DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL DEFICITULUI DE MAGNEZIU N PEDIATRIE

DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL DEFICITULUI DE MAGNEZIU ÎN PEDIATRIE b d e s a Rele o T d e y M m o c. s t rren

Importanţa fiziologică a magneziului Magneziul constituie al doilea cation intracelular de importanţă majoră în fiziologia organismului. Necesar integrităţii anatomice şi funcţionale a diverselor organite subcelulare, el participă la toate marile metabolisme: glucidic, protidic, lipidic şi are rol de biocatalizator al producerii de energie indispensabilă reacţiilor celulare. Magneziul intervine în reglările ionice, menţinând potasiul în interiorul celulelor.

Necesar integrităţii celulare şi repartizat în tot organismul magneziul participă la creşterea şi dezvoltarea organismului începând din perioada vieţii intrauterine şi ulterior intervine în fiziologia neuromusculară, a sistemului osos, a aparatului cardiovascular şi a elementelor figurate din sânge, în fiziologia renală, digestivă, hepatică, endocrină, a organelor de simţ. Magneziul intervine şi în numeroase procese de apărare: antistress homeotermic antihipoxic regulator al echilibrului acidobazic antianafilactic regulator al fosforilării oxidative antiinflamator antitoxic în imunitatea nespecifică şi specifică

Manifestări neuromusculare ale deficitului de magneziu Cele mai frecvente manifestări ale deficitului de magneziu sunt cele neuromusculare. În acest sens, am studiat un număr de 1500 de bolnavi internaţi în clinică într-o perioadă de 30 de ani care au prezentat diverse forme clinice de hiperexcitabilitate neuro-musculară datorate deficitului magnezic. La aceştia s-a determinat magneziul seric şi eritrocitar, calcemia, fosfatemia şi selectiv s-au efectuat examene ECG, EEG, EMG.

Deficitul de magneziu l-am clasificat în 2 grupe: a) primitiv: 658 cazuri b) secundar: 842 cazuri

În cazul deficitelor primare am constatat următoarele entităţi: 1. Hipomagneziemie cronică congenitală, frecvent cu caracter familial: 530 cazuri. Dintre acestea 34 au avut un debut neonatal, restul în perioda de sugar. 2. Hipomagneziemie neonatală idiopatică tranzitorie: 126 cazuri. S-au diferenţiat de prima categorie prin remiterea mai rapidă a manifestărilor sub tratament cu magneziu. 3. Malabsorbţia primară, selectivă a Mg: 2 cazuri. Boală cu transmitere autosomal recesivă, ce necesită cure repetate administrate parenteral.

Din cei 658 bolnavi cu deficit primar de Mg, 149 proveneau din mame care prezentau simptome clinico-biologice sugestive pentru hipoparatiroidism. În aceste cazuri hiperexcitabilitatea neuromusculară s-a manifestat clinic precoce uneori prin convulsii neonatale. Hipoparatiroidism congenital cu caracter familial cert: 52 cazuri. Hipoparatiroidism neonatal cu hiperparatiroidism matern: 7 cazuri. Sindrom di George (aplazia timusului şi paratiroidelor): 3 cazuri. Prematuritate: 95 cazuri. Dismaturitate 34 cazuri. Toxemie gravidică, preclampsie şi eclampsie: 92 mame cu nounăscuţi cu hipomagneziemie.

Deficitul secundar de magneziu 1. Carenţă de aport, malabsorbţie (diaree trenantă sau cronică cu sindrom de malabsorbţie şi malnutriţie): 515 cazuri. 2. Tulburări de reglare endocrină, metabolică şi nervoasă după perioada de nou-născut: 211 cazuri. • hipoparatiroidism, • pseudohipoparatiroidism, • hiperaldosteronism, • sindrom Schwartz - Bartter, • diabet zaharat juvenil, • stress 3. Hiperexcreţie urinară de Mg: unele sindroame nefrotice, acidoze tubulare, insuficienţa renală cronică în faza poilurică, tratament prelungit cu Furosemid şi Prednison, supradozaj de vitamina D: 116 cazuri.

