Hormonska kontracepcija tree generacije prednosti i rizici prof

Hormonska kontracepcija treće generacije – prednosti i rizici prof. dr. sc. Branko Radaković Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu VIII hrvatski kongres o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi, Brijuni 2011.

Novynette – 20 µg EE+150µg desogestrela n Lindynette 20 - 20 µg EE+75µg gestodena n Lindynette 30 - 30 µg EE+75µg gestodena n - u svijetu od 1988 god. - u Poljskoj od 1996 god. - u Hrvatskoj od 2010 god.

n Hormonska oralna kontracepcija treće generacije s niskim dozama hormona: - EE - 20 i 30 µg - 3. generaciju gestagena * desogestrel (DSG), 150 µg * gestoden (GSD), 75 µg

Promjena u percepciji hormonske kontracepcije 1960. godine - Dobar kontracepcijski učinak - Rizici i nuspojave manji od rizika pobačaja i trudnoće 2011. godine - Kontracepcijski učinak - Rizici i nuspojave se slabo toleriraju - Dodatni nekontracepcijski benefiti

Duži period potrebe za kontracepcijom: sloboda u kontroli plodnosti 1. 2. 3. dijete OHK 6 -8 g. dob 1965. 20 30 1. dijete 40 OHK ? OHK godine dob 2010. * 20 * Potreba za OHK - 20 -30 g. 30 40 godine

Individualiziran odabir OHK RH 14 raznovrsnost preparata * doza estrogena * vrsta gestagena EU 20 -25 farmakodinamika tkivno specifičan odgovor Nuspojava Suradljivost Individualan odabir preparata zato je neophodna dostupnost više vrsta OHK

Hormonska kontracepcija: nuspojave steroidnih sastojaka Estrogeni • Glavobolja • Mastodinija • Napuhnutost • Edemi • Porast TT Gestageni - progestageni • Glavobolja • Napuhnutost • Mastodinija • Promjena raspoloženja • Svrbež • Promjena TT • Akne Speroff, 2005.

Povijest oralne hormonske kontracepciji n Snižavanje n Stvaranje doze estrogena novih učinkovitijih i sigurnijih gestagena

Promjene u dozi estrogena (EE) Uvođenje gestagena sa snažnim gonadotropnim djelovanjem 80+ + pilule s mestranolom

Što se postiglo snižavanjem doze? n Manji rizik VTE n n s 50μg na 30µg – rizik VTE ↓ 17% s 30µg na 20µg – rizik VTE ↓ 18% Lidegaard Ø i sur. BMJ 2009; 339: b 2890 Van Hylckama V i sur. BMJ 2009; 339: b 2921 n Manje nus-pojava povezanih s estrogenskom sastavnicom Gallo MF. Cochrane Database Syst Rev. , 2011

Potencijalni nedostaci ultraniske doze EE n Niske vrijednosti estrogena u cirkulaciji: n n suhoća rodnice i dispareunija slabija stimulacije SHBG – potencijalni nedostatak u liječenju akni manji vršak koštane mase u adolescentica ? ? ? Znaci dominacije, odnosno viška gestagena: n n n n umor, letargija, depresija promjene apetita smanjenje tkiva dojki monilijski vaginitis hipomenoreja gubitak kose difuznog tipa androgeni gestageni: akne, masna kose

Gestageni treće generacije

Jakost gestagena treće generacije Svi su gestageni puno aktivniji od prirodnog progesterona Gestodene (GSD) je najpotentniji od svih gestagena Lemus AE, et al. J. Endocrinol. 2000 Jun; 165(3): 693 -702

Bioraspoloživost

Učinak na ovulaciju i endometrij Inhibicija ovulacije (OID – doza koja inhibira ovulaciju) Luteomimetička aktivnost (TFD – doza, potrebna da transformira endometrij od proliferacije do sekrecijske faze)

Inhibicija ovulacije 2000 mkg DRSP = 60 mkg DSG = 60 mkg LNG = 40 Mkg GSD

Učinak na endometrij progestine

Aktivnost prema progesteronskim i androgenim receptorima Biološki odgovor androgenih receptora na različite gestagene: § agonisti (androgeni) NET, LNG, GSD, DSG, NGS § antagonistii (antiandrogeni) CPA, CMA, DNG, DRSP § neutralni (bez kliničkog učinka)

Afinitet za SHBG: free-T/gestageni treće generacije Gestageni treće generacije imaju niži afinitet vezivanja na SHBG od free-T. Što je ta sposobnost gestagena manja, veća količina free-T će se vezati na SHBG i biti će manje free-T u cirkulaciji. DSG ima manju sposobnost vezanja na SHBG od GSD.

