Canaux ioniques I Gnralits sur les canaux ioniques

Canaux ioniques • I. Généralités sur les canaux ioniques • II. Exemples de rôle des canaux ioniques dans des fonctions cellulaires • III. Quelques exemples de canalopathies • IV. Les canaux ioniques : cibles thérapeutiques et de toxines • V. structure moléculaire de canaux ioniques • http: //perso. univ-rennes 1. fr/francois. tiaho – Dossier: Phycel

I. Généralités sur les canaux ioniques • 1. 1. Propriétés et fonctions générales – – Définition des canaux ioniques Différences essentielles entre transporteurs et canaux ioniques - – – diffusion simple, vitesse 1000 fois plus élevée pour les canaux. Prix Nobel concernant les canaux ioniques Localisation des canaux ioniques - Membrane cytplasmique, membrane du réticulum, membrane nucléaire…. - Potentiel de membrane - Potentiel récepteur, potentiel post-synaptique - Excitabilité - Neurotransmission - Couplage excitation contraction - Différenciation cellulaire (neurones, muscles) - Transduction des signaux dans la communication cellulaire - Sécrétion - Excrétion

Prix Nobel de Physiologie et Médecine 1963: Hodgkin et Huxley C: Courants sodique et potassique du PA A: L’axone géant de Calmar Schéma A issu de Neurosciences, Purves et al. B: La technique de potentiel imposé D: PA et conductances ioniques Figures B, C et D issues de « Principles of neural sciences, 4ème édition, Kandel et al. »

prix Nobel de Physiologie et Médecine 1991: Neher et Sakmann A: Configuration « inside-out » B: Courants nicotiniques unitaires Figures A et B issues de « Principles of neural sciences, 4ème édition, Kandel et al. »

Prix Nobel de Chimie 2003: Mac. Kinon Roderick Structure cristalline par diffraction aux RX de canaux KIR (Kcs. A) de bactérie, Streptomyces lividans Figures issues de « Principles of neural sciences, 4ème édition, Kandel et al. »

I. Généralités sur les canaux ioniques – – Définition des canaux ioniques Différences essentielles entre transporteurs et canaux ioniques - – – diffusion simple, vitesse 1000 fois plus élevée pour les canaux. Prix Nobel concernant les canaux ioniques Localisation des canaux ioniques - Membrane cytplasmique, membrane du réticulum, membrane nucléaire. - Potentiel de membrane - Potentiel récepteur, potentiel post-synaptique - Excitabilité - Neurotransmission - Couplage excitation contraction - Différenciation cellulaire (neurones, muscles) - Transduction des signaux dans la communication cellulaire - Sécrétion - Excrétion

1. 2. Principes de diffusion des ions à travers les canaux ioniques – Gradients ioniques – Gradient électrique – Gradient électro-chimique et Equation – Intensité du courant unitaire et global de NERNST

Gradient chimique Concentrations extracellulaires Na: ~150 m. M Cl: ~150 m. M K: ~5 m. M Ca: ~2 m. M K+ K+ Na+ Cl- Ca 2+ ATP Na+ Cl- ATP Ca 2+ HCO 3 - K+ Cl- Concentrations intracellulaires K: ~150 m. M Na: ~10 m. M Cl: ~20 m. M Ca: ~10 n. M Remarque: PK élevé PNa faible PCl élevé PCa faible

Gradient électrique Genèse K+ __ _____ +++++++ Influence su les ions - Entrée des cations K+ Na + Cl- Ca 2+ - Sortie des anions __ _____ +++++++ K+ Na+Cl- Ca 2+

Gradient électro-chimique Equation de Nernst: Ex = (RT/ZF)Ln ([X]o/[X]i) Ip, Na-K K+ Na+ Cl- Ca 2+ Na+ ECa > +60 m. V __ _____ Ik, F INa, F K+ + ECl ~ -70 m. V ENa ~ +60 m. V K+ Ip, Na-K Ek ~ -90 m. V +++++++ ICa, F Na+ Cl- Ca 2+ Ik, F = INa, F + Ica, F Ix = G (V-Ex)

Courants unitaires Exemple de tracés Exemple de droite i=f(Vm) ix = ץ x (Vm-Ex) Exemple cas de ik, V Courant membranaire Global Exemple de tracés Ix = G x (Vm-Ex) G= N x P 0 x ץ Po dépend de l’effecteur (Vm, ligand, étirement) Exemple cas de i. Na, V Exemple de courbe i=f(Vm)

