan mediatörler • Nekrotik hücre artıkları • Mikroorganizmanın persistan olması NÖTROFİL LÖKOSİTLERİN ORTAMA GÖÇÜ KRONİK AKTİF İNFLAMASYON • Kemiğin kronik bakteriyel enfeksiyonunda (osteomyelit), nötrofilik eksuda aylarca görülür. • Akciğerdeki sigara veya diğer irritanlara bağlı kronik hasarda da nötrofiller önemlidir.

GRANÜLOMATÖZ İNFLAMASYON • Kronik inflamasyonun farklı bir paterni • Enfeksiyoz / Non-enfeksiyöz durumlarda ortaya çıkar 1. Tek bir makrofajın fagosite etmekte güçlük çektiği, sindirilmesi zor olan maddelerle karşılaşıldığında, 2. Mikroorganizmaya karşı T lenfositlerin rol aldığı bir immun reaksiyon (gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonu= tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu) geliştiğinde granulomatöz inflamasyon uyarılır.

GRANULOMATÖZ İNFLAMASYON NEDENLERİ: • • • • İNFEKSİYON ETKENLERİ Mycobacterium tuberculosis ve diğer mycobacteria infeksiyonları Sarkoidozis Trepanoma pallidum (Sifiliz) Bartonella hensae (Kedi tırmığı=Cat scratch hastalığı) Brucella (brusellozis) Mantar infeksiyonları BAZI TOKSİK MADDELER Çözülemeyen maddeler Silika (silikozis) Lipidler (Aterosklerozis) YABANCI CİSİMLER Yabancı cisim granülomu

GRANÜLOMATÖZ İNFLAMASYON Aktive olmuş, şekil olarak epitel hücresine benzer (epitelioid) görünüm almış makrofajların hakim olduğu, çevresini mononukleer lökositlerin (lenfositler baskın, bazen plazma hücreleri görülür) sardığı kronik inflamatuar reaksiyon

Granulom odağında bulunabilecek hücreler ve değişiklikler; • Epitelioid histiyositler • Dev hücreler • Lenfositler • Lökositler • Nekroz • Apoptotik hücre artıkları

NEKROTİZAN GRANULOM

NON-NEKROTİZAN GRANULOM

GRANÜLOM TİPLERİ PATOGENEZLERİNE GÖRE 1 - İmmün granülomlar: Hücresel immün yanıt oluşturabilen mikroorganizmalar veya sindirilmesi güç olan maddeler 2 - Non-immün granülomlar Dikiş materyali Talk Çeşitli sentetik lifler

İMMUN GRANULOM OLUŞUMU Yabancı ajan makrofajlar tarafından fagosite edilir ve çeşitli işlemlerden sonra peptidler şeklinde antijen spesifik T lenfositlere sunulur. T LENFOSİTLER IL 2 DİĞER T HÜCRELERİ UYARILIR. IFN MAKROFAJLARIN AKTİVASYONU Epitelioid hücreler ve multinükleer dev hücreye transformasyon

Tüberkül = Mycobacterium tuberkülozis infeksiyonu sonucu oluşan, ortasında kazeifikasyon nekrozu bulunan granülom

KAZEİFİKASYON NEKROZU : Özel bir koagülasyon nekrozu Kazeöz terimi nekrozun makroskobik olarak beyaz renkli ve kesilmiş, kazeini çökmüş süte benzer görülmesi Hasarlanmış ve nekroza uğramış hücrelerin protein artıkları

Barsakta Parazit

Kronik sütür materyali

İnflamasyonun Sistemik Etkileri AKUT FAZ YANITI = SİSTEMİK İNFLAMATUAR YANIT SENDROMU (SIRS) İnflamasyona eşlik eden sistemik değişiklikler (klinik ve patolojik değişiklikler) Özellikle enfeksiyona eşlik eder. BAKTERİYEL ÜRÜNLER (LİPOPOLİSAKKARİT) SİTOKİNLER (TNF, IL 1, IL 6)

Sistemik inflamatuar yanıtta görülen klinik ve patolojik değişiklikler • ATEŞ: Pirojenler hipotalamus PGE 2 sentezi Ekzojen Pirojenler: Bakteri ürünleri (LPS) Endojen Pirojenler: IL-1, TNF Tedavi : Siklooksijenaz enzimi inhibitörleri Non Steroid Anti İnflamatuar İlaçlar ( NSAİİ: aspirin vs. ateş düşürücüler)

Sistemik inflamatuar yanıtta görülen klinik ve patolojik değişiklikler AKUT FAZ PROTEİNLERİ : IL-6, IL-1, TNF uyarısı ile karaciğerden sentezlenen plazma proteinleridir. • C reaktif Protein (CRP) • Fibrinojen • Serum Amiloid A proteini (SAA) İnflamatuar yanıtla birlikte bunların plazma kons. birkaç yüz kat artar.

Sistemik inflamatuar yanıtta görülen klinik ve patolojik değişiklikler AKUT FAZ PROTEİNLERİ : • CRP ve SAA opsonin, komplemanı bağlama • SAA, Apolipoprotein A’nın (yüksek dansiteli lipoprotein partikülleri) yerine geçerek makrofajlar için enerji kaynağı olur. • Fibrinojen, eritrositlere bağlanarak yığın oluşturmasını sağlar. Daha hızlı çökerler ve eritrosit sedimentasyon hızı • Kronik infl. Sekonder amiloidozis

Sistemik inflamatuar yanıtta görülen klinik ve patolojik değişiklikler LÖKOSİTOZ : Lökosit sayısında artış : Kemik iliğinde lökosit öncü hücrelerinin artması ve kana çıkmaları ile lökosit sayısında aşırı yükselme (Lökomoid reaksiyon) (kanda immatür nötrofiller bulunur) Nötrofili Lenfositoz Eozinofili Lökopeni

Sistemik inflamatuar yanıtta görülen klinik ve patolojik değişiklikler DİĞER DEĞİŞİKLİKLER : • Kan dolaşımı: Nabız ve kan basıncı • Üşüme, titreme • Terleme • İştahsızlık • Mental fonksiyonlarda azalma • Halsizlik - Uyku eğilimi

İnflamasyonda Lenfatik Damarların İşlevi - Lenfatik damarlar dokularda çok ince kollabe kapiller damarlar olarak başlar ve merkeze doğru kalınlaşarak lenf nodüllerine açılırlar. - Lenf nodülünde subkapsüler sinüslere drene olurlar. - Lenfatik akışın sadece lenf nodülüne doğru olması için valvler vardır.

İnflamasyonda; 1. Lenf akımı artar ve ödem sıvısı ekstravaskuler boşluktan lenfatiklere olur. Ayrıca lökositler ve hücre artıkları da lenfatik sisteme girebilir. 2. Lenfatik damarlar ve lenf nodülleri infeksiyonların yayılımına engel olma yolunda ikincil bariyerler olarak görev alırlar. Şiddetli zedelenmelerde kimyasal veya mikrobik ajan lenfatik sisteme geçer. - Lenfatikler ile lenf nodüllerine gelen bakteriler sekonder infeksiyonlar oluşturur. Lenfatiklerin tutulumu: Lenfanjit Lenf nodülü tutulumu: Lenfadenit