Doc dr Nataa Stojakovi Zavod za farmakologiju toksikologiju

Doc dr Nataša Stojaković Zavod za farmakologiju, toksikologiju i kliničku farmakologiju

� Svaka štetna neželjena reakcija na lijek, koji je primjenjen u pravoj indikaciji i u terapijskoj dozi, se naziva NEŽELJENIM DEJSTVOM. � PHARMACOVIGILANCEobuhvata sve aktivnosti vezane za otkrivanje, kliničku procjenu, razumijevanje i sprečavanje neželjenih dejstava i štetnih događaja.

Štetan događaj (adverse event- AE) U kliničkim ispitivanjima bilo koji prijavljeni medicinski događaj zabilježen tokom primjene lijeka koji ne mora biti u uzročnoj vezi sa lijekom (simptom, bolest , patološki lab. nalaz) Neželjeno dejstvo Svaka štetna neželjena reakcija na lijek koji je (adverse drug reaction- primjenjen u pravoj indikaciji i u terapijskoj dozi ADR) Neočekivano neželjeno dejstvo (unxpected adverse drug reaction) Svako do sad nepoznato neželjeno dejstvo koje se pojavljuje povećanom učestalošću ili u težem obliku Ozbiljno neželjeno dejstvo (serious adverse drug reaction) Pojava koja je izazvala smrt ili je bila opasna po život, ili izazvala hospitalizaciju ili njeno produženje, dovela do trajne ili znatne nesposobnosti, oštetila fetus Signal Informacija o mogućoj uzročnoj povezanosti lijeka i neželjenog dejstva, potrebno je da bude više od jedne prijave da bi to bio signal

� Predisponirajući faktori za pojavu neželjenih reakcija su: 1. Metabolički profil bolesnika (brzi i spori acetilatori, deficit G 6 PD) 2. Pol (žene su ugroženije) 3. Dob (veća učestalost posle 60. godina) 4. Oštećenje bubrega i jetre

� Prema MEHANIZMU NASTANKA se dijele u 7 grupa: tip A, B, C, D, E, F i G. � Najčešće reakcije su iz grupa A, B i C.

Grupa Mehanizam nastanka Tip A Farmakodinamička neželjena dejstva koja su posljedica povećenog farmakološkog djelovanja primjenjenog lijeka Tip B Nezavisne o osnovnom farmakološkom dejstvu (neočekivane) Tip C Porast učestalosti određene bolesti tokom primjene određenog lijeka (tzv. statistički efekat) Tip D Odgođena neželjena dejstva koja se javljaju nakon prestanka primjene lijeka- kancerogenost i teratogenost Tip E Nakon obustave lijeka Tip F Neuspjeh liječenja Tip G Genetičke reakcije

� Tip A � Ove reakcije su predvidive, zavisne o dozi, visoke učestalosti, niskog mortaliteta. � Liječenje podrazumijeva obično samo podešavanje doze lijeka. I. Visoka koncentracija lijeka u plazmi (smanjen volumen distribucije, usporen metabolizam ili eliminacija) II. Povećana osjetljivost receptora (varfarinstarije osobe) III. Povećan broj receptora

� Tip B � Imaju nisku učestalost, visok mortalitet. � Liječenje podrazumijeva obustavu primjene lijeka. � Obično su posljedica imonloških reakcija ili genskih razlika među pacijentima I. Maligna hiperpireksija (suksametonijum, halotan) II. - promijenjen unutraćelijski transport jona Ca, abnormalnost mišićne membrane III. Aplastična anemija (hloramfenikol)- poremećaj u sintezi DNK IV. Holestatska žutica (oralni kontraceptivi)

� Tip C � Mehanizam nastanka je nepoznat, dug je latentni period, nije moguća eksperimentalna reprodukcija. I. Povećana učestalost maligniteta kod osoba liječnih klofibratom II. Povećana učestalost želučanih ulkusa kod osoba liječenih NSAIL

� Radi procjene uzročno-posljedične veze između lijeka i neželjenog dejstva Karch i Lasagna su predložili stepene povezanosti neželjenog dejstva i lijeka.