1. 3 classification électrophysiologique des canaux ioniques • En fonction de la sélectivité ionique - Na+, K+, Ca 2+, cationiques, Cl • En fonction du facteur contrôlant la probabilité d’ouverture – fuite (Na+, K+, Ca 2+, Cl-) • exemples ENa. C, canaux à 2 -P, KIR et ECa. C – potentiel de membrane – ligand chimique • médiateur, second messager – Mécano-récepteur

II. Exemples de rôle des canaux ioniques dans des fonctions cellulaires: • 2. 1 Dans les cellules excitables • 2. 2 Dans la sécrétion hormonale exemple de l’insuline. • 2. 3 Dans l’excrétion exemple des excrétions hydrominérales de cellules épithéliales pulmonaires.

Prix Nobel de Physiologie et Médecine 1963: Hodgkin et Huxley C: Courants sodique et potassique du PA A: L’axone géant de Calmar Schéma A issu de Neurosciences, Purves et al. B: La technique de potentiel imposé D: PA et conductances ioniques Figures B, C et D issues de « Principles of neural sciences, 4ème édition, Kandel et al. »

Rôle des canaux ioniques dans la sécrétion d ’insuline Dépolarisation H 2 O 3 Gonflement 4 Ca Cl- 2 P. O. Influx calcique Glucose 1 Glucose 5 ATP 2’ Remarque: La cellule ß-pancréatique à un taux de chlore intracellulaire élevé et ECl~ -30 m. V Exocytose d ’insuline X K 1. Transporteur de glucose 2. Aquaporine 2’. Canal potassique ATP-dépendant 3. Canal chlore mécano-sensible 4. Canal calcique voltage-dépendant

Sécrétion hydrominérale pulmonaire chez l’homme et la souris lumière Sang K+ K+ Homme RCPG 1 SNS K+ Cl. Na+ Souris RCPG 2 SNP Eau Membrane Basolatérale Cl- PKA Homme Na. Cl Souris + K+ KCl + Eau Cl- Ca. MKII Na+ Eau Légende: SNS: système nerveux sympathique SNP: système nerveux parasympathique RCPG 1: récepteur ß-adrénergique RCPG 2: récepteur muscarinique PKA: protéine kinase A Cam. KII: Kinase de type II calcium et calmoduline-dépendante Membrane Apicale

III Canalopathies • 3. 1 Mucoviscidose: CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Reguator). • 3. 2 Myotonies (crampes): Cl. C (voltage-sensitive Cl Channels). • • • 3. 3 Hypo. PP (paralysie musculaire): Cav et Nav 3. 4 syndrome du QT Long: Kv et Nav 3. 5 Myopathie de Lambert Eaton: Cav 3. 6 Myasthénie Gravis: R-Ach 3. 7 Polykystose rénale: TRP -

Canalopathies Définition : Maladies génétiques affectant l’activité de canaux ioniques. Canalopathies Canaux impliqués Mécanisme ionique Prévalence Signes cliniques Thérapie Mucovicidose Cl- inactivé 12/105 Troubles respiratoire et de digestion Kinésithérapie respiratoire, antibiothérapie, Myotonie Cl- inactivé 5/105 Crampes musculaires Anti-arythmiques (bloqueurs de Na+) Hypo. PP Ca 2+, Na+ Inactivation 1/105 Paralysie musculaire Perfusion de K+ LQT K+ Na+ K+ inactivé Na+ activé 25/105 Syncope, mort subite ß-bloquant Myasthénie de Lambert-Eaton Ca 2+ inactivé par des anticorps 1/105 Fatigue et faiblesse musculaire Bloqueurs canaux K+ Immunosppression Echange plasmatique Myasthénie Gravis R-Nic inactivé par des anticorps 1/105 Fatigue et faiblesse musculaire Anticholinesrérase Immunosuppression Echange plasmatique Polykistose rénale TRP (Ca 2+) TRP inactivé 6. 5/105 Kystes rénaux et hépatiques Dialyse rénale http: //www. orpha. net/orphacom/cahiers/docs/FR/Prevalence_des_maladies_rares. pdf Les Cahiers d’Orphanet - Prévalence des maladies rares : Une enquête bibliographique.

