Kromozomal Hastalklar Sezgin GNE Kromozom hatalarndan oluan sitogenetik

Kromozomal Hastalıklar Sezgin GÜNEŞ

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar • Sitogenetikçinin temel amacı karyotipleme yapmaktır • Karyotip; kromozomların metafaz aşamasında boyanarak gösterildiği ve boylarına göre uzundan kısaya doğru dizildiği bir fotografik gösterimdir genetik hastalıklar 2006 2

Nükleozom temel yapısal kromatin birimi Kornberg tarafından önerilmiş • Bazik aa (arg ve lizince zengin) içerir • • • H 1, H 2 A, H 2 B, H 3 VE H 4 Histon dışı proteinler Çıplak DNA’nın nükleaz ile sindirimi farklı uzunluktaki fragmanların oluşumuna yol açar, kromatin ile fragmantasyon ise 200 bç uzunlunda fragmanların oluşumuna yol açar

�Nükleozom çekirdek partikülü: 2 X(H 2 A, H 2 B, H 3 VE H 4) oluşan histon çekirdek bölgesi etrafında 1. 65 kez sarılmış 146 DNA bç kapsar. �Kromatozom, histon çekirdek bölgesine H 1, kor partikülünün her girişinde DNA’ya bağlanır. 166 bç’lik DNA oluşur

KROMOZOMLAR • insan kromozomları ilk defa 1857'de Virehow tarafından görülmesine karşın, kromozom ile kalıtım arasmdaki ilgiyi ortaya koyanlar Weissman (1883) Strasburger (1884) ve Von Kollieker (l 885)'dir. Kromozom kelimesi ise ilk kez Waldeyer tarafından 1888 Yılında kullanılmıştır. İnsan kromozomlarının sayısının 46 olduğu Tjio ve Levan tarafından 1956 yılında, insan somatik hücre kültürlerinde gösterilmiştir. Bugün ise insan kromozomlarının sayısının kesin 46 olduğu. bunların 44‘ünün otozomal kromozom ve diger ikisinin cinsiyet kromozom olduğu belirlenmiştir. Cinsiyet kromozomları kadında XX, erkekte ise XY kromozomları biçimindedir.

KROMOZOMLARIN İŞLEVLERİ • I) Kromozomlar, organizmanın genetik yapıtaşları olan genleri taşırlar. Bu yüzden kromozomlarda meydana gelen sayısal ya da yapısal bozukluklar organizmada büyük defektler oluştururlar. • 2) Kromozomlar hücre bölünmesi sırasında, çok sayıda olan genleri, düzgün ve kolay bir şekilde yavru hücreye aktaran paket görevi yaparlar. • 3) Kromozomlar, birbirine yakın olan bağlı genlerin bu bağlılığını koruyacak biçimde yavru hücreye geçişini sağlarlar. Bu olay genetik yapıdaki belirli özelliklerin sürekliliği için gereklidir.

KROMOZOM MORFOLOJi. Si � 46 tek yada 23 çift olan insan kromozomları mikroskobu altında, hücre bölünmesinin metafaz evresinde kolaylıkla görülebilmektedir. İnsan testis dokusundan elde edilen haploid mayotik kromozomların incelenmesi de olasıdır. �Kromozomlar, sentromerin kromozom kolları ile ilişkisi gözönüne alınarak sınıflandırılmaktadır. Sentromer, kromatidleri tam ortadan birbirine bağlayarak oluşuyorsa metasentrik. Bir uca daha yakın oldugunda submetasentrik, tam uçta olduğunda ise akrosentrik kromozom tipi olarak değerlendirilir.

Kromozomlar telomer p kolu sentromer telomer q kolu Kardeş kromatidler

Kromatin ağı ve taneleri • Nukleus içinde bulunup özel boyalarla boyandığı zaman görülebilir, iplikçik şeklindeki bir ağ sistemidir. Bu iplikçiklere kromatin iplikleri ve kromatin ağı denir. • Dinlenme halindeki nükleusun içinde görüler: bu iplikçikler, spiralleri açılmış uzamış ve dağınık durumda bulunan kromozomlardır. Hücre bölüneceği zaman bu iplikler spiral yaparak toplanır, kısalır ve kalınlaşır. Böylece kromozomları meydana getirir. 28. 10. 2021 16

Kromatin • Heterokromatin – İnterfazda çözünmeden kalan ve bu nedenle çok koyu boyanan kromozom kesimleri – İnaktiftir • Ökromatin – Üniform ve normal boyanan kesimler – Aktiftir 28. 10. 2021 17

Heterokromatin ve Ökromatin Heterokromatin İnterfazda yoğun S fazının geç dönemlerinde replike olur İnaktif gen bölgeleri içerir Sentromer , telomer, X kromatin Ökromatin İnterfazda gevşek S fazının erken dönemlerinde replike olur Aktif gen bölgelerini içerir