Manifestările neuro - musculare ale deficitului de Magneziu 1. Nou - născut: 160 cazuri - convulsii - stări de agitaţie extremă - spasme intestinale cu sau fără vărsături prin spasm piloric - dereglări ale somnului - laringospasm cu stridor

2. Sugar: 538 cazuri - convulsii recurente, magneziocurabile - agitaţie nemotivată, iritabilitate - tulburări de somn cu dereglarea ritmului fiziologic somn - veghe - fibrilaţii musculare - spasme (colici) intestinale magneziocurabile - spasm al hohotului de plâns - laringospasm

3. Copil: 802 cazuri • • • astenie semnul Chvostek + iritabilitate fasciculaţii – fibrilaţii insomnii crampe musculare, cefalee (uneori cu caracter de migrenă) crize de tetanie • scăderea capacităţii de parestezii musculare şi concentrare, atenţie, faringiene memorizare disfuncţii (diskinezii) • hiperemotivitate biliare, eso-gastroanxioasă intestinale, bronşice • lipotimie cardiovasculare • vertij • ticuri tremurături • enurezis Sindromul de iritabilitate cu deficit de atenţie trebuie cunoscut în special de medicii şcolari.

Sindromul de hiperexcitabilitate neuromusculară a evoluat în general latent cu perioade de decompensare determinate de factori precipitanţi (stress, infecţii etc. ). Nu am putut stabili o anume relaţie între nivelul Mg seric şi eritrocitar şi tipul manifestărilor clinice, dar am constatat la cazurile cu valori ale Mg sub 1 m. Eq/l în ser, respectiv sub 2, 5 m. Eq/l eritrocitar, o exteriorizare clinică direct proporţională (ca gravitate) cu severitatea deficitului. La 34 de bolnavi s-a diagnosticat şi comiţialitate (pentru diagnosticul diferenţial între tetanie şi epilepsie s-au efectuat examen neurologic, EEG şi EMG). La aceşti bolnavi asocierea Mg în schema terapeutică a ameliorat în majoritatea cazurilor (73%) evoluţia bolii neurologice.

Modificări biochimice înregistrate 1. Hipomagneziemie izolată: 608 cazuri a) Mg seric + Mg eritrocitar = 498 cazuri b) Mg seric N + Mg eritrocitar = Dismagneziemie 106 cazuri 2. Hipomagneziemie + Hiperfosfatemie: 591 cazuri 3. Hipomagneziemie + Hiperfosfatemie + Hipocalcemie = 125 4. Hipomagneziemie + Hipocalcemie = 120 cazuri

Tratament: Cura de atac: 10 mg/kgcorp/zi Mg++- 3 -4 săptămâni, apoi 5 mg/kgcorp/zi Mg++- pe o perioadă de timp individualizată. S-au asociat magneziofixatori: vitamina B 6, D, E, acid orotic. Preparatele utilizate: Magne B 6, Magnerot. Manifestările de hiperexcitabilitate neuromusculară s-au remis sau ameliorat net la marea majoritate a cazurilor, confirmând astfel rolul principal al deficitului de magneziu în geneza lor.

Sindromul osteopenic în deficitul de Magneziu Un studiu efectuat pe 91 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 2 ani cu semne clinice de rahitism florid şi-a propus o corelaţie a deficitului de Mg cu gradul alterării metabolismului proteic şi al aminoacizilor colagenului osos, cunoscut fiind rolul Mg în activitatea ribozomală. Hiperparatiroidism reacţional cu Deficitul de Mg creşterea magneziuriei Os “sărăcit” în Mg Inactivarea ATP-azei magnezioactivabile Inhibarea proceselor energetice la nivel osos Activare deficitară a fosfatazei alcaline Insuficienţă funcţională a profosfatazelor cu acumulare de profosfaţi Matrice organică insuficientă cu scăderea încorporării de prolină