Bibliographie canalopathies • • Tristani-Firouzi and Etheridge. “Kir 2. 1 channelopathies: the Andersen– Tawil syndrome”. Pflugers Arch - Eur J Physiol (2010) 460: 289– 294. Olson & Terzic. « Human KATP channelopathies: diseases of metabolic homeostasis” Pflugers Arch - Eur J Physiol (2010) 460: 295– 306. Anumonwo & Lopatin. ”Cardiac strong inward rectifier potassium channels”. JMCC 48 (2010) 45– 54. Ruth Williams. “Neurodegeneration: Switch to the potassium channel” Nature Reviews Neuroscience 7, Research Highlight p 330 (May 2006). Waters, M. F. et al. « Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC 3 cause degenerative and developmental central nervous system phenotypes Nature Genet. 26 (2006). ORIGINAL RESEARCH PAPER. Mazzuca et al. « Canaux ioniques et épilepsies » . Epileptic Disorders Vol. 6, No. special, 2004. Balser. « The Cardiac Sodium Channel: Gating Function and Molecular Pharmacology”. J Mol Cell Cardiol 33, 599– 613 (2001)

Sécrétion hydrominérale Pulmonaire chez l ’homme et la souris lumière Sang K+ K+ Homme RCPG 1 SNS K+ Cl. Na+ Souris RCPG 2 SNP Eau Membrane Basolatérale Cl- PKA Homme Na. Cl Souris + K+ KCl + Eau Cl- Ca. MKII Na+ Eau Légende: SNS: système nerveux sympathique SNP: système nerveux parasympathique RCPG 1: récepteur ß-adrénergique RCPG 2: récepteur muscarinique PKA: protéine kinase A Cam. KII: Kinase de type II calcium et calmoduline-dépendante Membrane Apicale

Canalopathies de canaux chlores Organisation moléculaire du canal CFTR Organisation moléculaire du canal CLC Chlore, sucres, phosphates, peptides D 2 D 1 D 3 D 5 D 4 D 1 et D 2: 12 STM D 3 et D 4: Activité ATPasique R: phosphorylation par PKA Mutation la plus fréquente sur NBF 1, F 508 NBF: nucleotid binding fold Les différentes mutations impliquées dans La myotonie congénitale de Thomsen et Becker Le canal chlore CLC 1 est un dimère

Myotonie congénitale de Thomsen et Becker • • La myotonie congénitale est une affection se manifestant par une difficulté à la décontraction musculaire en relation avec un état d'hyperexcitabilité de la membrane de la fibre musculaire. Cette affection a un début précoce : bien souvent, les sujets porteurs du trait sont reconnus par les familles dès les premiers mois de vie. La myotonie présente la particularité d'être améliorée par l'effort (phénomène d'échauffement). Le diagnostic clinique est facilement confirmé par l'examen électromyographique qui montre des décharges myotoniques en rapport avec l'état d'hyperexcitabilité de la membrane de la fibre musculaire. Cette myotonie peut être transmise sur le mode autosomique dominant ou autosomique récessif. Les deux formes de la maladie : myotonie de Becker (autosomique récessive) et myotonie de Thomsen (autosomique dominante) sont dues à des mutations du gène du canal chlore. Ces mutations ont pour conséquence une perte de fonction du canal chlore dont le rôle est de faciliter la repolarisation de la cellule musculaire. C'est pourquoi le traitement repose sur les agents bloquant le canal sodium comme le mexiletine, la carbamazépine ou la diphénylhydantoïne. *Auteur : Pr B. Fontaine (avril 2002). La myotonie congénitale est une pathologie se traduisant par un défaut de relâchement musculaire qui existe dès l'enfance. Cette affection touche tous les muscles y compris les muscles oculaires, faciaux et linguaux. Cette hypertonie musculaire s'accompagne souvent d'hypertrophie et cette affection touche plus sévèrement les hommes que les femmes. Il existe deux formes de myotonie, la forme à transmission dominante qui débute le plus souvent au cours de l'enfance et la forme à transmission récessive de survenue plus tardive. Le forme à transmission récessive est plus sévère et s'accompagne d'une faiblesse musculaire de façon transitoire lors des efforts.

