AKUT NFLAMASYON Dr Duygu Kankaya NFLAMASYON NEDR NFLAMASYONU

AKUT İNFLAMASYON Dr. Duygu Kankaya

İNFLAMASYON NEDİR? İNFLAMASYONU UYARAN SEBEPLER İNFLAMASYONDA GELİŞEN OLAYLAR VASKULER DEĞİŞİKLİKLER HÜCRESEL DEĞİŞİKLİKLER ER i L R TÖ tein İA ro D p E a m M laz re (Hüc /p klı) a n y Ka İNFLAMASYONUN SONLANDIRILMASI VE SONUÇLARI

İNFLAMASYON NEDİR? Hücre hasarlanmasına neden olan sebepler (mikroorganizma, toksinler) ve hasarlanma sonucu ortaya çıkan nekrotik hücre ve dokuların uzaklaştırılmasına yönelik koruyucu cevap o Uygunsuz tetiklenmesi / Kontrolsüz olması durumunda pekçok hastalıkta doku hasarının temelini oluşturur.

İnflamasyon genellikle lokalizedir. Nadiren yaygın bakteriyel enfeksiyon durumunda sistemik olabilir. SEPSİS

İNFLAMASYONU � Enfeksiyonlar- TETİKLEYEN UYARILAR: Mikroorganizma veya mikrobiyal ürünler � Doku nekrozu � Yabancı cisimler Bazı endojen yapılar da çok fazla biriktiğinde zraarlı olabilirÜrat kristalleri → Gut hastalığı Kolesterol kristalleri → Ateroskleroz � İmmünreaksiyonlar Normalde koruyucu olan immün reaksiyonlar zararlı hale gelebilir (Otoimmün hastalıklar, allerjik reaksiyonlar)

İNFLAMASYON AMAÇ: - Hasar yapan etkenleri ortadan kaldırmak - Dokunun eski halini almasını sağlamak AKUT İNFLAMASYON Hızlı (sn, dk içinde) başlar, kısa (saatbirkaç gün) sürer. KRONİK İNFLAMASYON Geç başlayıp, uzun sürer. R E L İL OF R T NÖ Akut inflamasyon kronikleşebilir. L MA ENF KR OSİ OF T AJ LA R Uyarının türüne göre direkt kronik inflamasyon uyarılabilir.

AKUT İNFLAMASYON KRONİK İNFLAMASYON Nötrofil lökositler Lenfosit ve makrofajlar Hızlı başlar (dk’lar içinde), kısa sürer (saatler- birkaç gün) Geç başlar, uzun (haftalar, aylar) sürer. Karakteristik özelliği: Plazma sıvı ve Doku hasarı, vaskuler proteinlerinin, proliferasyon, fibrozis lökositlerin damar dışına çıkışı (eksudasyon), ihtiyaç bölgesinde toplanması

İNFLAMASYONDA ROL ALAN HÜCRESEL VE YAPISAL ELEMANLAR PLAZMA PROTEİ NLERİ Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 51

AKUT İNFLAMASYON HASARLAYICI AJANLA KARŞILAŞILDI ler in Makrofaj Dendritik hücreler Mast hücreleri Sent DOKULARDAKİ FAGOSİTLER TARAFINDAN ELİMİNE ETMEYE ÇALIŞILIR FAGOSİTLER VE KONAK HÜCRELER TARAFINDAN MEDİATÖRLER SALINIR İNFLAMASYON TETİKLENİR. cre ü h l e

MİKROORGANİZMA VE HASARLI HÜCRELERİN TANINMASI Mikroorganizmalar için sellüler reseptörler TOLL- LIKE RESEPTÖRLER Hücre membranı, endozom ve sitoplazmada bulunur Hücre hasarı sensörleri NOD- LIKE RESEPTÖRLER Sitoplazmik reseptörler Hücre hasarı sonucunda ortaya çıkan molekülleri tanır (DNA hasarı sonucu ürik asit birikir, Mitok. hasarı sonucu ATP birikir vs. ) İnflamazom aktivasyonu ile IL 1 salınımı ve inflamasyon uyarılır.