Sigurna Vremenski tok poslije uzimanja lijeka je odgovarajući i logičan sa onim što je poznato o lijeku, nestaje nakon primjene lijeka i javlja se pri ponovnoj primjeni lijeka (tzv pozitivan “rechallenge”) Vjerovatna Vremenski tok poslije uzimanja lijeka je odgovarajući i logičan sa onim što je poznato o lijeku, nestaje nakon primjene lijeka ali nije potreban pozitivan “ rechallenge” Moguća Može biti posljedica bolesti ili druge terapije, informacija o prekidu primjene može nedostajati ili biti nejasna Uslovna Ne odgovara poznatim podacima o lijeku, ne može se objasniti bolešću, potrebne su dodotne činjenice Sumnjiva Ne odgovara ni jednom od navedenih kriterijuma, podaci su nedovoljni ili kontradiktorni

� Klinička ispitivanja faze I, II i III. � Postregistracijska ispitivanja faze IVnajvažnija! � Veća izloženost, realni uslovi primjene lijekova. � Indeks kliničke korisnosti prikazuje omjer neželjenog dejstva i kliničke vrijednosti lijeka- posebno važno za nove lijekove!

Rano otkrivanje nepoznatih neželjenih dejstava i interakcija (povlačenje sa tržišta ili black box warning) II. Otkrivanje porasta učestalosto već poznatih neželjenih dejstava III. Otkrivanje faktora rizika i mehanizma nastanka neželjenih dejstava IV. Kvantifikacija rizika za nastanak neželjnog dejstva V. Analiza i protok informacija potrebnih u propisivanju lijekova i i zakonodavstvu o lijekovima. � KRAJNJI CILJ JE RACIONALNA I SIGURNA PRIMJENA LIJEKOVA TE PROCJENA KORISTI I RIZIKA SVIH LIJEKOVA NA TRŽIŠTU. I.

� Novi lijekovi koji su manje od 5 godina na tržištuprijavljuju se sva neželjena dejstva (opisana, neopisana, laka, teška, promjena učestalosti) i sumnje na interakcije. � Stariji lijekovi- samo teška i do sad neopisana i neočekivana neželjena dejstva. � Prijavi podliježu i medicinska sredstva kao i biljni proizvodi koji su registrovani kao lijekovi. � Postmarketinška istraživanja! � Promjena PIL-a i Sm. PC-a! � Za prijavu neželjenog dejstva je dovoljna i samo sumnja.

� Prijava se u našoj zemlji vrši putem “žutog” obrasca koji se nalazi na poslednjim stranicama Registra lijekova Bi. H ili on line na sajtu Agencije za lijekove i medicinska sredstva Bi. H (ALIMBi. H). � Posebno je važno odmah prijaviti u ALIMBi. H ozbiljna i neočekivana neželjena dejstva. � Odatle se podaci šalju u centar za farmakovigilansu koji je smješten u Upsali, Švedska.

� Najčešće se javljaju u formi akutnih stanja u KVS, GIT, CNS, koži, bubrezima a i anfilaktičke reakcije su vrlo često vezane za primjenu lijekova. � Kardiovaskularne- akutni infarkt miokarda (nikotin, nifedipin, kokain), aritmije(digitalis, lijekovi koji produžavaju QT interval, hinoloni, antihistaminici)akutno srčano zatajenje (antraciklini, ciklofosfamid, paklitaksel, beta blokatori, Ca antagonisti, korikosteroidi)

� GIT- krvarenje i perforacija poslije primjene NSAIL � Relativni rizik od pojave neželjenog dejstva (ibuprofen-2, piroksikam 12!) � Akutno oštećenje jetre (izoniazid, amoksiklav, Na valproat, izoniazid, fenitoin, amjodaron, interferon) � Proliv (klostridijski!- poslije primjene širokospektralnih antibiotika)

� Koža- Stiven Džonsonov sy, toksična epidermalna nekroliza (sulfasalazin, karbamazepin, fenitoin, aminopenicilini, kotrimoksazol) i reakcije preosjetljivosti. � Toksična epedermalna nekroliza je u 80% slučajeva izazvana lijekovima- sulfonamidi i antikonvulzivi (gentski specifičan defekt u metabolizmu- upozoriti članove porodice!)

