Van immuunfenotypen naar strategische overwegingen voor de inzet

Van immuunfenotypen naar strategische overwegingen voor de inzet van immuuntherapie bij kanker Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017; 541: 321 -330. NL/ATEZ/1707/0009

De kankerimmuniteitscyclus – het proces waarmee kankercellen gedood worden • Kanker ontstaat door genetische mutaties – Mutaties werken proliferatie van de tumor in de hand – Door accumulatie van mutaties worden kankercellen ook steeds makkelijker als ‘vreemd‘ herkend door het immuunsysteem • De kankerimmuniteitscyclus is een beschrijving van het proces waarin T-cellen de kankercellen herkennen en doden – De immuunrespons tegen kanker is een cyclisch proces – Het doden van kankercellen leidt tot het vrijkomen van meer antigenen en versterkt de immuunrespons • Kankercellen hebben echter verschillende manieren om de kankerimmuniteitscyclus te ontregelen via het blokkeren van de werking van T-cellen Disclaimer: De informatie beschreven in deze presentatie is afkomstig uit Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunitiy and the cancer-immune set point. Nature. 2017; 541: 321 -330 en Herbst et al. Nature. 2014 Nov 27; 515(7528): 563 -7.

De rol van T-cellen in de kankerimmuniteitscyclus INFILTRATIE T-CELLEN OE BL Toegang tot tumor EN AT Dendritische cel TUMOR MICROENVIRONMENT N RE Initiëren en propageren van anti-tumorimmuniteit Actieve T-cel DV AANMAAK EN ACTIVATIE T-CELLEN Actieve T-cel LIE EK F YM L Antigenen Apoptotische kankercel Kankercel CELDODING DOOR T-CELLEN Herkenning kankercellen en cytotoxiciteit

De kankerimmuniteitscyclus wordt ontregeld door de tumor De tumor kan het immuunsysteem ontlopen door een of meerdere stappen in de kankerimmuniteitscyclus te ontregelen CELDODING T-cellen geblokkeerd INFILTRATIE EN CELDODING T-cellen geblokkeerd AANMAAK, ACTVATIE, INFILTRATIE EN CELDODING T-cellen geblokkeerd

Drie immuunfenotypen geven aan waar de kankerimmuniteitscyclus wordt onderbroken AANMAAK EN ACTIVATIE van T-cellen geblokkeerd ‘Immune-desert’ fenotype INFILTRATIE van T-cellen geblokkeerd ‘Immune-excluded’ fenotype Niet-ontstoken tumoren met weinig tot geen infiltratie van CD 8+ T-cellen ‘Inflamed’ fenotype CELDODING door T-cellen geblokkeerd Niet-ontstoken tumoren waarbij CD 8+ T-cellen alleen in de periferie aanwezig zijn CD 8+ T-cellen infiltreren in de tumor

Immune-desert fenotype • Niet-ontstoken tumor • De kankerimmuniteitscyclus wordt al vroeg in het proces ontregeld, waardoor geen tumor-specifieke T-cellen worden aangemaakt • Weinig tot geen CD 8+ T-cellen in het parenchym en het stroma van de tumor • Dit fenotype reageert nauwelijks op anti-PD-(L)1 immuuntherapie 1 CD 8 IHC 1. Herbst et al. Nature. 2014 Nov 27; 515(7528): 563 -7.

Immune-excluded fenotype • Niet-ontstoken tumor • Er worden wel T-cellen tegen de tumor aangemaakt en geactiveerd, maar het lukt de T-cellen niet om te infiltreren in de tumor • Bij histologisch onderzoek zijn veel CD 8+ T-cellen te zien in het stroma van de tumor, maar niet in het parenchym • Dit fenotype reageert nauwelijks op anti-PD-(L)1 immuuntherapie 1 CD 8 IHC 1. Herbst et al. Nature. 2014 Nov 27; 515(7528): 563 -7.

Inflamed fenotype • Tumorspecifieke T-cellen bereiken het parenchym van de tumor – Infiltrerende immuuncellen kunnen PD-L 1 -expressie vertonen • Tumorcellen hebben ervoor gezorgd dat de T-cellen hen niet doden – Waarschijnlijk door lokale immuunsuppressie • Respons op anti-PD-(L)1 immuuntherapie wordt het meest frequent gezien bij dit fenotype 1 CD 8 IHC 1. Herbst et al. Nature. 2014 Nov 27; 515(7528): 563 -7.