Diğer hücresel reseptörler: Lökosit yüzeyinde antikorların Fc kuyruğu için ve kompleman proteinleri için reseptörler vardır. Dolaşımdaki proteinler Mannoz bağlayıcı lektinler (mikrobiyal şekerleri tanır ve kompleman kaskadının uyarılmasını sağlar) Kollektinler

AKUT İNFLAMASYON VASKULER OLAYLAR HÜCRESEL OLAYLAR KİMYASAL MEDİATÖRLER Hücreler tarafından yapılır Plazma proteinleri kaynaklı

AKUT İNFLAMASYON TEMEL AMAÇ: Savunmada rol oynayan plazma proteinleri ve lökositlerin hasarlanma bölgesinde toplanmasını sağlamak Plazma sıvı ve proteinlerinin damar dışına çıkışı Lökosit göçü (EMİGRASYON) (Temel hücre nötrofiller)

VASKULER OLAYLAR 1. VAZODİLATASYON: (Bazen öncesinde birkaç sn süren geçici bir arteriol vazokonstriksiyonu olur) � Önce arteriyoller, sonra kapillerlerde VD � Kan akımı (Kızarıklık ve ısı artışı) � Histamin ve nitrik oksit gibi mediatörlerin damar düz kasına etkisi 2. DAMAR DUVARINDA GEÇİRGENLİK (=VASKULER PERMEABİLİTE ) � Plazma sıvı ve proteinlerin ekstravaskuler dokulara geçişi (ÖDEM)

Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 52

EKSUDASYON: Plazma sıvısı, proteinleri ve kan hücrelerinin damar dışına çıkması ve interstisyel alan veya vücud boşluklarında toplanması

ÖDEM: Plazma sıvı ve proteinlerinin damar dışına çıkıp, interstisyel alanda toplanması Ø TRANSUDA (İnflamatuar olmayan ödem) Ø EKSUDA (İnflamatuar ödem)

12 mmhg 32 mmhg 25 mmhg Hidrostatik Basınç: Kanın kitlesiyle damar duvarına uyguladığı basınç Kolloid Osmotik Basınç : Plazmadaki proteinlerin sıvı tutma özelliğiyle oluşan basınç Normal damar içi ve dışı sıvı trafiğinin düzenlenmesi Starling yasası: Kanın damarlarda oluşturduğu hidrostatik basınç normalde plazma proteinlerinin osmotik basıncı ile dengelenmektedir. Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 53

12 mmhg 32 mmhg 25 mmhg Normal sıvı trafiğinde pre-kapiller arterioller yoluyla damar içinden dışına doğru sıvı geçişi bulunmaktadır. Bu doku aralığına geçen fazla sıvının bir kısmı lenfatik damarlar, bir kısmı da postkapiller venüller aracılığıyla dolaşım içine geri alınır. Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 53

50 mmhg 30 mmhg 20 mmhg Akut inflamasyonda her iki uçta hidrostatik basınç artar, damar dışına protein sızıntısı nedeniyle osmotik basınç azalır, sonuçta damar dışına hep sıvı çıkar. ÖDEM olur. Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 53

ÖDEM: Ø TRANSUDA (İnflamatuar olmayan ödem) • Hidrostatik basınç - osmotik basınç arası dengesizliklerle oluşur. • Protein içeriği düşük, dansitesi 1012’den az olan sıvı Ø EKSUDA (İnflamatuar ödem) • Hidrostatik basınç - osmotik basınç arası dengesizlik yanısıra vaskuler permeabilite artışı ile damar dışına protein ve hücre çıkışının olduğu ödem • Protein konsantrasyonu ve hücresel artıklardan zengin, dansitesi 1020’den yüksek olan sıvı.