La polykystose rénale type dominant (PKD) • La polykystose rénale type dominant (PKD) est la plus fréquente des maladies héréditaires monogéniques du rein. Elle se caractérise par l’apparition lente et progressive de kystes principalement au niveau des reins. • Presque 10 % des personnes sous rein artificiel souffrent de cette maladie. À la différence de la polykystose rénale type récessif, elle se manifeste rarement dans la période néo natale. Toutes les personnes atteintes n’évoluent pas vers l’insuffisance rénale. • Tous les autres organes peuvent être atteints comme le foie, le pancréas, les vésicules séminales et les vaisseaux. Les kystes hépatiques sont la manifestation extra rénale la plus fréquente. • La rupture d'un anévrisme des artères cérébrales est une complication grave.

4. 1. Canaux et thérapie • 4. 1. 1. Anesthésiques locaux: Na. V (lidocaïne, procaïne) • 4. 1. 2. Anesthésiques généraux et sédatifs: • Récepteur GABA (Barbituriques tels que pheno- et pento-barbital, benzodiazépines tel que valium) • Canaux de fuite potassique (halothane, riluzole) • 4. 1. 3. Antihypertenseur: Cav (nifedipine), K IR-ATP (Cromakalim, minoxidil, Nicorandil). • 4. 1. 4. Diabète (Sulfonylurée): KIR-ATP tolbutamide). (glibenclamide,

Bibliographie canaux et thérapie • • • Ko et al. “Pathophysiology of voltage-gated K+ channels in vascular smooth muscle cells: modulation by protein kinases”. Prog Biophys Mol Biol. 2010 Sep; 103(1): 95 -101. Ko et al. “Physiological roles of K+ channels in vascular smooth muscle cells”. J. Smooth Muscle Res. (2008) 44 (2): 65– 81. Christophe Girard et Florian Lesage, « Canaux K 2 P neuronaux : aspects moléculaires et fonctionnels » . M/S : médecine sciences, vol. 20, n° 5, 2004, p. 544 -549. Denac et al. ” Structure, function and pharmacology of voltage-gated sodium channels”. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 362, 453 -79 (2000) Grover and Garlid, “ATP-Sensitive Potassium Channels: A Review of their Cardioprotective Pharmacology” J Mol Cell Cardiol 32, 677– 695 (2000).

Rôle des canaux ioniques dans la sécrétion d ’insuline Dépolarisation H 2 O 3 Gonflement 4 Ca Cl- 2 P. O. Influx calcique Glucose 1 Glucose 5 ATP 2’ Remarque: La cellule ß-pancréatique à un taux de chlore intracellulaire élevé et ECl~ -30 m. V Exocytose d ’insuline X K 1. Transporteur de glucose 2. Aquaporine 2’. Canal potassique ATP-dépendant 3. Canal chlore mécano-sensible 4. Canal calcique voltage-dépendant

4. 2. Toxines de canaux ioniques • 4. 2. 1. TTX et saxitoxines : Na. V (intoxication aux fruits de mer ) • 4. 2. 2. Dendrotoxines (Dendroaspis angusticeps, mamba vert) et KV, Charybdotoxines (scorpions) apamine (abeilles) IKCa • 4. 2. 3. Conus geographus (cone): Ca. V type N • 4. 2. 4. Agelenopsis Aperta (arraignée): Ca. V type P/Q • 4. 2. 5. Bungarus multicinctus (serpent): Récepteur nicotinique • 4. 2. 6. Strychnine: Récepteur glycine • 4. 2. 7 Toxine d’algue Kaïnate produit par l’algue rouge Digenea simplex, bloqueurs de certains récepteurs ionotropiques du glutamate.

4. 2. 1 Intoxication aux fruits de mer • Bloqueurs Na. V: • tétrodoxine (bactéries de souche Vibrio fischeri, , Vibrio altermonas, Vibrio alginolyticus et Pseudomonas spp). • saxitoxine (dinoflagélés alexandrium spp, Gymnodinium spp, Pyrodinium spp), • Activateurs Na. V: • brévétoxine (dinoflagélés Gymnodinium breve) • ciguatoxine (dinoflagélés Gambierdiscus spp).

Intoxication à la TTX • Stade 1 : paresthésies buccales suivies dans certains cas de nausées et vomissements. • Stade 2 : paralysie motrice des doigts et des membres. • Stade 3 : perte des mouvements musculaires volontaires, cyanose, hypotension, dysphagie et dysphonie. Détresse respiratoire. • Stade 4 : La mort survient par arrêt respiratoire. Les battements cardiaques persistent mais sont de courtes durées. Arrêt cardiaque par collapsus.