La un sublot de 24 copii s-a efectuat cromatografia semicantitativă a aminoacizilor urinari care a arătat prezenţa hidroxiprolinuriei şi a hidroxilizinuriei (markeri siguri ai “descompunerii” matricei osoase organice) la 71% dintre aceştia. Pentru a verifica dacă există o stare hipercatabolică cu degradarea colagenului osos la un alt sublot de 22 sugari s-a efectuat testul de încărcare i. v. cu Metionină S 35. La 12 sugari limitele eliminării urinare a metaboliţilor metioninei au fost mult crescute (17 - 35%) aceasta demonstrând existenţa unei intensificări a proceselor de transmetilare. La aceste cazuri valoarea Mg eritrocitar şi Mg seric a fost scăzută existând deci o carenţă de activator enzimatic cunoscut fiind rolul acestuia în ciclul de metabolizare al metioninei. Deficitul recent de magneziu induce un hiperparatiroidism secundar, iar carenţa mai îndelungată un hipoparatiroidism cu deficit de magneziu osos determinând inactivarea ATP-azei, cu matrice organică insuficientă şi eliberare deficitară de fosfatază alcalină (în rahitismul însoţit de deficit de Mg, F. A. este cel mai

Asocierea preparatelor de Mg în tratament a dus la ameliorarea clinică, biologică şi radiologică. În caz de supradozaj al vitaminei D apare hipermagneziurie ca prim semn biochimic. Intervenţia dozelor mari de vitamina D în perturbarea metabolismului magneziului.

Deficitul de magneziu împiedică şi procesul fiziologic al dentiţiei determinând distrofii dentare. Ciclosporina şi azathioprina folosită în protocolul terapeutic de imunosupresie în transplantul renal a determinat apariţia hipomagneziemiei serice şi urinare (prin excreţie urinară crescută) la peste 2/3 din bolnavii transplantaţi impunând suplimentarea medicamentoasă a Mg. Nu s-a putut însă stabili o corelaţie clară între concentraţia serică a ciclosporinei şi pierderea urinară de Mg.

Majoritatea diureticelor (excepţie spironolactona, amiloridul şi acetazolamida) induc hipermagneziurie şi hiperpotasiurie, astfel încât utilizarea acestora în patologia renală şi cardiacă impune monitorizarea nivelelor magneziemiei şi potasemiei. Corticoterapia prelungită are efecte negative asupra metabolismului osos (aflat în proces de creştere şi mineralizare) asociindu-se şi deficitul de Mg, care se cere compensat terapeutic ! Aminoglicozidele în doze toxice prin leziuni la nivelul tubului contort proximal pot determina hipermagneziurie şi deficit de magneziu.

Deficitul de Mg în bolile cardio - vasculare ale copilului Prolapsul de valvă mitrală a fost diagnosticat (clinic, echografic şi ECG) la 79 de bolnavi, fiind cea mai frecventă valvulopatie a copilului şi adolescentului. La 60 dintre aceştia (76%) a fost prezentă hipomagneziemia care a determinat o hiperkinezie cu disfuncţie a aparatului subvalvular, fără prezenţa modificărilor anatomice, fapt ce confirmă ponderea deosebit de importantă a deficitului de Mg în geneza acestei afecţiuni la vârsta de copil şi adolescent.

Manifestările clinice au constat din dureri precordiale (înţepături), palpitaţii, astenie, ameţeli, dispnee, alături de alte manifestări de hipomagneziemie, inclusiv fenomen Raynaud. O dovadă în plus a rolului jucat de deficitul de magneziu în geneza prolapsului de valvă mitrală a constituit-o dispariţia manifestărilor clinice, a modificărilor ecografice şi ECG după terapia cu Mg + acid orotic sau vitamina B 6 (uneori asociate cu blocante) timp de 3 - 6 luni.