İNFLAMATUAR OLMAYAN ÖDEM Hidrostatik basınç TRANSUDA : Protein içeriği düşük- yoğunluğu <1. 012 Hidrostatik basınç Osmotik basınç

İNFLAMATUAR OLMAYAN ÖDEM Osmotik basınç TRANSUDA : Protein içeriği düşük- yoğunluğu <1. 012 Hidrostatik basınç Osmotik basınç

İNFLAMATUAR ÖDEM Damar geçirgenliğinde EKSUDA : Protein içeriği yüksek, hücreden zengin yoğunluğu >1. 020 Hidrostatik basınç Osmotik basınç

İNFLAMATUAR ÖDEM Damar geçirgenliği ÇOK PÜRÜLAN EKSUDA Protein içeriği çok yüksek, hücreden (lökositler), nekrotik hücre artıkları ve çoğunlukla mikroplardan zengin inflamatuar eksuda Hidrostatik basınç Osmotik basınç

ENDOTEL KASILMASI İLE BOŞLUK OLUŞUMU (EN SIK SEBEP) DİREKT ZEDELENME LÖKOSİTE BAĞIMLI ZEDELENME ARTMIŞ TRANSSİTOZ İNFLAMASYONDA DAMAR GEÇİRGENLİĞİNDE ARTIŞ MEKANİZMALARI Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, page 51

ENDOTEL KASILMASI İLE BOŞLUK OLUŞUMU (EN SIK SEBEP) • Hızlı ve kısa süreli (ANİ GEÇİCİ YANIT) • Venüller • Vazoaktif mediatörler (Histamin, LÖKOSİTEBradikinin, BAĞIMLI Lökotrienler, ZEDELENME Nöropeptid substans P) İNFLAMASYONDA DAMAR GEÇİRGENLİĞİNDE ARTIŞ MEKANİZMALARI Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, page 51

DİREKT ZEDELENME İNFLAMASYONDA DAMAR GEÇİRGENLİĞİNDE ARTIŞ MEKANİZMALARI • Hızlı ve uzun süreli olabilir (ANİ, LÖKOSİTE SÜREKLİ YANIT) BAĞIMLI • Arterioller, kapiller ZEDELENME ve venüller • Bakteriyel litik ARTMIŞ enfeksiyonlar, TRANSSİT OZ toksinler, yanıklar, kimyasallar Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, page 51

LÖKOSİTE BAĞIMLI ZEDELENME ARTMIŞ TRANSSİT • Geç yanıt, uzun süreli (saatler) OZ İNFLAMASYONDA DAMAR GEÇİRGENLİĞİNDE ARTIŞ MEKANİZMALARI • Sıklıkla venüller • Pulmoner ve glomeruler kapillerler Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, page 51

ARTMIŞ TRANSSİTOZ İNFLAMASYONDA DAMAR GEÇİRGENLİĞİNDE ARTIŞ MEKANİZMALARI • Venüller • Vaskuler endotel kaynaklı büyüme faktörü (VEGF) bu kanalları Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, page 51

İLTİHAP BULGULARI Rubor: Kızarıklık Dolor: Ağrı Calor: Isı artışı Tumor: Şişlik Functio laesa: Fonksiyon kaybı

Zonal (Santral Aksiyel) Akım plazmatik zon endotel lökositler eritrositler trombositler

VASKULER OLAYLAR 3. STAZ: Damarın genişlemesi ve sıvı kaybı kan viskozitesinde artışa, kan akımının yavaşlamasına neden olur. Eritrositlerle yüklü küçük damarlarda kan akımı yavaşlar- STAZ olur. Lökositler, öncelikle nötrofiller damar endoteli boyunca birikir, endotele yapışır ve damar dışına çıkarlar.

HÜCRESEL OLAYLAR (LÖKOSİT EKSTRAVAZASYONU) 1. Damar lümeninde MARJİNASYON (Endotel boyunca lökositlerin birikimi) YUVARLANMA (ROLLING) ENDOTELE ADEZYON 2. Endotel boyunca göç ve damar dışına çıkış DİAPEDEZ (TRANSMİGRASYON) 3. İnterstisyel doku içinde göç KEMOTAKSİ (Kemotaktik uyaranlar)

HÜCRESEL OLAYLAR (LÖKOSİT EKSTRAVAZASYONU) Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, page 53