4. 2. 1 Intoxication aux fruits de mer • La consommation de mollusques (moules, huîtres, bourgots, clams et même crabes) surtout de mai à septembre, peut provoquer une intoxication grave, parfois mortelle, causée par une toxine paralysante. • • • PSP: paralysis shellfish poisoning, la plus connue DSP: Diarrheic shellfish poisoning, NSP: Neurotoxic shellfish poisoning ASP: Amnesic shellfish poisoning.

5. 1. Premiers ADNc clonés • 1982: Clonage d’ADNc codant pour la s. u. alpha de récepteur nicotinique de • 1984: Clonage d’ADNc codant pour la s. u. alpha du canal sodique de la torpille. • 1986: Clonage d’ADNc codant pour la s. u. alpha de récepteur nicotinique de • 1987: Clonage d’ADNc codant pour la s. u. alpha du canal calcique de muscle • 1987: Clonage d’ADNc codant pour • 1996: Clonage d’ADNc codant pour le canal potassique TWIK humain. Lesage et torpille. Sumikawa et al. , Nucleic Acids Res. 1982, vol. 10, p 5809 -22. la Noda et al. , Nature. 1984, vol. 312, p. 121 -7. Boulter J et al. , Nature. 1986, vol. 319, p. 368 -74. souris. squelettique de lapin. Tanabe et al. , Nature, 1987, vol. 328 p. 313 -8. le canal potassique shaker de drosophile. Tempel et al. Science, 1987, vol. 237 p. 770 -5. al. The EMBO Journal 1996, vol. 15 pp. 1004 -1011,

5. 2 familles de canaux potassiques 1. Canaux 2 TM/P: KIR 3. Canaux 6 TM/P: Shaker 2. Canaux 4 TM/2 P: TWIK 4. Stoechiométrie et activation

5. 2. familles de canaux potassiques Girard et Lesage 2004, médecine sciences, vol. 20, p. 544 -549.

Bibliographie canaux « 2 TM/P » • Anumonwo & Lopatin. ”Cardiac strong inward rectifier potassium channels”. JMCC 48 (2010) 45– 54. • Zünkler. ”Human ether-a-go-go-related (HERG) gene and ATP-sensitive potassium”. Pharmacology & Therapeutics 112 (2006) 12– 37. • Grover and Garlid, “ATP-Sensitive Potassium Channels: A Review of their Cardioprotective Pharmacology” J Mol Cell Cardiol 32, 677– 695 (2000).

Bibliographie canaux « 4 TM/2 P » • Christophe Girard et Florian Lesage, « Canaux K 2 P neuronaux : aspects moléculaires et fonctionnels » . M/S : médecine sciences, vol. 20, n° 5, 2004, p. 544 -549. • Gurney & Manoury, « Two-pore potassium channels in the cardiovascular system” Eur Biophys J (2009) 38: 305– 318. • Dedman et al. « The mechano-gated K 2 P channel TREK-1” Eur Biophys J (2009) 38: 293– 303. • Eric Honoré, « The neuronal background K 2 P channels: focus on TREK 1” Nature Reviews Neuroscience 8, 251 -261 (2007). • Sanders and Koh, « Two-pore-domain potassium channels in smooth muscles: new components of myogenic regulation”. J Physiol 570. 1 (2006) pp 37– 43.

Bibliographie canaux « 6 TM/P » • Berkefeld et al. “Ca 2+-Activated K+ Channels: From Protein Complexes to Function”. Physiol Rev 90: 1437– 1459, 2010. • Anumonwo & Lopatin. ”Cardiac strong inward rectifier potassium channels”. JMCC 48 (2010) 45– 54. • Zünkler. ”Human ether-a-go-go-related (HERG) gene and ATP-sensitive potassium”. Pharmacology & Therapeutics 112 (2006) 12– 37. • Wahl-Schott and Biel. “HCN channels: Structure, cellular regulation and physiological function”. Cell. Mol. Life Sci. 66 (2009) 470 – 494. • Birnbaum et al. “Structure and Function of Kv 4 -Family Transient Potassium Channels”. Physiol Rev. 84: 803– 833 (2004). • Mazzuca et al. « Canaux ioniques et épilepsies » . Epileptic Disorders Vol. 6, No. special, 2004

5. 2 Diversité et sous unités auxiliaires des canaux potassiques Figures issues de Lesage et al. , M/S 2000, vol 16, p 663 -73

Courants potassiques cardiaques Zünkler 2006, Pharmacology & Therapeutics 112: 12– 37.