Antiandrogeni učinak OC Što je važno znati ? Doze EE Oralno primijenjen EE potiče stvaranje SHBG u jetri. Više doze EE- viša razina SHBG u serumu. Testosteron iz cirkulacije (free-T) kada se veže na SHBG postaje inaktivan i ne može se vezati na ciljne organe. Različita su obilježja gestagena: §Biološki odgovor androgenih receptora na gestagene : CPA, DNG, DRSP, CMA imaju antagonostički (antiandrogeni) učinak. §Učinak gestagena na sintezu androgena. NET, LNG, NGM, DSG, GSD uzrokuju jako smanjenje sinteze androgena jajnika i stvaranja androgenih prekursora u NŽ. §Selectivity index (značajan kod NET, LNG, NGM, DSG, GSD). §Afinitet gestagena za SHBG. Važan je afinitet za vezivanje na SHBG u odnosu na free-T. Uz gestagen koji ima manju sposobnost vezanja na SHBG veća količina free-T će biti vezana na SHBG, manje free-T u cirkulaciji.

Zaključak: na antiandrogeni učinak OC utječu obje komponente - EE i gestageni § Svi moderni OC koji sadrže EE imaju niži ili viši (ovisno o dozi EE) pozitivni učinak na kožu. EE potiče pojačano stvaranje SHBG u jetri (SHBG učinak). § OC koji sadrže CPA, DNG, DRSP, CMA imaju antiandrogeni učinak zbog antagonističkog djelovanja na androgene receptore. § OC koji sadrže NET, LNG, NGM, DSG, GSD uzrokuju snažno smanjenje sinteze androgena u jajniku i smanjenje stvaranja androgenih prekursora u NŽ. Visoki selectivity indeks (SI) DSG i GSD im daje prednost u odnosu na druge gestagene s agonističkim učinkom na androgene receptore.

Kontraceptivi koji sadrže 150 µg desogestrela + 20 µg etinilestradiola i njihov utjecaj na seboreju i akne Tri ispitivanja:

Katz HI i sur. Utjecaj oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel na kožu - Eur J Contrac RHC, 2000; 5: 24855. Dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano placebom: jedna skupina (41) nasumce odabranih ispitanica dobivala je DSG/EE kontraceptive, dok je druga skupina (41) iste dobi, broja porođaja, BMI i rase dobivala placebo. Šest ciklusa. Seboreja je procjenjivana pomoću Sebutape®. Razlika između žena koje su uzimale DSG/EE i kontrolne skupine s obzirom na reduciranje stvaranje sebuma seboreja skupina na DSG/EE skupina na placebu razlika čelo 51 % 30 % 21 % obrazi 78 % 43 % 35 % brada 23 % 9% 14 %

Prilepskaya VN et all, Utjecaj faznih oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel na akne i seboreju lica - Contraception, 2003; 68: 239 -245. Otvoreno, bicentrično ispitivanje bez kontrolne skupine; 60 zdravih ispitanica iz Rusije u dobi od 18 do 30 godina. Šest ciklusa. Seboreja je procjenjivana pomoću Sebutape®. Akne su procjenjivane brojanjem lezija (na tipičnim lokalizacijama). %

Winkler UH i sur. Regulacija ciklusa, kvaliteta života i utjecaj na akne dvaju oralnih kontraceptiva koji sadrže 20 µg etinilestradiola - Contraception, 2004; 69: 469 -76. Otvoreno, komparativno, randomizirano multicentrično ispitivanje provedeno u Njemačkoj i Nizozemskoj. 404 ispitanice na 20 EE/150 DSG i 384 ispitanice na 20 EE/100 LNG. Šest ciklusa. ZAKLJUČCI: Primjenom 20 EE/150 DSG ostvarena je bolja regulacija ciklusa nego s 20 EE/100 LNG uz manji broj prekida primjene. . . U ispitanica koje su uzimale 20 EE/150 DSG zabilježen je manji broj akni.

Jedini stvarni rizik OC – VTE

Gestageni treće generacije – veći rizik VTE ? ! n Danska kohortna studija – OC i RR za VTE n nacionalni registar : 1995 – 2005. 10. 4 milijuna žena/g i 3. 3 milijuna ž/g korisnica HK U komparaciji s LNG: n n RR RR Drospirenon Desogestrel Gestoden Cyproteron acetat 1. 6 1. 8 1. 9 Lidegaard O. Hormonal contraception and risk of venous thromoboembolism: national follow up study. BMJ 2009; 339: b 2890.