LÖKOSİT EKSTRAVAZASYONUNDA ROL ALAN MOLEKÜLLER 1. 2. 3. 4. SELEKTİNLER (E-Selektin, P-Selektin, LSelektin) İNTEGRİNLER IG AİLESİ MOLEKÜLLER (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1) MÜSİN BENZERİ GLİKOPROTEİNLER (Sialyl-Lewis X, Gly. CAM-1, PSGL-1, ESL 1, CD 34)

LÖKOSİT EKSTRAVAZASYONUNDA ROL ALAN MOLEKÜLLER ENDOTELYAL MOLEKUL LÖKOSİT RESEPTÖR FONKSİYON P-SELEKTİN Sialyl-Lewis X PSGL-1 YUVARLANMA (nötrofill, monosit, lenfosit) E- SELEKTİN Sialyl-Lewis X YUVARLANMA, ADEZYON ICAM-1 İntegrinler (LFA-1, Mac-1) ADEZYON, Durma, Transmigrasyon VCAM-1 İntegrinler (VLA 4) (LPAM 1) ADEZYON CD 31 (PECAM) CD 31 Endotel boyunca lökosit göçü (TRANSMİGRASYON) Gly. CAM-1, CD 34 L-selektin Lenfositlerin yüksek endotelyal venüllere yerleşimi

HÜCRESEL OLAYLAR (LÖKOSİT EKSTRAVAZASYONU) Rolling Adezyon (yuvarlanma) (yapışma) SELEKTİNLER (E&P) İLE KARBONHİDRAT MOLEKÜLLER INTEGRINLER İLE Ig-BENZERİ MOLEKÜLLER (ICAM, VCAM) Transmigrasyon (endoteli geçme) PECAM 1 (CD 31) (homofilik)

ROLLİNG (YUVARLANMA) KARBONHİDRAT LİGANDLAR (Sialyl-Lewis X) LÖKOSİT DÜŞÜK AFİNİTELİ BAĞ SELEKTİNLER ENDOTEL Sialyl- Lewis X glikoprotein E-SELEKTİN Sialyl- Lewis X glikoprotein, PSGL-1(P selektin glikoprotein ligand 1) P-SELEKTİN L-SELEKTİN CD 34

ENDOTEL YÜZEYİNDEKİ ADEZYON MOLEKÜLLERİNİN UYARILMASI N E K R E AY N E OL • HİSTAMİN • TROMBOSİT AKTİVE EDİCİ FAKTÖR (PAF) ENDOTEL HÜCRESİ WEIBEL-PALADE CİSİMCİKLERİ: Endotel hücresi sitoplazmasında P-SELEKTİN içeren granuller P-SELEKTİN P-selektin ayrıca trombositlerde bulunur.

ENDOTEL YÜZEYİNDEKİ ADEZYON MOLEKÜLLERİNİN UYARILMASI SİTOKİNLER (TNF, IL 1) ENDOTEL HÜCRESİ E-SELEKTİN Endotel hücreleri sitokinlerle aktive olunca E-selektin eksprese etmeye başlar.

YUVARLANMA (ROLLİNG) Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 58

SIKI ADEZYON İNTEGRİNLER (VLA-4, LFA-1) YÜKSEK AFİNİTELİ BAĞ LÖKOSİTLERİ AKTİVE EDER. İntegrinlerin bağlanma gücünde (Normalde düşük afinitelidir. ) KEMOKİNLER Ig Ailesi • ICAM-1 (LFA-1 ligandı) • VCAM-1 (VLA-4 ligandı) ENDOTELDEKİ İNTEGRİN LİGANDLARININ EKSPRESYONUNU MAST HÜCRESİ MAKROFAJLAR ENDOTEL HÜCRESİ TNF, IL 1

SIKI ADEZYON Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 58

Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, page 56

TRANSMİGRASYON (DİAPEDEZ) Homofilik (birbirine bağlanan) adezyon molekülleri Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 58