Famille des canaux potassium à rectification entrante (KIR) Dans le coeur: • l’assemblage d’hetéromères de Kir 2. 1, Kir 2. 2, and Kir 2. 3 subunits underlie IK 1 current. • l’assemblage d’hetéromères de Kir 3. 1 and Kir 3. 4 subunits underlies IKACh current. Anumonwo & Lopatin, JMCC 48 (2010) 45– 54.

canaux « 4 TM/2 P » Canaux spinaux Girard et Lesage 2004, médecine sciences, vol. 20, p. 544 -549.

• TWIK: tandem of P domains in a weak inwardly rectifying K+ channel • TREK: TWIK 1 -related K+ channel, • TRAAK: TWIK-related arachidonic acid sensitive K+ channel • TASK: TWIK-related acid-sensitive K+ channel • THIK: TWIK-related halothane-inhibitable K+ channel

5. 3 structure moléculaires des canaux Ca. V et Na. V A: Sous unité alpha 1 de canaux Ca. V + + + + + B: Structure oligomérique Canaux Ca. V + + + C: Sous unité alpha de canaux Na. V s. u. α Canaux Ca. V 1. X: Type L Ca. V 2. X : Type N, P/Q, R Ca. V 3. X: Type T -Sous unité alpha Canaux Na. V -Sous unité bêta 1 -Sous unité bêta 2

5. 4. Phylogenèse des canaux ioniques voltage-dépendants Canaux 2 TM/P KIR, , IKATP, GIRK 2. Canaux 4 TM/2 P: TWIK Duplication puis divergence Addition puis divergence Canaux 6 TM/P: Shaker, HCN, TRP I II Duplication puis divergence Canaux TPC: canaux calciques vacuolaires INa. V; ICa. V

5. 5. Récepteurs canaux des neuromédiateurs 1. Sous unité alpha du récepteur nicotinique Les récepteurs canaux pentamériques Famille des récepteurs nicotiniques: • Récepteur Nicotinique (Na, K) • Récepteur 5 -HT 3 (Na, K) • Récepteur P 2 X (Na, K, Ca) 2. Stoechiométrie des récepteurs • Récepteur GABA (Cl) • Récepteur glycine (Cl) Récepteur au Glutamate (Na, K, Ca)

5. 5. Famille des récepteurs canaux glutamatergiques Structure moléculaire: 3 TM -Récepteur AMPA (α-amino-3 -hydroxy-5 -methyl-4 -isoxazolepropionate) -Glur 1 -4 (Na, K) -Transmission rapide -Récepteur kaïnate (neurotoxin) -Glur 5 -7, KA 1 et KA 2 (Na, K) -Désensibilisation rapide du récepteur -Récepteur NMDA (N-methyl-D-aspartate) -NR 1, NR 2 A. . D (Na, K, Ca) -Activation lente, potentialisée par la glycine et bloquée par le magnésium.

5. 6. Sélectivité ionique du canal KCSA de Streptomyces lividans Figures issues de Parent et al. 2002, M/S , vol 18, p. 605 -9

Voltage-dependance des canaux KV (thermophilic archaebacteria Aeropyrum pernix Kv. AP) Segment S 4 Jiang et al. Nature 423, 33 -41 (2003)

Bibliographie: structure cristalline de canaux ioniques • Jiang et al. « X-ray structure of a voltage-dependent K+ channel”. Nature 423, 33 -41 (2003). • Jiang et al. <The principle of gating charge movement in a voltagedependent K+ channel>. Nature 423, 42– 48 (2003). • Jiang, Y. et al. “Crystal structure and mechanism of a calcium-gated potassium channel”. Nature 417, 515– 522 (2002). • Jiang, Y. et al. « The open pore conformation of potassium channels » . Nature 417, 523– 526 (2002). • Schmidt et al. “Phospholipids and the origin of cationic gating charges in voltage sensors”. Nature 444, 775 -779 (2006).