• Mitoz sırasında kromozomların 10000 X yoğunlaştığı düşünülmekte

genetik hastalıklar 2006 22

genetik hastalıklar 2006 23

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar • Kromozom anormallikleri düşünüldüğünden çok daha sıktır • Gebeliğin ilk üç ayındaki düşüklerin %50’sinde kromozom anormalliği mevcut • 200 yenidoğanda 1 • Kromozomların sayı ve yapısındaki değişiklikler sonucu ortaya çıkabilir • Otozomları ve seks kromozomlarını etkileyebilir genetik hastalıklar 2006 24

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Sayısal Anormallikler • Kromozomların mayoz bölünmesi sırasında ayrılmama olursa, oluşan gametler ya eksik bir kromozoma ya da fazla bir kromozoma sahip olur • Bu tür gametlerin normal gametlerle döllenmesi ile de ya trizomik veya monozomik zigotlar oluşur – Bazı otozomların trizomileri ve seks kromozomlarının monozomileri yaşamla bağdaşır • Zigot sonrasında oluşan mitotik ayrılmama sonrasında da bir trizomik ve bir monozomik hücre oluşabilir genetik hastalıklar 2006 25

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Yapısal Anormallikler • Translokasyon: – kromozomun bir kısmının diğer kromozoma transferi olup, genellikle karşılıklıdır • İzokromozomlar: – sentomerin dikey değil yatay ayrılması ile ortaya çıkar, iki kısa veya iki uzun kolu olan kromozomlar oluşur • Delesyon: – kromozomun bir kısmının kaybedilmesi • İnversiyon: – bir kromozomda iki kırık olup, bunların arasındaki bölgeden çıkan segmentin tam bir dönüş yaptıktan sonra tekrar birleşmesi ile oluşur • Ring (halka) kromozom: – delesyonun bir çeşididir. Kromozomun her iki ucundan olan segment kaybı sonrasında kolların halka oluşturacak şekilde birleşmesi genetik hastalıklar 2006 26

genetik hastalıklar 2006 27

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar • Kromozomal hastalıklar kromozomun yokluğu, fazlalığı veya anormal bir şekilde yeniden düzenlenmesi şeklinde olabilir • Kromozomal matreyalin kaybı, kazancından daha ciddi bozukluklara neden olur • Fazla kromozomal materyal tam bir kromozom veya kromozomun bir kısmı şeklinde olabilir • Seks kromozomlarındaki dengesizlikler daha iyi tolere edilir • Seks kromozomu hastalıkları genelde çok az anormalliklere neden olur ve bazen doğumda tanınamazlar genetik hastalıklar 2006 28

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar • Otozomları içeren sitogenetik hastalıklar – Trizomi 21 (Down Send) – Trizomi 18 (Edwards Send) – Trizomi 13 (Patau Send) • Seks kromozomlarını içeren sitogenetik hastalıklar – Klinefelter Send (46, XXY) – Turner Send (45, XO) – XYY erkekler genetik hastalıklar 2006 29

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Trizomi 21 (Down Send): • En sık görülen kromozomal hastalık • Anne yaşının insidans üzerinde etkisi vardır • Fazla kromozom genelde maternal kaynaklıdır • Klinik : – – – Epikantal kıvrımlar ve düz yüz profilinin birlikteliği karakteristik Mental retardasyon %40’ında kalp malformasyonları Ağır enfeksiyonlar Akut lösemi gelişme riski artmıştır Erişkin yaşa ulaşan olguların çogunda belirgin demans genetik hastalıklar 2006 30

genetik hastalıklar 2006 31

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Klienefelter Sendromu: • En az XX kromozomu ile 1 veya daha fazla Y kromozomu olduğunda ortaya çıkan erkek hipogonadizmi olarak tanımlanır. (XXY) • Çoğu 47 XXY • Klinikte: – – – – Uzun bir vücut görünümü, ayak tabanı ve pubis kemiği arası uzundur Yüz ve vücut kıllanmasında azalma Jinekomasti Testiküler atrofi Sterilite Zeka genellikle normaldir. • Histolojik olarak: testiste tubullerde hyalinizasyon, leydig hücre hiperplazisi genetik hastalıklar 2006 32

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Turner Sendromu : • • • X kromozomunun kısa kolunun parsiyel veya tam monozomisi sonucu ortaya çıkar ve fenotipik kadınlarda primer hipogonadizm ile karakterizedir Çoğunda 45 X 0 genotipi var. Klinikte: – – – Boy kısalığı Belirgin büyüme geriliği Yele boyun Düşük arka saç çizgisi Kubitus valgus Kalkan göğüs ve birbirinden ayrık meme başı El ve ayaklarda ödem Aort Koarktasyonu At nalı böbrek Seconder sex karakterleri gelişmez ve infantil cinsel organlar Primer amenore, “sreake gonad” genetik hastalıklar 2006 33

genetik hastalıklar 2006 34

Atipik Kalıtım Şekilleri Olan Tek Gen Hastalıkları • Üç hastalık grubu vardır: – Triplet tekrar mutasyonlarının neden olduğu hastalıklar – Frajil X Sendromu – Mitokondriyal genlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar – Leber’in herediter optik nöropatisi – Genomik imprinting ile ilgili hastalıklar – Prader-Willi Sendromu – Angelman Sendromu genetik hastalıklar 2006 35