Lökosit tipi, �İnflamatuar yanıt süresine �Uyaran tipine bağlı İlk 6 -24 saat nötrofiller, 24 - 48 saat monositler baskın Uyarı türü önemli. �Viral enfeksiyonlarda ilk gelen hücre lenfositler �Hipersensitivite (aşırı duyarlılık) reaksiyonlarında temel hücre eozinofil lökositler �Psödomonas enfeksiyonunda nötrofiller 2 -4 gün boyunca baskın

KEMOTAKSİ: Lökositlerin damar dışına çıktıktan sonra inflamasyon odağına yönelerek hücreler arası aralıkta (ekstrasellüler matriks içinde) hareketi

Kemotaktik uyaranlar: EKSOJEN �BAKTERİYEL ÜRÜNLER ENDOJEN �Kompleman sistemi komponentleri (C 5 a) �Lipooksijenaz yolak ürünleri (Lökotrien B 4) �Sitokinler (özellikle IL 8)

KEMOTAKSİ Bir kimyasal gradyana doğru yönlendirilmiş hareket Kemokinler lökositleri nasıl uyarır? Lökosit yüzeyindeki G protein ilişkili reseptörlere bağlanır. Sitoplazmada fosfolipaz C aktive olur ve sitoplazmik Ca miktarı artar. Hücre baş tarafındaki polimerize aktin miktarı artar ve hücre öne doğru psödopod oluşturur, geri kalan kısmını çeker.

LÖKOSİT AKTİVASYONU Mikroorganizmalar Nekrotik hücre artıkları Antijen-antikor kompleksleri Kemokinler Sitokinler

Lökosit yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanır ve çeşitli sinyal yolakları aktive olur. Sitoplazmik Ca Protein kinaz C ve fosfolipaz A 2 aktive olur. • Lökosit adezyon moleküllerinin düzenlenmesi, kemotaksi • Mediatörler (AA metabolitleri gibi), sitokinlerin üretimi • Lizozomal enzimlerin degranulasyonu- oksidatif patlama • Fagositoz

LÖKOSİT AKTİVASYONU Robbins pathological basis of disease, 7 th edit, page 58

Lökositler, immun yanıtlar sırasında oluşan sitokinler için de reseptör eksprese ederler Bu sitokinlerin en önemlisi antijenle aktive edilmiş T lenfositer tarafından salgılanan IFN ’dır. IFN , major makrofaj aktive edici sitokindir.

LÖKOSİT, MAKROFAJ HASARLAYICI AJANI NASIL TANIR? Hasarlayıcı ajan işaretlenmiştir (OPSONİZASYON) Yüksek afiniteli, daha etkili fagositoz Opsonin reseptörleri: Ig G antikoru, C 3 b, Mannoz bağlayıcı lektin OPSONİZASYON OLMADAN TANIMA OLABİLİR Mİ? Makrofaj ve lökosit yüzeyinde bulunan reseptörler: 1. Mannoz reseptörleri- glikoprotein, glikolipidleri bağlar 2. Çöpçü reseptörler (“Scavenger”)- asetillenmiş düşük dansiteli lipoproteinler 3. Mac-1 (CD 11 b/CD 18) gibi makrofaj integrinleri (NON-OPSONİK TANIMA) Düşük afiniteli

OPSONİZASYON Mikroorganizmaları kaplayarak onları fagositoz için hedef haline getirmek OPSONİNLER: Antikorlar (Ig. G) Kompleman proteinleri (C 3 yıkım ürünleri) Lektinler • Mannoz bağlayan lektin (MBL) • Fibronektin • Fibrinojen • C-Reaktif protein (CRP) Lökosit Yüzey Reseptörleri Fc RI T 1 kompleman reseptör C 1 q İntegrin

FAGOSİTOZ Nötrofil ve makrofajlardan enzim salınımı ile zedeleyici ajanların ortadan kaldırılması 3 basamak: 1. Tanıma ve tutunma 2. Kuşatma ve yutma- fagositik vakuol oluşumu 3. Öldürme veya degradasyon