La bolnavii cu şoc cardiogen (58 cazuri) am constatat 2 situaţii: 1) deficit de Mg iniţial (14 cazuri) care a determinat în general o stare de şoc mai gravă şi fenomene ischemice mai accentuate şi cu o durată mai lungă. La aceşti bolnavi, glicemia şi ionograma au fost mai greu de normalizat. 2) apariţia unui deficit de Mg la 19 din cei 24 de bolnavi cu stare de şoc prelungită peste 24 ore. De notat riscul apariţiei hipomagneziemiei la bolnavii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu digitală şi diuretice tiazidice la care nu s-a administrat magneziu. De menţionat riscul apariţiei tulburărilor de ritm cardiac şi a morţii subite precum şi relaţia cunoscută dintre stress şi deficitul de megneziu.

Magneziul în criza de astm bronşic Magneziul este un antagonist al calciului în musculatura netedă, scăzând nivelul acestuia şi producând o relaxare musculară. În plus: - inhibă acetilcolina la nivelul joncţiunii neuro-musculare - inhibă histamina - inhibă direct contracţia muşchiului neted - activează adenilciclaza cu producerea de AMPc cu rol bronhodilatator - produce sedare cu scăderea efortului respirator

Aceste efecte favorabile au fost demonstrate la un număr de 74 bolnavi cu criză de astm bronşic formă moderată sau severă la care pe lângă medicaţia specifică s-a administrat Mg. SO 4 intravenos 20 -75 mg/kg corp în decurs de 20 minute, sub monitorizarea magneziemiei. Am constatat reducerea duratei şi intensitaţii crizei, ameliorarea mai rapidă a probelor ventilatorii şi a duratei spitalizării. Tratamentul de fond cu preparate de Mg administrate per os (pentru menţionarea magneziemiei în jur de 2 m. Eq/l) asociate medicaţiei specifice, folosind loturi comparative a permis o ameliorare a evoluţiei bolii la peste 1/4 dintre bolnavi.

Modificările magneziemiei în enterocolitele acute şi trenante cu sindrom de deshidratare acută la copil 1. Hipomagneziemia se întâlneşte frecvent (Mg seric 1, 27 0, 32 m. Eq/l) fiind însoţită de hipomagneziurie (2, 46 1, 48 m. Eq/l - fapt ce demonstrează rolul tubului renal în reglarea metabolismului magnezic). 2. Frecvent se asociază hipopotasemie şi hipernatremie deci un hiperaldosteronism. La bolnavii cu administrare de Mg i. v. inhibiţia producerii excesive de aldosteron se traduce prin normalizarea mai rapidă a diselectrolitemiei fapt dovedit comparativ cu un lot martor la care nu s-a administrat Mg.

3. Deficitul de Mg favorizează diskinezia eso-gastrointestinală (regurgitaţii, pirozis, balonări postprandiale) şi biliară cu vărsături şi accelerarea tranzitului determinând agravarea tabloului clinico-biologic. 4. Este necesară corectarea cât mai rapidă a deficitului magnezic apărut consecutiv diareilor acute grave, trenante sau cronice pentru prevenirea cronicizării hipomagneziemiei cu toate consecinţele sale.

În cirozele hepatice hipomagneziemia a fost foarte frecventă cauzele acesteia fiind complexe: - aport alimentar insuficient - scăderea absorbţiei intestinale şi creşterea pierderilor intestinale prin mecanisme multiple - intensificarea pierderilor renale. Semnele şi simptomele hipomagneziemiei se suprapun peste cele ale insuficienţei hepatice fiind uneori dificil de recunoscut fapt ce impune efectuarea unui bilanţ magnezic şi efectuarea examinărilor electrofiziologice (EMG, EEG, ECG).

Magneziul şi malnutriţia Deficitul de Mg are cauze complexe, de multe ori asociate: -aport insuficient, alimentaţie unilaterală -malabsorbţie - diaree trenantă sau cronică de natură infecţioasă sau prin intoleranţe alimentare. Studii multicentrice au demonstrat existenţa unei relaţii directe între malnutriţie (începând cu perioada vieţii intrauterine) - deficit de magneziu – sinteză proteică deficitară - retard mental: Mg seric şi din LCR e scăzut la copiii cu malnutriţie protein calorică, fapt ce denotă modificări ale metabolismului cerebral şi sugerează o legătură directă între deficitul magnezic şi retardul mental.