Het cancer-immune set point • Het cancer-immune set point is de balans tussen de factoren die antikankerimmuniteit stimuleren of onderdrukken en is als het ware de drempel die genomen moet worden om een respons te bereiken met immuuntherapie – Het immuunfenotype bepaalt in belangrijke mate de respons op therapie 1 – Niet alle patiënten met ontstoken, PD-L 1 -positieve tumoren reageren echter op anti-PD-(L)1 immuuntherapie, wat aangeeft dat het cancer-immune set point niet alleen bepaald wordt door het immuunfenotype 1. Herbst et al. Nature. 2014 Nov 27; 515(7528): 563 -7.

Het cancer-immune set point – een balans tussen stimulerende en onderdrukkende factoren • Het cancer-immune set point wordt beïnvloed door factoren die het immuunsysteem stimuleren of onderdrukken • Mutaties in het genoom, de genetische constitutie van een persoon, de leeftijd, het microbioom en omgevingsfactoren spelen allen een rol • • • Populatie Regulatoire T-cellen MDSCs IL-4 IL-10 IL-17 IL-13 TGF-β CAFs PD-L 1 Suppressie Onderdrukking Ouder Tolerogeen CD 8+ T-cellen CD 4+ T-cellen IL-1α, IL-1β IL-23 IL-12 Type I en II IFN NOD 1 en NOD 2 TLRs Stimulatie Genetica Leeftijd Microbioom Geen infectie Virale infectie Meer zonlicht Blootstelling aan zonlicht Immuunsuppressoren • • Immuunmodulantia Activatie Jonger Inflammatoir Infectie Minder zonlicht Immuunstimulantia Afkortingen: CAFs, cancer-associated fibroblasten; IFN, interferon; IL, interleukine; MDSCs, myeloid-derived suppressor cells; NOD, nucleotidebinding oligomerization domain; TGF-β, transforming growth factor beta; TLR, toll-like receptor.

Factoren die het cancer-immune set point beïnvloeden en hun plaats in de cyclus T-cellen migreren naar de tumor ‘Im m 4 2 d’ Kanker Medicatie Antigeenimmunogeniciteit Fas ligand NS Omgevings. H A factoren re MG IDs TGF-β m C div Ver mer R ers lies s LOX itei Microbioom t do van T CR or lee Anti-VEGF ftijd Genetische VEGF Traditionele constitutie End TCR Chinese CAFs/collageen oto HLA type xin geneeskunde r TNF-α Chemokines IL-6 door espon e NF-κB s Fcy. RIII beweging Inflammasoom-pathway Antigeenexpressie TLR 1, 25 (OH) 2 D 3 -α NOD 2 F ↓MHC-klasse | expressie ATG 16 L TN R HMGC ↓TAP-1 n u u ers JAK-STAT remm toimm NTL MEKi Fo -6 AR ROS IL ↓B 2 M BRAF KRAS Neoantigenen Virale antigenen Tumorantigenen IL-10 door beweging IDO-1 1 6 T-cellen herkennen tumorcellen RANKL PD-L 1 Hypoxia Vrijkomen van tumorantigenen T-cellen infiltreren de tumor 5 7 Tumorcellen worden gedood ‘In f tu lam m ed or ’ ‘Immun-desert’ tumor 3 Presentatie van tumorantigenen 3 )D L OH 2 NK 1, 25 ( A RA ico ine ort den tam oc Vi uc teroï s Gl Priming en activatie T-cellen un e tu -exc m or lud e Negatief effect Positief effect Negatief of positief effect Allerlei factoren kunnen een stimulerende of remmende werking hebben op het immuunsysteem en daarmee de werking van immuuntherapie beïnvloeden