FAGOSİTOZ Robbins pathological basis of disease, 6 th edit, page 60

Öldürme en sık OKSİJEN BAĞIMLI mekanizmalarla olur. • Reaktif oksijen türevleri • Reaktif nitrojen türevleri • NADPH oksidaz normalde lökosit sitoplazması veya plazma membranında bulunan bir enzim kompleksi. • Lökosit aktive olunca- sitoplazmadaki NADPHoksidaz, fagozom membranına geçer. • Reaktif oksijen ara ürünleri lizozomlar içinde üretilir. Sitoplazmik organeller zarar görmez. • Mikroplar öldükten sonra, lizozomlardaki asit hidrolazlarla parçalanır. • H O 2 çoğu katalaz ile H 2 O ve O 2’ye dönüşür. Bir kısmı glutatyon oksidaz ile yıkılır.

OKSİJEN BAĞIMSIZ MEKANİZMALAR: -Elastaz -Bakterisidal geçirgenlik arttırıcı protein -Lizozim -Laktoferrin -“Major basic” protein (MBP)- Eozinofiller (parazitler için sitotoksik) -Defensinler

FAGOSİTOZ Fagositoz sonrası nötrofiller hızla apopitoza gider. Makrofajlar tarafından sindirilir.

LÖKOSİT FONKSİYON DEFEKTLERİ: GENETİK: � Lökosit adezyon eksikliği 1 � Lökosit adezyon eksikliği 2 � MPO eksikliği � Chediak Higashi Sendromu (OR geçişli, Fagozom- lizozom füzyonunda defekt) � Kronik granülomatöz hastalık (fagosit oksidazıNADPH oksidaz- kodlayan genlerde defekt) KAZANILMIŞ: � Kemik iliği supresyonu (tümör, RT, KT)

LÖKOSİT ÜRÜNLERİNİN SALINIMI VE LÖKOSİTLE UYARILAN DOKU ZEDELENMESİ Mikrobisidal ürünler fagolizozom içinde sınırlı kalmaz Çeşitli mekanizmalarla bir miktar ekstrasellüler boşluğa da geçer Endotel ve doku hasarı � Lizozomal enzimler � Reaktif oksijen ara ürünleri � Araşidonik asit metabolizması ürünleri (PG, LT) Lökosite bağlı zedelenme çoğu akut ve kronik hastalığın temelini oluşturur.

Lizozomal enzimler nasıl ortama salınır? Fagositik vakuol tam olarak kapanmamıştır Fagositozu uyaran ancak fagosite edilemeyen maddelere tutunma halinde (immunkompleksler) fagositoz yapılamaz ve lizozomal enzimler ortama salınır. Ürat kristalleri gibi membranolitik maddelerin sindirimi sırasında lizozom membranını eritmesi Eksositoz yoluyla direkt salınım

İNFLAMASYONUN FAZLARI 1 - BAŞLANGIÇ Mikrovasküler değişikliklere yol açan uyarılma (hasar) fazı Ekstravazasyona yol açan yapısal değişiklikler Lökositlerin damar dışındaki inflamasyon odağına göçü 2 - ŞİDDETLENME Kanda bulunan ve hücrelerce yapılan inflamatuar mediatörlerin aktivasyonu ve artışı 3 - GERİLEME VE SONLANMA

İNFLAMASYONUN AKİBETİ REZOLÜSYON HASAR (GERİLEME) mediatörler ABSE OLUŞUMU mediatörler KRONİK İNFLAMASYON İYİLEŞME Rejenerasyon, Skar dokusu

TAM REZOLUSYONE 1. 2. 3. 4. 5. Vasküler geçirgenliğin normale dönmesi Ödem sıvısı ve proteinlerin lenfatikler aracılığıyla drene olması veya Mediatörlerin yarı ömrü kısa Nötrofiller apopitoza gider Anti-inflamatuar mekanizmalar devreye girer. Lipoksinler Sitokinler (TGF , IL 10) Lipid mediatörler (Resolvin, Protektin)

İYİLEŞME REJENERASYON: Hasarlanmış doku kendi parankimal hücrelerinin çoğalması ile rejenere edilir. SKARLAŞMA: Doku defektinin yerini fibröz doku alır.

TEŞEKKÜRLER