Semne de deficienţă extracelulară severă pot apare şi în perioada de reluare a creşterii ponderale şi a sintezei proteice, datorită reintrării cationilor în celulă şi necesarului crescut de magneziu consecutiv intensificării sintezei proteice. În acest sens un studiu efectuat la secţia Distrofici pe 24 sugari cu malnutriţie moderată sau severă fără modificări electrolitice la începutul realimentării endovenoase sau enterale a arătat apariţia hipomagneziemiei (13 bolnavi) şi a hipopotasemiei (12 bolnavi) începând cu ziua a 3 -a a realimetării, severitatea deficitului de Mg fiind direct proporţională cu gradul malnutriţiei. Este necesar deci un aport de 20 mg/kgcorp/zi de Mg++. Alimentaţia unor sugari malnutriţi cu lapte de vacă şi lapte praf adaptat a demonstrat o retenţie mult crescută şi eliminare urinară scăzută pentru vârstă şi greutate, a Mg şi Ca.

COMPORTAMENTUL MAGNEZIULUI SERIC ÎN EVOLUŢIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 1 S-au luat în studiu 25 de copii cu diabet zaharat tip 1 cu vârsta medie de 12 ± 6 ani; 6 copii la debut şi 19 copii cu diabet zaharat vechi (vechime 5, 8 ± 3, 2 ani). S-au determinat: ¨Magneziul seric (reacţia de culoare cu albastru de xylidyn; V. N. =1, 65 -2, 2 mg/l); ¨Hemoglobina glicozilată (Hb. A 1 c) (metoda cromato-grafică pe minicoloane; V. N. =4, 5 -6, 5 %); ¨S-au comparat mediile valorilor hemoglobinei glicozilate şi magneziului seric la debutul şi în evoluţia cazurilor de diabet zaharat, folosind ipoteza nulă şi testul student pentru a determina valorile lui “p”.

Se cunoaşte că: Hemoglobina glicozilată este un parametru de control al glicemiei pe perioada a 2 -3 luni anterioare determinării. Valorile crescute ale hemoglobinei glicozilate la debutul bolii (Hb. A 1 c >13 ± 2, 2 % - vezi figura 1) demonstrează glicemii mari, de durată, până în momentul diagnosticului clinic; acelaşi fenomen se întâmplă şi în cazul controalelor nesatisfăcătoare;

Nivelul magneziului seric este scăzut la copiii cu diabet zaharat la debut şi când controlul este deficitar (demonstrat de Hb. A 1 c crescută)

Nivelul magneziului seric este scăzut la copiii cu diabet zaharat la debut şi când controlul este deficitar (demonstrat de Hb. A 1 c crescută) datorită diurezei osmotice şi care creşte excreţia de Mg. Toţi copiii cu diabet zaharat au făcut tratament de lungă durată cu Magne-B 6, Aspacardin, Magnerot. Astfel în anul 1999 la 6 copii cu diabet zaharat s-a urmărit constant nivelul magneziului seric şi Hb. A 1 c sub tratamentul de întreţinere cu Magnerot, efectuat în cure a câte 2 luni. Controlul efectuat în clinică în perioadele stabilite şi respectate cu stricteţe de către pacienţii cu diabet zaharat la debut a arătat o evoluţie clinică favorabilă cu valori ale magneziului seric de 1, 7 ± 0, 2 m. Eq/l şi Hb. A 1 c la valori de 7, 8 ± 1, 5 %.