Bubrezi- akutna bubrežna insuficijencija, nefritički sy, bubrežene kolike, hematurija, tubularni defekti. Meh. nefrotoksičnosti: I. Smanjenje bubrežene perfuzije (diuretici, NSAIL, ACE inhibitori) II. Ak. tubularno oštećenje (aminoglikozidi, tetraciklini, karbmazepin III. Ak. intersticijski nefritis (penicilin, rifampicin, tiazidi) IV. Oštećenje bazalne membrane glomerula( zlato, penicilamin, ACE- inhibitori) Ciklofosfamid- hemoragijski cistitis-antidot je mesna koja reaguje sa toksičnim metabolitima ciklofosfamida �

� CNS- konvulzivni napadi (direktna ekscitacija neurona-halotan, beta agonisti, antidepresivi; indirektna ekscitacija -putem hiponatriemije kod primjene SSRI, hipoglikemici), ekstrapiramidni poremećaji (distonične reakcije-antipsihotici, antiemetici, antidepresivi; neuroleptični maligni sy. ) � Distonične reakcije-u prvih 7 dana kod mladih muškaraca. � Neuroleptični maligni sy-antipsihotici

� Anafilaktičke reakcije- tip I alergijskih reakcija vezan za Ig. E at a javljaju se kod prethodno senzibilisanih pacijenata. � Penicilin, NSAIL, opijati, anestetici, kontrastna sredstva.

� Primjena u lijeka samo u pravoj indikaciji � Poseban oprez u trudnoći i laktaciji � Uzeti farmakološku anamnezu- pitanja o ranijim alergijama kao i o drugim lijekovima(uključujući i OTC lijekove) i herbalnim lijekovima koje koristi –interakcije! � Dobro poznavanje faktora koji utiču na metabolizam lijeka (dobi, funkcionalno stanje jetre i bubrega, genetski faktori) � Primjena dobro poznatih starih lijekova, kad god je to moguće pogotovo kod vulnerabilnih kategorija

�Do sad u istoriji regulative lijekova ni jedan lijek nije povučen sa tržišta zbog neefikasnosti, već zbog neželjenih dejstava!

� Interakcija je promjena efikasnosti jednog lijeka (pojačanje ili smanjenje) ako se prije ili istovremeno primjeni drugi lijek (ili hrana, biljni proizvod, interferencija sa laboratorijskim nalazima). � Mogu biti korisne tj. željene, ali mogu izazvati i neželjena dejstva ili smanjenje terapijskog djelovanja lijeka. � Farmakokinetičke, farmakodinamičke i kombinovane interakcije.

� Farmakokinetičke-nastaju tokom apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja. I. Apsorpcija- nastanak helata primjeni tetraciklina; antacidi smanjuju apsorpciju hinolona, digoksina, beta blokatora; holestiramin i holestipol vežu levotiroksin, varfarin, digoksin; metoklopramid i laksativu ubrzavaju prolazak i resorpciju u probavnom traktu; hrana utiče na apsorpciju niza antibiotika, H 1 antihistaminika, teofilin 1 h prije ili 2 h poslije obroka. II. Distribucija- kompeticija za mjesto vezivanja na bjelančevine plazme (NSAIL i salicilati potiskuju iz veze varfarini druge OAK).

III. Metabolizaminduktori (barbiturati, karbamazepin, fenitoin, rifampicin, policklični ugljvodonici u dimu cigareta itd. ) i inhibitori mikrozomalnih enzima jetre (alopurinol, amjodaron, androgeni, sok od grejpa, SSRI, azoli, metronidazol, omeprazol itd. ) Sok od grejpa-furanokumarini inhibišu cyp 3 A 4 i povećavaju porast koncentracijamakrolida, terfenadina, midazolama, statina itd. IV. Izlučivanje- u kiselom urinu salicilati će se reapsorbovati, a barbiturati u alkalnom bolje izlučivati.

� Farmakodinamičke Kompetitivni anatagonizam (na nivou receptora-atropin smanjuje efekte parasimpatomimetika, nalokson opijata, beta blokatori ketoholamina) II. Funkcionalni sinergizam i antagonizam (na različitim receptorima ili mehanizmima koji dovode do istog ili suprotnog učinka) Tiazid i digoksin, diuretici koji štede K i ACEinhibitori, NSAIL i antihipertenzivi. I.

� Kombinovane- nastaju tokom primjene dva ili više lijekova koji i sami mogu imati toksični efekat na isti organ. � Na sreću, učestalost klinički važnih interakcija iznosi samo 3 -5%, ali ta učestalost raste uz istovremenu primjenu više lijekova. Pri istovremenom uzimanju 10 i više lijekova mogućnost od pojave klinički značajnih interakcije se povećava na 20%.