Zamjerke Danske kohortne studije n Rizik VTE smanjuje se s trajanjem korištenja n n n LNG na tržištu od 1970, analiza od 1995 VTE se dogodile ranije prije početka studije Na LNG ostali samo zadovoljni korisnici 22% svih LNG korisnika starteri Korisnici novih gestagena – svi starteri Nisu uspoređeni dugotrajni korisnici s dugotrajnim korisnicima, starteri sa starterima

Zamjerke Danske kohortne studije n Confounder – drugi rizični čimbenici nisu analizirani: n BMI - nije analiziran n n DRSP i CPA – propisuju debljima i PCOS Danska se nacija progresivno deblja zadnjih godina uz istovremeni pad u propisivanju LNG i porast propisivanja novih gestagena n Obiteljska anamneza – nije analizirana n Utjecaj medija: n n 2 smrti 2002 u Danskoj i Nizozemskoj Nakon toga “revna” dijagnostika VTE uz OC, u prethodnom periodu pažnja manje obraćana

Reanaliza Danske i Nizozemske studije n Povišen rizik VTE odnosi se na svu OC n - neovisan je o tipu gestagena Rizik VTE uz OC u apsolutnim brojkama je mali n Ovisi o: n dozi estrogena n trajanju primjene Shapiro S, Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010 Jan; 36(1): 33 -8.

Kvaliteta života žena koje koriste Novynette srednje vrijednosti 3 3, 5 4 4, 5 psihičko stanje raspoloženje posao/škola kućni poslovi društveni odnosi obiteljski odnosi slobodne aktivnosti svakodnevni život na početku na kraju razlike statistički značajne p<0, 0001 spolni život sadašnje stanje vid opće stanje osjećaj sreće Diergarten et al. Gynecol Endocrinol 2000; 14 (Suppl 2): 196, P 114

Obilježja treće generacije gestagena n n n Visoka kontracepcijska učinkovitost u niskim dozama Dobra kontrola ciklusa zbog visoke luteomimetičke aktivnosti Visoki selektivni indeks (visoki afinitet prema P 4 -rp. , a niski ili niži afinitet za A-rp. ) Slabiji androgeni učinak Dobar učinak na lipoproteine (zbog nižeg androgenog učinka), povisuje razinu HDL, snizuje LDL - Zaštita KVS – bolji izbor u starijoj dobi ili kod poremećenog lipidograma. Speroff, A clinical guide for contraception, 5 th ed. 2011.

Zaključak OC treće generacije: • niske doze hormona - smanjeni rizici • sigurna primjena – dugogodišnje iskustvo • visoka kontracepcijska učinkovitost – kvalitetni i jaki gestageni • dobra regulacija ciklusa – dobar gestageni luteomimetički učinak • malen postotak neželjenih nuspojava • neutralan učinak na tjelesnu masu • dobar učinak na kožu (akne, seboreja) – visoki SI • pozitivan učinak na kvalitetu života žene

Preporuke za odabir KOHK 3. generacije n n n Kontracepcija – vrlo niski (20 µg) ili niski (30 µg) EE + najpotentniji gestageni (DSG ili GSD) – prvi izbor! Dugogodišnje iskustvo !!! n NOVYNETTE ili LINDYNETTE 20 Kontracepcija + kontrola ciklusa – niže (20 µg) ili više (30 µg) doze EE + potentni gestagen za transformaciju endometrija (DSG ili GSD) n NOVYNETTE ili LINDYNETTE 30 Kontracepcija + hiperandrogeni poremećaj - niže (20 µg) ili više (30 µg) doze EE + gestagen s jačim antiandrogenim učinkom (DSG ili GSD) n NOVYNETTE ili LINDYNETTE 30 Kontracepcija ili endometrioza – niže doze EE (20 µg) + progestagen s visokom moći transformacije endometrija ( GSD ili DSG) n NOVYNETTE ili LINDYNETTE 20 Kontracepcija + dobar libido (inertniji DSG) – NOVYNETTE Kontracepcija + slabiji libido – (aktivniji GSD – A-rp. ) – LINDYNETTE 20

OC treće generacije n Namijenjeni su ženama: Koje žele učinkovitu i sigurnu kontracepciju, bez rizika n Starije dobi, bez dodatnih rizika, s poremećajem lipidograma n Koje imaju endometriozu n Koje imaju kožne promjene (akne, masna koža i kosa) n S poremećajem ciklusa uz druge OC n S slabijim libidom uz druge OC n