CONCLUZII Deficitul de magneziu reprezintă cea mai frecventă anomalie a metabolismului mineral în diabetul zaharat juvenil. Nivelul magneziului seric depinde de gradul de control al diabetului zaharat, aspect demonstrat de Hb. A 1 c recoltată în momentul dozării magneziemiei: cu cât diabetul zaharat juvenil este mai bine controlat, cu atât valoarea magneziemiei este mai apropiată de normal. Nivelul magneziului seric depinde şi de suplimentarea magneziului în cure pe care pacientul trebuie să le respecte cu stricteţe. Deficitul de magneziu favorizează complicaţiile vasculare ale diabetului.

MAGNEZIOTERAPIA DEFICITULUI DE MAGNEZIU Pentru a creşte aportul de magneziu prin doze „fiziologice”, este posibil pe de o parte de a ameliora dieta, ţinând seama şi de magneziul hidric, iar pe de altă parte de a prescrie săruri de magneziu. Tratamentul uzual constă într-un aport cotidian de 5 mg/kg/zi de Mg 2+, sub forma unor săruri uşor absorbabile. La copil, îndeosebi în puseele de creştere recomandăm ca doza să fie mai mare, până la 8 -10 mg/kg/zi Mg 2+. Doza de 5 mg/kg/zi poate fi depăşită de asemenea în graviditate, perioada de lactaţie, efort şi exerciţiile sportive, în special în cele intense.

Indicaţia magnezioterapiei odată efectuată, în dozele menţionate, trebuie respectată pentru o perioadă de cel puţin trei săptămâni, în mod ideal patru, interval după care se face un prim bilanţ clinic, biochimic şi electric, în special în formele spasmofilice-tetanice şi cu repercursiuni funcţionale pe SNC („formele centrale” de deficit magnezic). După acest prim bilanţ, rezultatele pot fi excepţionale din punct de vedere clinic, dar uneori fără normalizarea magneziemiei, fapt ce determină continuarea tratamentului pentru încă 3 -4 săptămâni, interval după care este necesar un nou bilanţ, inclusiv (şi în mod obligatoriu) fosfo-calcic.

Trebuie avut în vedere faptul că o „încărcare” cu magneziu poate duce la o „pierdere” de calciu; de altfel în formele de deficit magnezic cu spasmofilie-tetanie, este necesară, aşa cum s-a arătat, o investigaţie complexă biochimică: magneziu seric, eritrocitar, urinar, în unele cazuri şi în alte medii sau celule, calciu, fosfor, p. H, sodiu, potasiu, clor, dozări hormonale, etc.

Dacă sub schema menţionată, în doza amintită şi fracţionată în cursul meselor principale, nu se obţin rezultate clinice, biochimice şi electrice se pun următoarele probleme, dacă există: • factori „condiţionali” ai deficitului de magneziu cu împiedicarea absorbţiei intestinale; • malabsorbţie adevărată globală (rareori selectivă de magneziu); • pierderi de magneziu [tubulopatie, hipersecreţie intestinală, lactaţie excesivă, exerciţii fizice istovitoare, hipersudoraţie; • stres, cu pierderi excesive de magneziu; • endocrinopatie cu răsunet pe metabolismul magneziului; • deficit în magneziofixatori; • necesitatea asocierii unei terapii cu scop de „economisire” a magneziului; • intervenţia unor iatrogenii (ex. terapie cortizonică intensivă sau de lungă durată, digitalizare+terapie cu furosemid, exces de laxative).

În aceste situaţii se va aplica un tratament energic, etiopatogenetic. Subliniem însă, din nou, că în formele simple de carenţă magnezică, după prima lună de supraveghere a tratamentului rezultatele sunt bune şi nu trebuie făcute examinări complementare decât în situaţii speciale. Toleranţa dozelor fiziologice este în mod obişnuit excelentă, accelerarea tranzitului intestinal până la diaree observânduse doar la cei care prezintă motive suplimentare (ex. colită) sau când posologia este depăşită. Magnezioterapia parenterală este indicată în 3 situaţii: -În formele acute cu caracter de urgenţă -Imposibilitatea administrării per os -Eşecurile magnezoterapiei orale (malabsorbţie)