Selectie van mogelijke nieuwe behandelstrategieën per immuunfenotype Immune-excluded fenotype Immune-desert fenotype T-cellen naar tumor sturen • Anti-VEGF • Anti-CXCR 4 Barrière tussen stroma en parenchym slechten • Anti-stroma tx Bijsturen en betrekken T-cellen • Bispecifieke T-celtx (CEA-CD 3 TCB, CD 20 -CD 3 TCB , CD 20 -CD 3 TDB) Combinatietherapie van anti PD(L)1 met: • Radiotx • Chemotx • Doelgerichte tx • Bispecifieke T-celtx • CAR-T • Anti-OX 40 • Anti-CTLA 4 • Anti-CD 40 • Doelgericht ILV 2 • Vaccins • Anti-angiogene tx • Anti-stroma tx Stimuleren aanmaak, afgifte en aflevering antigenen • Gepersonaliseerd kankervaccin • Vaccin • Oncolytisch virus • CAR-T • Epigenetische modificatie (HDACi, EZH 2 i, DNMTi) • Chemotx • Radiotx • Doelgerichte tx (anti-HER 2, BRAFi, EGFR-TKI, ALKi, PARPi, anti-CD 20) Stimuleren antigeen-presentatie en priming T-cellen • Anti-CD 40 • Anti-CD 27 Bijsturen en betrekken T-cellen • Bispecifieke T-celtx (CEA-CD 3 TCB, CD 20 -CD 3 TCB , CD 20 -CD 3 TDB) Combinatietherapie van anti PDL-1/PD-1 met: • Radiotx • Chemotx • Doelgerichte tx • Bispecifieke T-celtx • CAR-T • Anti-OX 40 • Anti-CTLA 4 • Anti-CD 40 • Doelgericht ILV 2 • Vaccins Inflamed fenotype Versterken T-celrespons • Anti-PD-L 1 • MEKi • IDOi • Anti-OX 40 • Anti-FAP-IL 2 v • Anti-CEA-IL 2 v • Anti-CSF 1 R • Anti-TIGIT • • • IDOi Anti-A 2 A Anti-CD 38 Bijsturen en betrekken T-cellen • Bispecifieke T-celtx (CEA-CD 3 TCB, CD 20 CD 3 TCB , CD 20 -CD 3 TDB) Combinatietherapie van anti-PD(L)1 met: • Radiotx • Chemotx • Doelgerichte tx • Anti-CSF 1 R • IDOi

Samenvatting Immuunfenotypen • De kankerimmuniteitscyclus is een beschrijving van het proces waarin cellen de kankercellen herkennen en doden • Kankercellen kunnen een of meerdere stappen in de cyclus ontregelen • Op basis van de plaats waar de cyclus onderbroken wordt, is kanker in te delen in 3 fenotypen: 1. Immune-desert fenotype • De cyclus wordt al vroeg ontregeld, waardoor geen tumorspecifieke T-cellen worden aangemaakt 2. Immune-excluded fenotype • Er worden wel tumorspecifieke T-cellen aangemaakt en geactiveerd, maar deze cellen kunnen niet binnendringen in de tumor 3. Inflamed fenotype • Tumorspecifieke T-cellen bereiken het parenchym van de tumor, maar kunnen de tumorcellen niet doden T-

Samenvatting Het cancer-immune set point • Niet alle patiënten met ontstoken, PD-L 1 -positieve tumoren reageren op anti-PD-(L)1 -immuuntherapie – De kans op respons wordt blijkbaar niet alleen bepaald door het immuunfenotype • Het cancer-immune set point is de drempel die genomen moet worden om een respons te bereiken • Het cancer-immune set point wordt beïnvloed door factoren die het immuunsysteem stimuleren of onderdrukken: – Tumorgerelateerde factoren (bijv. VEGF, BRAF en KRAS) – Comedicatie (bijv. NSAIDs en anti-VEGF) – Omgevingsfactoren (bijv. zonlicht) – Microbioom (bijv. ROS) – Genetische constitutie (bijv. HLA-type)

Implicatie • Immuunfenotypen kunnen een rol spelen bij het voorspellen van de effectiviteit van immuuntherapie 1 • Het cancer-immune set point biedt een denkkader waarin de klinische data en data over biomarkers geplaatst kunnen worden • Immuuntherapie probeert de stimulerende factoren te bevorderen en de onderdrukkende factoren terug te dringen 1. Herbst et al. Nature. 2014 Nov 27; 515(7528): 563 -7.

doing now what patients need next