Tratamento farmacolgico da hipercolesterolemia gentica na infncia e

Tratamento farmacológico da hipercolesterolemia genética na infância e adolescência Argumentos a favor Marcelo Chiara Bertolami Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Evolução da Aterosclerose ao longo do Tempo Células espumosas Estria de gordura Lesão intermediária Ateroma Placa fibrosa Lesão complicada/ruptura Disfunção Endotelial Desde a 1ª década Desde a 3ª década Principal crescimento devido a acumulação de lípides Desde a 4ª década Músculo liso e colágeno Trombose hematoma Adaptado de Stary HC et al. Circulation. 1995, : 1355 -1374 FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Hipercolesterolemia Familiar Faixa etária de óbitos n n Homozigotos: n Homens – na infância n Mulheres – aos 30 anos Heterozigotos: n Homens – aos 40 anos n Mulheres – aos 60 anos FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Esteróis de plantas • Consumo de 2, 3 g/dia por crianças (5 a 12 anos) com HF • LDL-c reduziu em 14% vs placebo • Não houve melhora da função endotelial de Jongh S et al. J Inherit Met Dis 2003; 26: 343 -51 FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

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Aspectos Psicosociais do uso de vastatinas em crianças • Impacto emocional da morte prematura de um dos pais é muito maior do que da de ser portador da HF per se • Estudo em 69 crianças com HF (idade média = 15, 3 anos): – 46% sofrem pelo fato de saber que têm a doença – 62% sentem-se mais seguras tomando a medicação – 81% não se importam de tomar medicação pela vida toda de Jongh et al. Acta Paediatr 2003; 92: 1096 -101 FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

EFEITO DE UM MÊS DE TRATAMENTO COM SINVASTATINA SOBRE A FUNÇÃO ENDOTELIAL DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM HIPERCOLESTEROLEMIA • Objetivo: avaliar o efeito de um mês de tratamento com sinvastatina 10 mg por dia sobre a função endotelial de crianças e adolescentes com hipercolesterolemia • Métodos: 18 crianças HC (6 a 18 anos) e 18 controles (6 a 17 anos) saudáveis • Avaliação da vasodilatação fluxo-mediada por US de alta resolução em todos os participantes ao ingresso no estudo e, no grupo HC, também ao final do tratamento. WALDINAI PEREIRA FERREIRA FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

EFEITO DE UM MÊS DE TRATAMENTO COM SINVASTATINA SOBRE A FUNÇÃO ENDOTELIAL DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM HIPERCOLESTEROLEMIA • Resultados: - Antes do tratamento: CT, LDL-c, tg, apo B e fibrinogênio eram significantemente mais elevados no grupo HC - Após um mês de sinvastatina: - redução do CT -29%; p 0, 001 - LDL-c -37%; p 0, 001 - apo B -36%; p 0, 001) WALDINAI PEREIRA FERREIRA FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Dilatação fluxo-mediada: Comparação dos grupos HC e controle antes do tratamento Mediana (controle): 13, 5% Mediana (HC PRÉ): 4, 5% p = 0, 001 Teste t Student WALDINAI PEREIRA FERREIRA FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Dilatação fluxo-mediada: efeito do tratamento Mediana (PRÉ): 4, 5% Mediana (PÓS): 12, 0% p = 0, 01 Teste t-pareado WALDINAI PEREIRA FERREIRA FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Dilatação fluxo-mediada: efeito do tratamento Controle x HC-pré: p = 0, 001 (teste t Student) HC-pré x HC-pós: p = 0, 001 (teste t-pareado) HC-pós x controle: P = 0, 28 (teste t Student) WALDINAI PEREIRA FERREIRA FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Avaliação da função endotelial em crianças HF – outros estudos • de Jongh et al. J Am J Cardiol 2002; 40: 2117 -21 – 50 crianças hetero HF – Média de idade = 14 anos – LDL-c médio = 205 mg/dl – Sinvastatina até 40 mg/dia por 28 semanas – 40% redução do LDL-c – normalização da DFM • Alonso R et al. Atherosclerosis 2001; 157: 423 -9 – 25 hetero HF – Sinva para reduzir LDL-c em pelo menos 30% – por 52 semanas – Melhora significativa da DFM FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. • 214 crianças com HF (todas tinham pelo menos duas determinações de LDL-c em jejum 155 mg/dl, com tg < 350 mg/dl) • Idades entre 8 e 18 anos • Orientadas para dieta restrita em gorduras e exercícios físico regulares • Randomizadas para: • pravastatina 20 a 40 mg/dia vs placebo • Seguimento por dois anos. Wiegman A et al. JAMA 2004; 292(3): 331 -7. FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. • Após 2 anos: • IMT das carótidas: – Grupo prava - regrediu 0. 010 mm – Grupo placebo – progrediu 0. 005 mm p = 0, 02 • LDL-c: – Grupo prava: - 24. 1% – Grupo placebo: + 0. 3% p < 0, 01 • Crescimento, maturação, níveis hormonais e enzimas musculares e hepáticas = similares em ambos os grupos. Wiegman A et al. JAMA 2004; 292(3): 331 -7. FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

IMT (mm) IMT vs idade 0. 8 T T T 10 40 AGE (years) FF Conference October 2003: Professor John Kastelein 80

Conclusões • Terapia com vastatinas é bem tolerada e eficaz em termos de reversibilidade da disfunção endotelial e regressão da espessura íntima média arterial anormal • Inibidores da absorção intestinal do colesterol: – Resinas – primeira escolha – Ezetimibe – faltam dados FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Com sintomas Sem sintomas FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Argumentos para tratar crianças HF (1) • Níveis de LDL em animais e no cordão umbilical de humanos = ~ 40 mg/dl • Indivíduos com hipobetalipoproteinemia com LDL-c de 5 a 10 mg/dl – parecem nunca desenvolver aterosclerose e são longevos • Aterosclerose não pode ser induzida em animais, sem exceção, a não ser que seus níveis de LDL-c sejam significativamente aumentados FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Argumentos para tratar crianças HF (2) • Dados de estudos epidemiológicos de múltiplos países mostraram que, em geral, o aumento do risco de IAM começa com CT > 150 mg/dl • A diminuição do LDL-c é proporcional à redução do risco cardiovascular • A diminuição do LDL-c em adultos reduz o risco em qualquer faixa de LDL-c estudada FF Conference October 2003: Professor John Kastelein